本发明涉及医药化工中间体及相关化学技术领域，涉及到一种基于heck反应、以邻氯代苯胺、邻溴代苯胺或邻碘代苯胺与丙烯酸酯类化合物为原料的2-烯基苯胺类化合物的制备方法。
背景技术：
2-烯基苯胺类化合物是一类重要的合成天然产物、药物或功能分子中间体，在有机合成领域有着非常广泛的应用。2-烯基苯胺类化合物，尤其在医药和农药等合成方面表现出巨大的用途，因而2-烯基苯胺类化合物的合成是当前的研究热点之一。利用钯催化heck反应形成c-c键是合成2-烯基苯胺的一种重要合成手段，经典催化体系是在钯催化剂存在条件下，通过配体调控实现其c-c偶联反应[参见:(a)cherney,a.h.；kadunce,n.t.；reisman,s.e.chem.rev.2015,115,9587.(b)dounay,a.b.；overman,l.e.chem.rev.2003,103,2945.(c)kwok,t.j.；virgilio,j.a.org.processres.dev.2005,9,694.(d)brovetto,m.；gamenara,d.；mendez,p.s.；seoane,g.a.chem.rev.2011,111,4346.]。但是该类方法存在以下缺点：配体的使用增加了催化体系的成本；反应后处理困难；容易引起催化剂中毒；反应条件苛刻等。目前虽然开发了几种其它的heck反应催化体系[参见：(a)herrmann,w.a.；brossmer,c.；ofele.k.；reisinger,c.-p.；priermeier,t.；beller,m.；fischer,h.angew.chem.int.ed.engl.1995,34,1844.(b)satyanarayana,g.；helmchen,g.eur.j.org.chem.2014,2242.(c)martinez,r.；voica,f.；genet,j.-p.；darses,s.org.lett.2007,9,3213.(d)liu,c.；tang,s.；liu,d.；yuan,j.；zheng,l.；meng,l.；lei,a.angew.chem.int.ed.2012,51,3638.(e)nacci,v.c.a.；monopoli,a.；ieva,e.；cioffi,n.org.lett.2005,7,617.(f)tian,j.；moeller,k.d.org.lett.2005,7,5381.]，但是这些催化方法存在反应条件特殊、催化体系复杂、容易引起催化剂中毒等缺点。因而开发一种反应条件温和、原子经济性高、催化效果好、收率高的2-烯基苯胺类化合物的合成方法具有重要意义。
技术实现要素：
本发明提供了一种新的heck反应催化体系，用于制备2-烯基苯胺类化合物，该方法使用邻卤代苯胺和丙烯酸酯类化合物为原料，实现了均相和非均相钯催化的邻卤代苯胺和丙烯酸酯类化合物的heck反应，合成2-烯基苯胺类化合物。该方法具有催化体系简单、条件温和、原子经济性好、环境友好、易实现工业化等优点。本发明具有较大的应用价值和社会经济效益。
本发明采用的技术方案为：一种基于heck反应的2-烯基苯胺类化合物制备方法，以2-卤代苯胺和丙烯酸酯类化合物为原料，通过钯催化heck偶联反应，合成一系列2-烯基苯胺类化合物，该方法包括以下步骤：
合成路线如下：
其中：r＝氢、c1-6直链或支链烷基、卤素、硝基或氰基，x＝cl、br或i，r1是氢、甲基、乙基或苯环，r2是甲基或乙基；
(1)将邻卤代苯胺、钯盐催化剂、丙烯酸酯类化合物、碱和有机溶剂依次加入到反应器中，25～120℃反应12～36h小时；所述邻卤代苯胺与丙烯酸酯类化合物的摩尔比为1:1～1:5，邻卤代苯胺与碱的摩尔比为1:0.5～1:5，邻卤代苯胺与钯盐催化剂的摩尔比为1:0.02～1:0.3；
(2)反应结束后，减压除去溶剂，用洗脱剂进行硅胶柱分离，得到2-烯基苯胺类化合物。
邻卤代苯胺类化合物包括含有烷基、含有卤素、含有硝基、含有氰基的邻氯代苯胺、邻溴代苯胺或邻碘代苯胺；丙烯酸酯类化合物包括含有烷基的丙烯酸乙酯或含有芳环的丙烯酸酯类化合物；苯环上的x是氯、溴或碘基团；苯环上的r是氢、烷基链、苯环、氯、溴、硝基、氰基或烷氧基团；丙烯酸酯类化合物上的r1是氢、甲基、乙基或苯环；丙烯酸酯类化合物上的r2是甲基或乙基；邻卤代苯胺与丙烯酸酯类化合物的摩尔比为1:1～1:5。
反应温度范围为25～120℃，优选60～100℃。
反应时间范围为12～36h，优选18～24h。
所用碱是有机胺类或碱式盐，选自碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氨水、三乙胺、三丁胺、n,n-二异丙基乙基胺、吡啶；
钯盐催化剂选自氯化钯、乙酸钯、钯炭、乙酰丙酮酸钯、氢氧化钯、三氟乙酸钯、硝酸钯、硫酸钯。优选氯化钯、乙酸钯和钯炭。
