本发明属于有机合成技术领域。
背景技术：
吡咯环结构骨架与人们的生活息息相关，其在许多天然产物及药物中广泛存在。例如，靛蓝是一种天然的染料，广泛应用于医药、食品及日化产品的着色；β-吲哚乙酸作为植物激素，可以控制植物的生长等。吡咯环衍生物作为一类拥有广泛特性的含氮杂环药物的基本骨架，促使更多的人对吡咯环类化合物更加关注 (Minetto, G; Raveglia, L F; Taddei, M. Microwave-Assisted Paal-Knorr Reaction. A Rapid Approach to Substituted Pyrroles and Furans[J]. Org. Lett., 2004, 6(3): 389-392)。
许多具有并环吡咯结构的衍生物都有显著的生物活性。如: Lukianol A对人类表皮癌的衍生细胞系显示出活性。(Furstner, A.; weintritt, H.; Hupperts, A. A new, titanium-mediated approach to pyrroles: first synthesis of Lukiaaol A and Lamellarra O dimethyl ether [J]. J. Org. Chem, 1995, 60, 6637-6641)。并环吡咯结构的研究得到科研工作者的关注，如2010年Quiroga等人在乙醇作溶剂，醋酸作催化剂的条件下，通过5,5-二甲基-1,3-环己二酮、芳基乙二酮、氨基嘧啶三组分反应得到吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物(Quiroga, J.; Cruz, S; et al. Generation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidmes. Unexpected products in the multicomponent reaction of 6-aminopyrimidines, dimedone, and arylglyoxal [J]. Tetrahedron Lett., 2010, 51, 5443-5447)。由此可见，对于并环吡咯结构化合物的研究在合成以及医药方面都具有重要的意义。
目前苯并噻唑并吡咯类化合物的合成研究尚未见文献报道，已有报道仅涉及部分并环结构的合成，并且存在一些不足，如底物拓展范围小，结构简单，原料不易获取，反应条件较苛刻，产率过低等。
技术实现要素：
为了克服上述问题，本发明提供一种全新机理，原料简单易得，反应条件温和绿色化，底物拓展范围大，合成苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑类化合物的方法。
本发明技术方案包括以下步骤：
1）在乙腈中，将苯并噻唑与溴化物混合进行反应，反应结束后蒸去乙腈，得到N-苯甲酰甲基苯并噻唑溴化物；
2）在乙醇中，于碱性催化剂存在下，将N-苯甲酰甲基苯并噻唑溴化物与硝基烯烃混合进行1,3-偶极环加成反应，得到四氢-苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑类化合物；
3）将四氢-苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑类化合物与过量氧化剂混合加热回流反应，反应结束后用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行硅胶柱层析，得到苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑，分子式如下：
其中Ar为C1~C3烷基取代苯基、C1~C3烷氧基取代苯基、硝基取代苯基、羟基取代苯基、卤代苯基或苯基中的任意一种，R为C1~C3烷基取代苯基、C1~C3烷氧基取代苯基、卤代苯基、苯基或C1~C5烷氧基中的任意一种。
以上反应通式如下：
本发明反应机理如下所示，苯并噻唑和溴化物在乙腈为溶剂条件下反应形成氮杂芳烃季铵盐Ⅰ，再与硝基烯烃II发生1,3-偶极环加成反应，生成含四氢吡咯环的中间体Ⅲ，Ⅲ再用氧化剂DDQ进行脱氢氧化，形成吡咯环结构的目标产物Ⅳ。
本发明无需经过分离，使用过量DDQ对含四氢吡咯环的中间体Ⅲ进行氧化反应，得到苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑类化合物。该合成方法原料简单易得，反应条件绿色无污染，无需金属催化剂的参与，反应快速，底物拓展范围大，可以达到81%～90%高产率合成苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑类化合物。
进一步地，本发明所述溴化物为4-甲基-α-溴代苯乙酮、4-甲氧基-α-溴代苯乙酮、4-氯-α-溴代苯乙酮或溴乙酸乙酯中的任意一种。此种原料简单易得，产率可以达到85%～93%。
为确保高产率，本发明所述苯并噻唑、溴化物和硝基烯烃的投料摩尔比为1∶1∶1.2。
所述硝基烯烃为2-苯基硝基烯、2-(4-甲氧基)苯基硝基烯、2-(3-甲氧基)苯基硝基烯、2-(2-羟基)苯基硝基烯、2-(4-氯)苯基硝基烯或2-(4-硝基)苯基硝基烯中的任意一种。此些硝基烯烃活性较高，使得温和条件下就能充分反应，并得到较高产率的目标产物。
所述碱性催化剂为Et3N。此种碱性催化剂使反应效率达到最高，6小时即反应完全，并使产率达到76%～90%。
所述Et3N与硝基烯烃的投料摩尔比为1∶1。采用该用量比使得硝基烯烃充分反应，得到纯度较高的产品。
