一种氟代‑3,4‑二氢香豆素衍生物的制备方法与流程

本发明涉及一种氟代‐3，4‐二氢香豆素衍生物的制备方法，属于有机合成领域。

背景技术：

异香豆素是一些天然产物的基本结构，广泛存在于自然界，其衍生物具有广泛的生理活性和生物活性，如抗菌、消炎、抗癌、抑制蛋白酶和抗癌等活性。3,4‐二氢异香豆素是真菌、霉菌、细菌、高等植物和动物的次级代谢物。含有卤素的3,4‐二氢异香豆素具有抗细菌、抗真菌的作用，并且可以作为丝氨酸蛋白酶抑制剂和人体Q31颗粒溶解酶A的抑制剂。含氯和溴的3,4‐二氢异香豆素已有报道，但是，含氟的3,4‐二氢异香豆素衍生物的合成报道较少。由于氟代‐3,4‐二氢异香豆素独特的物理性质和生物活性，在有机合成和药理学中是有价值的分子构建模块，在许多药物分子中都含有这个重要的结构。因此，其合成方法长期以来不断受到人们的重视。

氟代‐3,4‐二氢异香豆素衍生物作为香豆素类衍生物中重要一类，近年来，其合成方法与生物活性研究受到重视。目前，以邻苯乙烯基苯甲酸为原料合成卤代3,4‐二氢异香豆素衍生物主要通过二种方法：(1)以邻苯乙烯基苯甲酸与NBS为反应原料，通过三氟乙酸，或手性分子为催化剂，合成溴代‐3,4‐二氢异香豆素衍生物(Chen J,Zhou L,Tan CK,Yeung YY,J.Org.Chem.,2012,77,999‐1009；Chen T,Yeung YY,Org.Biomol.Chem.,2016,14,4571‐4575.)；这种合成方法需要手性催化剂，或强酸三氟乙酸为催化剂。(2)以邻乙烯基苯甲酸甲酯与吡啶的氢氟酸盐为原料，间氯过氧苯甲酸为氧化剂，在手性催化剂催化下，在‐50℃下反应24小时得到氟代‐3,4‐二氢异香豆素衍生物(Woerly EM,Banik SM,Jacobsen EN,J.Am.Chem.Soc.,2016,138,13858‐13861)；该方法需要反应条件比较苛刻，反应时间长，催化剂比较昂贵，底物的适用范围也有限。

由上可以看出，传统的合成方法一般需要加入强酸、或催化剂来催化反应，底物或催化剂价格较为昂贵，反应条件比较苛刻，反应时间长，底物适用范围有限等。这对于大规模的工业生产而言，往往需要设备具有较高的防腐蚀能力，而且从环保的角度考虑，并不是十分理想。因此，寻找一条反应条件温和、收率高，成本低且符合绿色化学要求有效合成氟代‐3,4‐二氢异香豆素衍生物的途径就成为了研究者一直以来追求的目标。

技术实现要素：

基于上述研究背景，本发明的目的在于提供一种原料廉价、条件温和、选择性高、收率高且绿色环保，通过一步反应得到氟代‐3,4‐二氢异香豆素衍生物的合成新方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

所述一类氟代‐3,4‐二氢异香豆素衍生物，其结构用下述式(I)表示：

式中，R¹代表如下基团：氢基、C1‐5烷基、C1‐5烷氧基或卤基；R²代表如下基团：氢基、C1‐5烷基、C1‐5烷氧基、硝基、氨基、羟基、乙酰氧基或卤基。

优选：R¹代表如下基团：氢基、甲基、乙基、甲氧基、卤基等；R²代表如下基团：氢基、甲基、甲氧基、卤基、硝基、羟基等。

上述氟代‐3,4‐二氢异香豆素衍生物的制备方法，包括下述步骤：

将取代邻苯乙烯基苯甲酸与Selectfluor氟试剂溶于溶剂中，在微波辅助下，加热反应，反应结束后通过柱色谱分离，或进行重结晶分离得到氟代‐3,4‐二氢异香豆素衍生物(I)。