有机溶剂的量为1～200ml，所述有机溶剂选自苯、甲苯、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙醇、甲醇、叔丁醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、正丁醚、四氯化碳、己二酸二甲酯、乙酸乙酯、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、环己烷、正己烷中的一种或几种。
邻卤代苯胺与钯盐催化剂的摩尔比为1:0.02～1:0.3。
邻卤代苯胺与碱的摩尔比为1:0.5～1:5。
邻卤代苯胺与丙烯酸酯类化合物的摩尔比为1:1～1:5
有益效果：本发明的2-烯基苯胺合成方法，具有反应条件温和、官能团兼容性好、底物适用范围广、环境友好等优点，具体为：
(1)该方法中未使用配体，降低了催化体系的成本；反应后处理简单；避免了配体使用引起的催化剂中毒、反应条件苛刻等问题。
(2)该方法是针对底物邻卤代苯胺类化合物进行的heck反应，现有技术中因氨基取代基团的存在，容易引起钯催化剂中毒，而很难用氯化钯等进行催化，造成反应体系复杂，反应条件苛刻。本申请中，因三乙胺等还原性试剂的使用，在反应体系中原位生成非均相的钯黑，或直接使用非均相钯炭作为催化剂，避免了催化剂的中毒，能采用温和、简单条件，实现邻卤代苯胺类化合物的heck反应。
(3)催化效果好，收率高，根据所掌握的资料，在目前报道的heck反应中，未见钯催化含胺基化合物的heck反应的相关报道。以钯炭作为催化剂为例，本申请中的收率为79％以上，如下表所示。
综上，该方法为反应条件温和、原子经济性高、催化效果好、收率高的2-烯基苯胺类化合物的合成方法。由于2-烯基苯胺是一种重要的有机合成中间体，在药学领域有着非常广泛的应用，因此，本发明具有较大的应用价值和社会经济效益。
具体实施方式
本发明所述的2-烯基苯胺的制备方法，具有原料价廉易得、催化剂可循环利用、反应条件温和、环境友好、原子经济性高等优点，展现出良好的应用前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1：ethyl3-(2-aminophenyl)acrylate(3a)的合成
准确称取邻溴苯胺(86.0mg,0.5mmol)、丙烯酸乙酯(100.1mg,1.0mmol)、乙酸钯(2.2mg,0.01mmol)和碳酸钾(138.2mg,1.0mmol)，并依次加入到50ml的schlenk瓶中，加入乙酸乙酯(6.0ml)，置于60℃油浴中反应24h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，3-(2-氨基苯基)-丙烯酸乙酯收率为99％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.33(t,j＝7.2hz,3h),4.26(q,j＝7.2hz,2h),6.35(d,j＝15.8hz,1h),6.70-6.79(m,2h),7.15-7.19(m,1h),7.37-7.39(m,1h),7.80-7.85(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ14.3,29.7,60.4,116.8,118.2,119.0,120.0,128.1,140.0,145.3,167.5.
实施例2：ethyl3-(2-amino-5-methylphenyl)acrylate(3b)的合成
准确称取4-甲基2-溴苯胺(93.0mg,0.5mmol)、丙烯酸乙酯(100.1mg,1.0mmol)、钯炭(18.6mg)和碳酸钠(212.0mg,2.0mmol)，并依次加入到50ml的schlenk瓶中，加入丙酮(6.0ml)，置于100℃油浴中反应14h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，3-(5-甲基-2-氨基苯基)-丙烯酸乙酯收率为82％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.33(t,j＝7.1hz,3h),2.24(s,3h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),6.35(d,j＝15.8hz,1h),6.64(d,j＝8.1hz,1h),6.98-7.00(m,1h),7.20(s,1h),7.82(d,j＝15.8hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ14.3,20.4,60.4,117.1,117.9,120.1,128.2,140.1,142.8,167.3.