步骤3）中所述氧化物为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（DDQ）。采用此种氧化剂能提高氧化效率，使得样品充分脱氢氧化，并得到产率较高的氧化产物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1，以制备结构式如下的(3-硝基-2-苯基苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-基)(对甲苯基)甲酮为例，其反应式和制备方法如下：
在50mL圆底烧瓶中加入0.1351g(1.0mmol)苯并噻唑、0.2134g(1.0mmol) 4-甲基-α-溴代苯乙酮和10mL干燥乙腈，50℃下搅拌反应12小时后，蒸出乙腈。再在该烧瓶中加入0.1776g(1.2mmol) 2-苯基硝基烯、0.1200g(1.2mmol) E3tN和10mL干燥乙醇，室温下搅拌6小时，接着投入0.5925g(2.5mmol) 2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（DDQ），加热至回流条件下搅拌6小时，在旋转蒸发仪上将溶剂浓缩蒸发，用95%乙醇洗涤，抽滤得到粗产物，硅胶柱层析提纯分离（乙酸乙酯和石油醚的混合体积比为1:3）即可得到纯(3-硝基-2-苯基苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-基)(对甲苯基)甲酮，其分离收率为90%，结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.26~8.22 (m, 1H, ArH), 7.71~7.69 (m, 1H, ArH), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH), 7.58~7.52 (m, 2H, ArH), 7.26 (brs, 2H, ArH), 7.21~7.17 (m, 3H, ArH), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H, ArH), 2.24 (s, 3H, CH3); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ: 186.5, 144.2, 139.5, 134.1, 133.7, 130.6, 130.5, 130.0, 130.0, 128.8, 128.7, 127.9, 127.3, 127.1, 126.1, 125.2, 125.1, 124.7, 115.9, 21.1; IR (KBr) υ: 3059, 1731, 1635, 1599, 1538, 1501, 1394, 1339, 1273, 1160, 1045, 1009, 915, 832, 730 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) C24H15ClN2NaO4S ([M+Na]+) 理论值485.0333，实测值 485.0332。
实施例2，以制备结构式如下的(2-(4-甲氧基苯基)-3-硝基苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-基)(对甲苯基)为例，其制备方法如下：
在实施例1中，所用的2-苯基硝基烯用等摩尔量的2-(4-甲氧基)苯基硝基烯替换，其他步骤与实例1相同，得到(2-(4-甲氧基苯基)-3-硝基苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-基)(对甲苯基)，其分离收率为88%，结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.26~8.24 (m, 1H, ArH), 7.70 ~7.68 (m, 1H, ArH), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.57~7.52 (m, 2H, ArH), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.73 (d, J= 8.4 Hz, 2H, ArH), 3.67 (s, 3H, OCH3), 2.26 (s, 3H, CH3); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ: 186.7, 159.0, 144.2, 139.5, 134.1, 133.7, 131.9, 130.5, 130.0, 128.9, 128.6, 127.2, 126.0, 125.2, 125.1, 124.5, 122.0, 115.9, 112.9, 55.0, 21.1; IR (KBr) υ: 2926, 1615, 1513, 1472, 1390, 1342, 1282, 1250, 1168, 1019, 916, 838, 748, 708 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) C25H18N2NaO4S ([M+Na]+) 理论值465.0879，实测值 465.0879。
实施例3，以制备结构式如下的(2-(3-甲氧基苯基)-3-硝基苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-基)(对甲苯基)为例，其制备方法如下：