所述的取代邻苯乙烯基苯甲酸与Selectfluor氟试剂的摩尔比选1:1‐3，优选1:2。

所述的反应溶剂为乙腈、二氧六环、四氢呋喃、二甲亚砜、1,2‐二氯乙烷、甲醇、乙醇、水中的一种或多种，优选乙腈和水混合溶剂为反应溶剂。

所述的反应温度为60‐100℃，优选100℃，反应时间为0.5‐1.0小时。

本发明的合成路线如下：

式中R¹和R²表述同上。

所述的分离、提纯过程：(1)将反应液减压下除去溶剂，向残液中加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，萃取液用饱和的食盐水洗涤一次。萃取液经过干燥、浓缩后通过柱色谱分离提纯，产率为90‐95％；或(2)向上述减压蒸除溶剂后的残液中加入冰水中搅拌，然后向水中加入乙醚或石油醚萃取三次；萃取液蒸干溶剂后晾干得到粗品，粗品采用甲醇进行重结晶。

本发明所用试剂均市售可得。

本发明原理是烯烃与F正离子发生的亲电加成反应：邻苯乙烯基苯甲酸A首先与F试剂反应形成三元环的氟鎓离子B；氟鎓离子B中的羧酸根负离子进攻三元环的氟鎓离子中的β碳原子，生成产物C。

本发明有益效果在于：本发明氟代‐3,4‐二氢异香豆素衍生物的合成方法原料廉价易得，通过一步反应得到目标物，反应条件温和、操作简便、产率高，达90％以上。绿色环保有利于工业化生产，为制备具有功能性作用的氟代‐3,4‐二氢异香豆素衍生物提供了一条新的途径。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行进一步的阐述，但并不意味着本发明的内容局限于实施例。

实施例1.R¹＝‐H，R²＝‐m‐CH₃时，4‐氟‐3‐(3‐甲苯基)‐3,4‐二氢异香豆素衍生物的制备

在25mL微波反应管中加入2‐(3‐甲苯基乙烯基)苯甲酸(0.2mmol,47.6mg)，Selectfluor氟试剂(0.4mmol,141.6mg)，和2mL乙腈与2mL水为混合溶剂，在100℃下反应0.5h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用饱和的食盐水洗涤一次；萃取液用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)分离提纯，得到无色固体0.047g，产率92.0％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.16(d,J_H‐H＝7.6Hz,1H),7.67(t,J_H‐H＝7.4Hz,1H),7.57‐7.51(m,2H),7.23(t,J_H‐H＝7.6Hz,1H),7.18‐7.12(m,3H),5.80‐5.66(m,2H),2.32(s,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:163.2,138.6,135.8(d,J_F‐C＝18.8Hz),134.7(d,J_F‐C＝2.8Hz),134.6(CH),130.4(d,J_F‐C＝2.5Hz)(CH),130.3(CH),129.3(d,J_F‐C＝121.5Hz)(CH),127.3(CH),126.4(d,J_F‐C＝5.9Hz)(CH),123.9(d,J_F‐C＝3.6Hz),123.7(CH),87.1(d,J_F‐C＝179.4Hz)(CH),81.5(d,J_F‐C＝24.1Hz)(CH),21.4(CH₃).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ:‐179.0.HR MS(ESI)m/z:257.0974[M+H]⁺(calcd for C₁₆H₁₄FO₂⁺257.0972).

实施例2.R¹＝‐H，R²＝‐p‐NO₂时，4‐氟‐3‐(4‐硝基苯基)‐3,4‐二氢异香豆素衍生物的制备

在25mL微波反应管中加入2‐(4‐硝基苯乙烯基)苯甲酸(0.2mmol,53.8mg)，Selectfluor氟试剂(0.3mmol,106.2mg)，和4mL乙腈为溶剂，在80℃下反应1.0h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用饱和的食盐水洗涤一次；萃取液用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)分离提纯，得到无色固体0.051g，产率90.0％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.28(d,J_H‐H＝8.7Hz,2H),8.19(d,J_H‐H＝7.8Hz,1H),7.75(t,J_H‐H＝7.5Hz,1H),7.68‐7.58(m,4H),5.81‐5.66(m,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:162.5,148.3,141.7,136.1(d,J_F‐C＝19.4Hz),134.9(CH),130.5(d,J_F‐C＝16.4Hz)(CH),127.7(CH),125.5(d,J_F‐C＝6.5Hz)(CH),124.0(CH),123.0,86.9(d,J_F‐C＝182.2Hz)(CH),79.9(d,J_F‐C＝23.8Hz)(CH).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ:‐186.3.HR MS(ESI)m/z:288.0670[M+H]⁺(calcd for C₁₅H₁₁FNO₄⁺288.0667).

