一种制备2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的方法与流程

本发明涉及一种制备对称及非对称2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的方法。具体地说，是在银盐或铜盐催化下取代的脒与苄基异腈反应生成对称及非对称2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物。

背景技术：

三嗪是一类重要的含氮杂环化合物，具有广泛的生物活性和医药价值(文献1：(a)Saleh,M.；Abbott,S.；Perron,V.；Lauzon,C.；Penney,C.；Zacharie,B.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,945.(b)Melato,S.；Prosperi,D.；Coghi,P.；Basilico,B.；Monti,D.ChemMedChem,2008,3,873.(c)Zhu,W.；Liu,Y.；Zhao,Y.；Wang,H.；Tan,L.；Fan,W.；Gong,P.Arch.Pharm.Chem.Life Sci.,2012,345,812.(d)Patel,R.V.；Kumari,P.；Rajani,D.P.；Chikhalia,K.H.Eur.J.Med.Chem.,2011,46,4354.)。在制备液晶材料(文献2：(a)(a)Kotha,S.；Kashinath,D.；Kumar,S.Tetrahedron Lett.2008,49,5419.(b)Lee,C.-H.；Yamamoto,T.Bull.Chem.Soc.Jpn.2002,75,615.)、金属有机材料(文献3：(a)Naik,S.；Kumaravel,M.；Mague,J.T.；Balakrishna,M.S.Inorg.Chem.2014,53,1370.(b)Xiao,C.-Y.；Li,Y.-M.；Lun,H.-J.；Cui,C.-Y.；Xu,Y.-Q.J.Solid State Chem.2013,208,127.)方面有重要应用。

常见的制备2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的方法是，通过芳基脒与一种C1供体进行环加成反应得到(文献4：(a)Gold,H.Angew.Chem.1960,72,956.(b)Bredereck,H.；Effenberger,F.；Hofmann,A.Chem.Ber.1963,96,3265.(c)Huffman,K.R.；Schaefer,F.C.J.Org.Chem.1963,28,1812.(d)Wessig,P.；Schwarz,J.Monatsh.Chem.1995,126,99.(e)Xu,X.-W.；Zhang,M.；Jiang,H.-F.；Zheng,J.；L,Y.-Q.Org.Lett.2014,16,3540.(f)Huang,H.-W.；Guo,W.；Wu,W.-Q.；Li,C.-J.；Jiang,H.-F.Org.Lett.2015,17,2894)。这类方法通常具有反应条件苛刻，产率低等缺点，本文描述了一种由取代的脒与苄基异腈环加成反应合成对称及非对称2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种合成对称及非对称2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的新方法。该方法以银盐或铜盐催化取代的脒与苄基异腈经环加成反应合成对称及非对称2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的方法，具体为：

以取代的脒(1)与苄基异腈(2)为原料生成对称及非对称2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物(3)，反应方程式如下：

其中Ar¹、Ar²为苯基、取代的苯基(4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基或4-三氟甲基苯基)或噻吩基中的一种或两种。

具体操作步骤如下：

氩气气氛中，加入银盐或铜盐、脒(1)和苄基异腈(2)，然后加入溶剂，加热条件下搅拌5-10小时，停止反应，冷却至室温，将反应液转移入旋蒸瓶内，减压蒸馏除掉溶剂，残留物溶于二氯甲烷上样，以300-400目硅胶为固定相，以石油醚：乙酸乙酯＝50：1(体积比)的混合溶液为洗脱剂进行硅胶柱层析，得到2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物(3)溶液，减压蒸馏除掉溶剂，得到白色固体。

催化剂为AgSbF₆、AgOTf、AgNO₃、Cu(OTf)₂、CuI、Cu(Ac)₂中的一种，催化剂用量为脒(1)的5mol％-50mol％；脒(1)与苄基异腈(2)的用量比为：1.5:1-1:1.5(物质的量比)；所用溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、THF(四氢呋喃)、甲苯、DME(乙二醇二甲醚)中的一种，用量为每毫摩尔反应物脒(1)用溶剂1–10毫升。温度为80-160℃。

本发明有以下优点：

1.反应物易于合成。

2.产物含有各类芳基，高度官能化。3.反应体系简单、条件温和。

具体实施方式

实施例1

为了更好地理解本发明，通过以下实例进行说明对称2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的合成。