实施例3：ethyl3-(2-amino-5-(trifluoromethyl)phenyl)acrylate(3c)的合成
准确称取4-三氟甲基2-氯苯胺(97.8mg,0.5mmol)、丙烯酸乙酯(150.0mg,1.5mmol)、钯炭(9.8mg)和三乙胺(50.5mg,0.5mmol)，并依次加入到50ml的schlenk瓶中，加入丙酮(20.0ml)，置于80℃油浴中反应30h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，3-(5-三氟甲基-2-氨基苯基)-丙烯酸乙酯收率为80％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.34(t,j＝7.1hz,3h),4.27(q,j＝7.1hz,2h),6.40(d,j＝15.8hz,1h),6.74(d,j＝8.5hz,1h),7.38(dd,j＝8.6hz,15.7hz,1h),7.61(s,1h),7.76(d,j＝8.6hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ14.3,29.7,60.7,116.2,119.2,120.0,120.6,120.9,125.3,125.4,127.8,138.5,147.8,166.8.
实施例4：ethyl3-(2-amino-5-chlorophenyl)acrylate(3d)的合成
准确称取4-氯-2-碘苯胺(126.8mg,0.5mmol)、丙烯酸乙酯(50.1mg,0.5mmol)、钯炭(6.4mg)和氢氧化钾(140.3mg,2.5mmol)，并依次加入到50ml的schlenk瓶中，加入甲苯(2.0ml)，置于120℃油浴中反应18h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，3-(5-氯-2-氨基苯基)-丙烯酸乙酯收率为90％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.33(t,j＝7.2hz,3h),4.26(q,j＝7.2hz,2h),6.34(d,j＝15.8hz,1h),6.66(d,j＝8.6hz,1h),7.12(dd,j＝2.4hz,15.8hz,1h),7.35(d,2.4hz,1h),7.72(d,15.8hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ14.3,29.7,60.6,118.0,119.4,121.2,123.8,127.3,130.9,138.5,143.7,166.9.
实施例5：ethyl3-(2-amino-5-bromophenyl)acrylate(3e)的合成
准确称取4-溴-2-碘苯胺(149.0mg,0.5mmol)、丙烯酸乙酯(100.1mg,1.0mmol)、硝酸钯(3.5mg，0.015mmol)和吡啶(158.2mg,2.0mmol)，并依次加入到50ml的schlenk瓶中，加入四氢呋喃(15.0ml)，置于70℃油浴中反应20h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，3-(5-溴-2-氨基苯基)-丙烯酸乙酯收率为78％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.33(t,j＝7.2hz,3h),4.26(q,j＝7.2hz,2h),6.33(d,j＝15.8hz,1h),6.59(d,j＝8.5hz,1h),7.24(d,j＝8.6hz,1h),7.476-7.482(m,1h),7.68-7.82(m,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ14.3,29.7,60.6,110.6,118.2,119.4,121.7,130.2,133.7,138.4,144.3,166.9.
实施例6：ethyl3-(2-amino-5-fluorophenyl)acrylate(3f)的合成
准确称取4-氟-2-溴苯胺(95.0mg,0.5mmol)、丙烯酸乙酯(250.2mg,2.5mmol)、氢氧化钯(1.4mg，0.01mmol)和磷酸钾(212.3mg,1.0mmol)，并依次加入到50ml的schlenk瓶中，加入环己烷(25.0ml)，置于60℃油浴中反应26h。反应结束后，减压除去溶剂，使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，硅胶柱分离，3-(5-氟-2-氨基苯基)-丙烯酸乙酯收率为94％。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ1.33(t,j＝7.1hz,3h),4.26(q,j＝7.1hz,2h),6.33(d,j＝15.8hz,1h),6.66-6.70(m,1h),6.88-6.93(m,1h),7.07-7.10(m,1h),7.77(d,j＝15.8hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):δ14.3,29.7,60.6,113.2,113.5,118.1,118.2,118.3,119.4,138.75,138.78,141.2,155.2,157.5,166.9。