实施例3.R¹＝‐Br，R²＝‐H时，7‐溴‐4‐氟‐3‐苯基‐3,4‐二氢异香豆素衍生物的制备

在25mL微波反应管中加入5‐溴‐2‐(苯乙烯基)苯甲酸(0.2mmol,60.4mg)，Selectfluor氟试剂(0.6mmol,212.4mg)，和4mL DMSO为溶剂，在90℃下反应1.0h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用饱和的食盐水洗涤一次；萃取液用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)分离提纯，得到无色固体0.058g，产率91.0％。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ:8.16(s,1H),8.00(d,J_H‐H＝8.1Hz,1H),7.63(d,J_H‐H＝8.0Hz,1H),7.40‐7.34(m,5H),6.26(dd,J_F‐H＝47.6Hz,J_H‐H＝5.6Hz,1H),6.14‐6.10(m,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ:162.0,138.1(CH),135.1(d,J_F‐C＝5.3Hz),134.9,134.7,132.3(CH),130.0(d,J_F‐C＝5.1Hz)(CH),129.3(d,J_F‐C＝17.1Hz)(CH),127.1(CH),126.3(d,J_F‐C＝3.4Hz),124.2(d,J_F‐C＝3.4Hz),86.3(d,J_F‐C＝174.7Hz)(CH),81.1(d,J_F‐C＝24.7Hz)(CH).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO)δ:‐175.5.HR MS(ESI)m/z:320.9924[M+H]⁺(calcd for C₁₅H₁₁BrFO₂⁺320.9921).

实施例4.R¹＝‐H，R²＝‐m‐F时，4‐氟‐3‐(3‐氟苯基)‐3,4‐二氢异香豆素衍生物的制备

在25mL微波反应管中加入2‐(3‐氟苯乙烯基)苯甲酸(0.2mmol,48.4mg)，Selectfluor氟试剂(0.2mmol,70.8mg)，和4mL二氧六环为溶剂，在60℃下反应1.0h；反应结束后，减压除去溶剂，向残液中加入10mL水，用20mL乙酸乙酯萃取二次，萃取液用饱和的食盐水洗涤一次；萃取液用无水Na₂SO₄干燥，减压浓缩后通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)分离提纯，得到无色固体0.047g，产率90.0％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(d,J_H‐H＝7.7Hz,1H),7.71(t,J_H‐H＝7.5Hz,1H),7.60‐7.54(m,2H),7.38‐7.33(m,1H),7.18(d,J_H‐H＝7.6Hz,1H),7.12(d,J_H‐H＝9.4Hz,1H),7.07‐7.03(m,1H),5.79‐5.65(m,2H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:164.0,162.2(d,J_F‐C＝127.5Hz),137.3(dd,J_F‐C＝7.2Hz,J_F‐C＝3.2Hz),135.9(d,J_F‐C＝18.9Hz),134.7(CH),130.5(d,J_F‐C＝8.2Hz)(CH),130.4(CH),130.3(d,J_F‐C＝2.3Hz)(CH),126.0(d,J_F‐C＝6.1Hz)(CH),123.5(d,J_F‐C＝3.7Hz),122.4(d,J_F‐C＝2.8Hz)(CH),116.1(d,J_F‐C＝20.9Hz)(CH),113.8(d,J_F‐C＝22.7Hz)(CH),86.9(d,J_F‐C＝180.4Hz)(CH),80.5(dd,J_F‐C＝24.2Hz,J_F‐C＝1.6Hz)(CH).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ:‐111.5,‐181.8.HR MS(ESI)m/z:261.0726[M+H]⁺(calcd for C₁₅H₁₁F₂O₂⁺261.0722).。