在反应管中进行，氩气气氛中，加入AgSbF₆(0.015mmol)、脒(1)(Ar¹为苯基0.4mmol)和苄基异腈(2)(0.3mmol)，然后加入溶剂甲苯(3mL)，140℃加热条件下搅拌约10小时，停止反应，冷却至室温，将反应液转移入旋蒸瓶内，减压蒸馏除掉溶剂，残留物溶于二氯甲烷上样，以300-400目硅胶为固定相，以石油醚：乙酸乙酯＝50：1(体积比)的混合溶液为洗脱剂进行硅胶柱层析，进行核磁和液相质谱检测，与2,4-二取代-1,3,5三嗪(Ar¹为苯基)相符。

下表给出7个对称2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的合成实施例的情况：

实施例9

为了更好地理解本发明，通过以下实例进行说明非对称2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的合成。

在反应管中进行，氩气气氛中，加入AgSbF₆(0.015mmol)、脒(1)(Ar¹为4-氯苯基0.2mmol)、脒(1’)(Ar²为4-溴苯基0.2mmol)和苄基异腈(2)(0.3mmol)，然后加入溶剂甲苯(3mL)，140℃加热条件下搅拌约10小时，停止反应，冷却至室温，将反应液转移入旋蒸瓶内，减压蒸馏除掉溶剂，残留物溶于二氯甲烷上样，以300-400目硅胶为固定相，以石油醚：乙酸乙酯＝50：1(体积比)的混合溶液为洗脱剂进行硅胶柱层析，进行核磁和液相质谱检测，与2,4-二取代-1,3,5三嗪(Ar¹为4-氯苯基，Ar²为4-溴苯基)相符，产率28％。

下表给出13个非对称2,4-二取代-1,3,5三嗪衍生物的合成实施例的情况：

各产物的表征数据如下：

实施例1

2,4-Diphenyl-1,3,5-triazine(3a)

Yield:38.5mg(82％),white solid.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.24(s,1H),8.64(d,J＝7.1Hz,4H),7.60(t,J＝7.2Hz,2H),7.54(t,J＝7.3Hz,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.5,166.9,135.7,132.9,129.0,128.9.实施例2

2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazine(3b)

Yield:46.3mg(82％),white solid.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.07(s,1H),8.54(d,J＝7.4Hz,4H),6.99(d,J＝7.4Hz,4H),3.86(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.6,166.4,166.1,163.5,131.0,130.8,128.3,114.3,114.1,55.5.

实施例3

2,4-Di-p-tolyl-1,3,5-triazine(3c)

Yield:46.0mg(88％).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.16(s,1H),8.49(d,J＝8.1Hz,4H),7.31(d,J＝8.0Hz,4H),2.43(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.2,166.6,143.5,133.1,129.6,129.0,21.8.

实施例4

2,4-Bis(4-chlorophenyl)-1,3,5-triazine(3d)

Yield:48.0mg(80％),white solid.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.21(s,1H),8.55(d,J＝8.6Hz,4H),7.51(d,J＝8.6Hz,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.6,166.9,139.5,134.0,130.4,129.2.

实施例5

2,4-Bis(3-bromophenyl)-1,3,5-triazine(3e)

Yield:55.2mg(70％),white solid,m.p.185-187℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.27(s,1H),8.76(s,2H),8.57(d,J＝7.9Hz,2H),7.74(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(t,J＝7.9Hz,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.5,167.0,137.5,136.0,132.0,130.5,127.7,123.2.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₁H₁₀N₃[M+H]⁺389.9236,found 389.9238.

实施例6

2,4-Bis(4-bromophenyl)-1,3,5-triazine(3f)

Yield:59.6mg(76％),white solid,m.p.143-145℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.22(s,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,4H),7.67(d,J＝8.2Hz,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.8,167.0,134.4,132.2,130.5,128.2.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₁H₁₀N₃[M+H]⁺389.9236,found 389.9236.