在实施例1中，所用的2-苯基硝基烯用等摩尔量的2-(3-甲氧基)苯基硝基烯替换，其他步骤与实例1相同，得到(2-(3-甲氧基苯基)-3-硝基苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-基)(对甲苯基)，其分离收率为89%，结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27~8.24 (m, 1H, ArH), 7.71~7.69 (m, 1H, ArH), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.58~7.53 (m, 2H, ArH), 7.10~7.06 (m, 3H, ArH), 6.86~6.80 (m, 2H, ArH), 6.75~6.72 (m, 1H, ArH), 3.64 (s, 3H, OCH3), 2.26 (s, 3H, CH3); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ: 186.6, 158.1, 144.3, 139.4, 134.2, 133.7, 131.3, 130.5, 129.9, 128.8, 128.5, 127.2, 126.1, 125.1, 124.7, 123.0, 116.2, 115.9, 113.8, 55.0, 21.1; IR (KBr) υ: 2933, 1636, 1597, 1535, 1496, 1467, 1395, 1342, 1275, 1164, 1075, 1041, 930, 872, 830, 788, 747 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) C25H18N2NaO4S ([M+Na]+)理论值465.0879，实测值465.088。
实施例4，以制备结构式如下的(2-(4-氯苯基)-3-硝基苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-基)(对甲苯基)为例，其制备方法如下：
在实施例1中，所用的2-苯基硝基烯用等摩尔量的2-(4-氯)苯基硝基烯替换，其他步骤与实例1相同，得到(2-(4-氯苯基)-3-硝基苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-基)(对甲苯基)，其分离收率为85%，结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.26~8.23 (m, 1H, ArH), 7.74~7.70 (m, 1H, ArH), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.57~7.53 (m, 2H, ArH), 7.29~7.22 (m, 4H, ArH), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 2H, ArH), 2.27 (s, 3H, CH3); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ: 186.3, 144.4, 139.6, 134.1, 133.7, 132.9, 132.4, 130.5, 130.0, 129.1, 128.9, 127.7, 127.4, 127.2, 126.2, 125.1, 124.9, 116.1, 21.1; IR (KBr) υ: 3140, 2919, 1914, 1638, 1604, 1501, 1465, 1400, 1337, 1270, 1164, 1088, 1051, 1009, 916, 830, 748, 705 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) C24H15ClN2NaO3S ([M+Na]+)理论值469.0384，实测值469.0376。
实施例5，以制备结构式如下的(2-(2-羟基苯基)-3-硝基苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-基)(对甲苯基)甲酮为例，其制备方法如下：
在实施例1中，所用的2-苯基硝基烯用等摩尔量的2-(2-羟基)苯基硝基烯替换，其他步骤与实例1相同，得到(2-(2-羟基苯基)-3-硝基苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-基)(对甲苯基)甲酮，其分离收率为85%，结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.60 (s, 1H, OH), 8.27~8.22 (m, 1H, ArH), 7.82~7.78 (m, 1H, ArH), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.58~7.54 (m, 2H, ArH), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.00~6.91 (m, 2H, ArH), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.56~6.52 (m, 1H, ArH), 2.24 (s, 3H, CH3); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ: 186.0, 155.4, 143.7, 139.1, 134.2, 133.9, 131.4, 130.3, 129.7, 129.6, 128.4, 127.0, 126.6, 126.0, 124.9, 124.8, 118.0, 117.9, 116.3, 114.8, 21.1; IR (KBr) υ: 3378, 2922, 1636, 1603, 1500, 1398, 1341, 1272, 1164, 1100, 1053, 1010, 919, 833, 753, 712 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) C24H16N2NaO4S ([M+Na]+) 理论值451.0723，实测值451.0719。