实施例7

2,4-Bis(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,3,5-triazine(3g)

Yield:29.3mg(49％),white solid.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.33(s,1H),8.74(d,J＝8.2Hz,4H),7.81(d,J＝8.3Hz,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.6,167.3,138.6,134.6(q,J＝32.6Hz),129.4,128.0,125.9(q,J＝3.8Hz),123.59(q,J＝272.6Hz)；¹⁹F NMR(375MHz,CDCl₃)δ-63.04.

实施例8

2,4-Di(thiophen-2-yl)-1,3,5-triazine(3h)

Yield:46.3mg(94％),white solid,m.p.128-130℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.99(s,1H),8.21(d,J＝3.6Hz,2H),7.62(d,J＝4.9Hz,2H),7.21–7.15(m,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ167.5,166.5,141.0,132.9,132.1,128.7.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₁H₈N₃S₂[M+H]⁺246.0154,found246.0167.

实施例9

2-(4-Bromophenyl)-4-(4-chlorophenyl)-1,3,5-triazine(3i)

Yield:19.2mg(28％),white solid,m.p.184-186℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.21(s,1H),8.54(d,J＝8.5Hz,2H),8.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.6Hz,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.8,170.6,167.0,139.5,134.4,134.0,132.2,130.5,130.4,129.2,128.2.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₅H₁₀BrClN₃[M+H]⁺345.9741,found 345.9742.

实施例10

2-(4-Methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3,5-triazine(3j)

Yield:20.0mg(38％),white solid,m.p.114-116℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.18(s,1H),8.61(t,J＝7.4Hz,4H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.54(t,J＝7.2Hz,2H),7.03(d,J＝8.9Hz,2H),3.90(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.2,171.0,166.7,163.7,135.9,132.8,131.0,129.0,128.8,128.2,114.2,55.6.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₆H₁₄N₃O[M+H]⁺264.1131,found 264.1132.

实施例11

2-(4-Bromophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazine(3k)

Yield:25.8mg(38％),white solid,m.p.149-151℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.16(s,1H),8.57(d,J＝9.0Hz,2H),8.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),3.91(s,3H)；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ171.1,170.4,166.7,163.8,134.8,132.1,131.0,130.4,128.0,127.8,114.3,55.6.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₆H₁₃BrN₃O[M+H]⁺342.0237,found 342.0242.

实施例12

2-(3-Bromophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazine(3l)

Yield:20.6mg(30％),white solid,m.p.135-137℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.16(s,1H),8.74(s,1H),8.57(d,J＝9.0Hz,2H),8.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(d,J＝9.9Hz,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),3.90(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.1,169.9,166.7,163.9,138.0,135.6,131.9,131.1,130.3,127.9,127.5,123.1,114.3.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₆H₁₃BrN₃O[M+H]⁺342.0237,found 342.0242.

实施例13

2-(4-Chlorophenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1,3,5-triazine(3m)

Yield:23.0mg(39％),white solid,m.p.143-145℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.15(s,1H),8.55(t,J＝9.1Hz,4H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),3.90(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.1,170.3,166.7,163.8,139.1,134.4,131.0,130.3,129.1,128.0,114.3,55.6.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₆H₁₃ClN₃O[M+H]⁺298.0742,found 298.0747.

实施例14

2-(4-Methoxyphenyl)-4-(p-tolyl)-1,3,5-triazine(3n)

Yield:17.0mg(33％),white solid,m.p.134-136℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.14(s,1H),8.59(d,J＝8.8Hz,2H),8.50(d,J＝8.1Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),3.90(s,3H),2.45(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.2,170.9,166.6,163.6,143.4,133.2,130.9,129.6,129.0,128.3,114.2,55.6,21.8.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₁H₈N₃S₂[M+H]⁺278.1288,found 278.1296.

实施例15

2-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,3,5-triazine(3o)Yield:17.0mg(26％),white solid,m.p.104-106℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.22(s,1H),8.73(d,J＝8.1Hz,2H),8.60(d,J＝9.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),3.92(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.2,169.9,166.8,163.9,139.2,134.1(q,J＝32.5Hz),131.1,129.2,128.1,127.8,125.72(q,J＝3.8Hz),124.04(q,J＝272.5Hz),114.3,55.6.¹⁹F NMR(375MHz,CDCl₃)δ-62.93.HRMS(Q-TOF,m/z)calcdfor C₁₇H₁₃F₃N₃O[M+H]⁺332.1005,found 332.1012.