实施例6，以制备结构式如下的(4-甲氧基苯基)(3-硝基-2-(4-硝基苯基)苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-基)甲酮为例，其制备方法如下：
在实施例1中，所用的4-甲基-α-溴代苯乙酮用等摩尔量的4-甲氧基-α-溴代苯乙酮替换，所用的2-苯基硝基烯用等摩尔量的2-(4-硝基)苯基硝基烯替换，其他步骤与实例1相同，得到(4-甲氧基苯基)(3-硝基-2-(4-硝基苯基)苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-基)甲酮，其分离收率为76%，结构表征数据如下：
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 7.74~7.71 (m, 3H, ArH), 7.59~7.55 (m, 4H, ArH), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 3.72 (s, 3H, OCH3); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ: 184.7, 163.8, 146.7, 139.5, 137.5, 133.5, 132.5, 132.0, 130.5, 129.2, 127.2, 126.3, 126.1, 125.2, 125.1, 125.0, 122.3, 116.1, 113.8, 55.6; IR (KBr) υ: 3078, 1637, 1597, 1509, 1468, 1386, 1344, 1259, 1159, 1107, 1021, 920, 841, 728 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) C24H15N3NaO6S ([M+Na]+) 理论值496.0574，实测值496.0573。
实施例7，以制备结构式如下的(4-氯苯基)(2-(4-氯苯基)-3-甲基苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-基)甲酮为例，其制备方法如下：
在实施例1中，所用的4-甲基-α-溴代苯乙酮用等摩尔量的4-氯-α-溴代苯乙酮替换，所用的2-苯基硝基烯用等摩尔量的2-(4-氯)苯基硝基烯替换，其他步骤与实例1相同，得到(4-氯苯基)(2-(4-氯苯基)-3-甲基苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-基)甲酮，其分离收率为90%，结构表征数据如下：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 7.52~7.39 (m, 4H, ArH), 7.20~7.16 (m, 4H, ArH), 7.05~7.03 (m, 2H, ArH), 2.06 (s, 3H, CH3); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ: 183.2, 137.3, 137.2, 136.4, 134.9, 134.8, 132.5, 131.9, 131.7, 131.2, 130.0, 127.5, 127.4, 125.8, 124.7, 124.3, 124.0, 116.2, 109.2, 9.8; IR (KBr) υ: 3054, 1750, 1575, 1507, 1461, 1370, 1293, 1208, 1166, 1086, 1005, 960, 915, 833, 740 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) C24H15Cl2NNaOS ([M+Na]+) 理论值458.0144，实测值458.0142。
实施例8，以制备结构式如下的2-(4-甲氧基苯基)-3-硝基苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-甲酸乙酯为例，其制备方法如下：
在实施例1中，所用的4-甲基-α-溴代苯乙酮用等摩尔量的溴乙酸乙酯替换，所用的2-苯基硝基烯用等摩尔量的2-(4-甲氧基)苯基硝基烯替换，其他步骤与实例1相同，得到2-(4-甲氧基苯基)-3-硝基苯并[d]吡咯并[2,1-b]噻唑-1-甲酸乙酯，其分离收率为81%，结构表征数据如下：
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.66~7.63 (m, 1H, ArH), 7.60~7.58 (m, 1H, ArH), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 2H, ArH), 4.10 (q, J= 7.2 Hz, 2H, CH), 3.83 (s, 3H, OCH3), 0.89 (t, J= 7.2 Hz, 3H, CH3); 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ: 159.9, 159.1, 139.7, 134.3, 131.1, 131.1, 130.3, 126.9, 126.1, 125.7, 124.7, 123.2, 118.4, 117.4, 112.8, 60.9, 55.1, 13.2; IR (KBr) υ: 2981, 2895, 1708, 1610, 1511, 1466, 1393, 1341, 1253, 1164, 1073, 1022, 873, 755 cm-1; MS (m/z): HRMS (ESI) C20H16N2NaO5S ([M+Na]+) 理论值419.0672，实测值419.0662。