实施例16

2-(4-Methoxyphenyl)-4-(thiophen-2-yl)-1,3,5-triazine(3p)

Yield:30.0mg(56％),white solid,m.p.106-108℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.05(s,1H),8.53(d,J＝9.0Hz,2H),8.23(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.61(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.20(dd,J＝4.9,3.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,2H),3.89(s,3H)；¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.8,167.5,166.5,163.7,141.6,132.5,131.7,131.0,128.7,127.8,114.2,55.6.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₄H₁₂N₃OS[M+H]⁺270.0696,found 270.0699.

实施例17

2-(4-Chlorophenyl)-4-(thiophen-2-yl)-1,3,5-triazine(3q)

Yield:24.3mg(44％),white solid,m.p.153-155℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.10(s,1H),8.50(d,J＝8.6Hz,2H),8.25(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.64(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.21(dd,J＝4.9,3.9Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.4,167.9,166.8,141.2,139.4,133.9,133.1,132.2,130.3,129.2,128.9.HRMS(Q-TOF,m/z)calcdfor C₁₃H₉ClN₃S[M+H]⁺274.0200,found 274.0204.

实施例18

2-(4-Bromophenyl)-4-(thiophen-2-yl)-1,3,5-triazine(3r)

Yield:21.4mg(34％),white solid,m.p.153-155℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.11(s,1H),8.44(d,J＝8.6Hz,2H),8.26(d,J＝4.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.65(d,J＝2.7Hz,2H),7.24–7.19(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.6,167.9,166.8,141.2,134.3,133.1,132.2,132.2,130.5,128.9,128.1.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₃H₉BrN₃S[M+H]⁺317.9696,found317.96977.

实施例19

2-(3-Bromophenyl)-4-(thiophen-2-yl)-1,3,5-triazine(3s)

Yield:27.5mg(43％),white solid,m.p.107-109℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.11(s,1H),8.69(s,1H),8.49(d,J＝7.9Hz,1H),8.26(d,J＝4.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(d,J＝6.1Hz,1H),7.39(t,J＝7.9Hz,1H),7.24–7.19(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.1,167.9,166.8,141.1,137.4,135.8,133.2,132.3,131.9,130.3,128.9,127.5,123.1.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₃H₉N₃S[M+H]⁺317.9696,found 317.9700.

实施例20

2-(Thiophen-2-yl)-4-(p-tolyl)-1,3,5-triazine(3t)

Yield:18.0mg(36％),white solid,m.p.93-95℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(s,1H),8.46(d,J＝8.2Hz,2H),8.25(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.62(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.20(dd,J＝4.9,3.8Hz,1H),2.44(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.3,167.7,166.6,143.7,141.5,132.7,131.9,129.6,129.0,128.7,21.9.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₄H₁₂N₃S[M+H]⁺254.0746,found 254.0748.

实施例21

2-Phenyl-4-(thiophen-2-yl)-1,3,5-triazine(3u)

Yield:24.1mg(50％),white solid,m.p.100-102℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.13(s,1H),8.62–8.55(m,2H),8.27(d,J＝3.7Hz,1H),7.64(d,J＝4.9Hz,1H),7.59(d,J＝7.1Hz,1H),7.53(t,J＝7.4Hz,2H),7.24 –7.19(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.4,167.8,166.7,141.4,135.4,133.0,132.9,132.0,129.0,128.9,128.8.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₃H₁₀N₃S[M+H]⁺240.0590,found 240.0590.

实施例22

2-(Thiophen-2-yl)-4-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1,3,5-triazine(3v)

Yield:20.1mg(33％),white solid,m.p.131-133℃.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.16(s,1H),8.68(d,J＝8.2Hz,2H),8.28(dd,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.67(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),7.23(dd,J＝4.9,3.9Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.0,167.9,166.9,140.9,138.6,134.3(q,J＝32.6Hz),133.3,132.4,129.2,128.9125.7(q,J＝272.5Hz),124.0(q,J＝3.7Hz)；¹⁹F NMR(375MHz,CDCl3)δ-62.98.HRMS(Q-TOF,m/z)calcd for C₁₁H₈N₃S₂[M+H]⁺308.0464,found 308.0467。