本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一类新型茚满类衍生物及其合成方法以及作为mao-b抑制剂的药物用途。
背景技术：
帕金森病(parkinson’sdisease,pd)是一种常见的神经系统变性疾病，在老人病中发病率居第二。我国65岁以上人群pd患病率大约是1.7％。医药经济报显示：自2007年以来我国治疗pd的药物销售额一直稳步增长，2009年抗pd药物销售额达到7.62亿元。2015年4月11日(世界帕金森日)，国际帕金森运动障碍协会的统计数据显示：中国约有200万pd和运动障碍疾病患者，占世界总数近一半。目前，市场上没有药物能治愈pd，只能缓解。一些药物存在安全性问题和药效问题，迫切需要一个安全、高效、高选择性的药物。多巴胺(dopamine,da)是去甲基肾上腺素(noradrenaline,na)的前体物质，是下丘脑和脑垂体腺中的一种关键神经递质，由多巴胺能神经元合成。研究发现da对躯体运动有非常重要的调节作用，多巴胺不足会令人失去控制肌肉的能力，严重会令病人的手脚不自主地震颤或导致pd。pd突出的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，纹状体da含量显著减少而致病。
单胺氧化酶(monoamineoxidase，mao)，是一种黄素蛋白酶，存在于许多组织的细胞线粒体外膜上，催化单胺的氧化脱氢作用。mao分为两种亚型，单胺氧化酶a(mao-a)和单胺氧化酶b(mao-b)。da容易被mao-b诱导生成过氧化氢(h2o2)和其他的活性氧物质，导致氧化应激升高破坏黑胶质中的多巴胺神经元细胞，导致da减少。mao-b抑制剂通过抗氧化应激、减少多巴胺能神经元细胞凋亡以及减少da的氧化来治疗pd。mao-b的表达水平随着年龄的增长提高，作为一个药物帕金森药物研发的靶点，有着广阔的开发前景。
截止目前，已公开报道了许多mao-b抑制活性的小分子，例如第一代mao-b抑制剂司来吉兰(selegiline)，第二代mao-b抑制剂雷沙吉兰(rasagiline)以及2015年欧洲上市的沙芬酰胺(safinamide)。虽然有若干的mao-b抑制剂被公开，但是目前其应用还受到药代、药动等方面的限制，并未有长效的药物，因此迫切需要开发高效、低毒、药代动力学等性质得到改善的mao-b抑制剂。
技术实现要素：
为了克服现有技术的不足之处，本发明所要解决的问题在于提供一种对mao-b具有良好抑制活性和高选择性的茚满类衍生物及其合成方法和用途。
本发明解决技术问题，采用如下技术方案：
一种茚满类衍生物，如式(1)所示：
式中：x1为-ch3或-h；x2为c、n、o或s；n1＝0、1、2或3；n2＝0、1、2、3、4或5；r1为
r2为-h、-f、-cl、-br、-i、-cf3、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-ph、-nh-co-r3或-co-nh-r4。
r3为-h、
r5为-h、-ch3或-cl；r6为-h、-ch3、-cl、-br、-oh或-ch2-oh。
本发明茚满类衍生物的合成方法，如下式所示：
其是首先采用偶联反应、光延反应合成茚酮的衍生物，再经亚胺合成以及还原胺化反应得到目标化合物；
所述亚胺合成是将茚酮的衍生物溶解在溶剂中，加入酸催化后再加入炔丙胺，反应后再加入醋酸钠，继续反应合成亚胺中间体；所述还原胺化反应是加入还原剂将亚胺中间体还原成仲胺，然后加入氯化氢甲醇溶液使产物析出，即为目标化合物；
所用酸催化剂选自对苯甲磺酸，醋酸，氯化氢甲醇溶液；
所用溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲醇等溶剂；
亚胺合成以及还原胺化的反应温度控制在10℃-40℃，优选20℃-30℃；亚胺合成反应时间优选10～15小时，还原胺化时间优选3～6小时。炔丙胺现用现蒸，二氯甲烷经过除水处理，氯化氢甲醇溶液(甲醇(氯化氢))质量分数在10％-20％。
本发明所得茚满类衍生物可用于作为mao-b抑制剂。
本发明的有益效果体现在：本发明提供了一类新的茚满类衍生物，其对mao-b具有良好抑制活性和高选择性。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
下述实施例中化合物的结构通过核磁共振(nmr)或质谱(ms)来确定。nmr位移以百万分之一(ppm)的单位给出。nmr的测定是用美国安捷伦公司vnmrs600核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(cdcl3)、氘代二甲亚砜、氘代丙酮，内标为四甲基硅烷(tms)。ms的测定用acquityuplclctpremierxe(esi)质谱仪。
薄层层析硅胶板使用青岛gf254硅胶板，规格是0.15mm-0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。柱层析分离一般采用200-300目硅胶为载体。
下述实施例的起始原料均从市场购买。
下述实施例中，如无特殊说明，反应的温度为室温、反应溶剂为二氯甲烷。
实施例1、4-(2-苯氧乙氧基)-n-炔丙基-1-氨基茚满
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-(2-苯氧乙氧基)-1-茚酮
取4-羟基-1-茚酮1a(5g，33.78mmol)溶解到70ml乙腈中，加入碳酸钾(8g，57.9mmol)滴加苯氧乙基溴(8g，40mmol)，85℃搅拌反应4h，反应完全后，反应液冷却至室温，抽滤，减压浓缩滤液，得黑色油状物，再加入100ml乙酸乙酯溶解，旋干拌样，柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离提纯得到中间产物1b(6.39g，23.85mmol，白色固体，收率70.6％)，直接投入下一步。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.38(d,j＝7.5hz,1h),7.34(t,j＝7.8hz,1h),7.31(t,j＝7.9hz,2h),7.09(d,j＝7.7hz,1h),7.00(d,j＝7.1hz,1h),6.97(d,j＝8.2hz,2h),4.44–4.41(m,2h),4.39(dd,j＝5.4,3.5hz,2h),3.06–3.01(m,2h),2.69–2.65(m,2h).
第二步、4-(2-苯氧乙氧基)-n-炔丙基-1-氨基茚满
取中间产物1b(5g，22mmol)和醋酸(1ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(1.4ml，24mmol)反应3h后加入乙酸钠(2g，25mmol)反应11h，将反应液抽滤。在滤液里加入乙酸钠(0.6g，10mmol)，冰浴下，将三乙酰氧基硼氢化钠(5.2g，25mmol)分批次加入(1040mg×5)，25℃反应4h后，抽滤，向滤液中加入氯化氢甲醇溶液(14ml)调ph<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.13(s,2h),7.45–7.13(m,4h),6.99(dd,j＝47.1,15.4hz,4h),4.76(s,1h),4.32(d,j＝15.3hz,4h),3.84(dd,j＝38.6,15.8hz,2h),3.69(d,j＝17.7hz,1h),2.99(s,1h),2.73(s,1h),2.36(s,1h),2.23(s,1h).
实施例2、4-氯-n-(3-2-(1-(炔丙基-1-氨基茚满)-4基氧)-乙氧苯基)-苯酰胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-氯-n-(3-(3-羟基)-乙氧苯基)苯酰胺
取化合物对氯苯甲酸(586mg，3.76mmol)、三乙胺(578ml，4.18mmol)和hbtu(1580mg，4.18mmol)溶解于二氯甲烷中，搅拌15min后加入3-氨基苯乙醇2a(286mg，2.09mmol)，25℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)分离提纯得到中间产物2b(282.5mg，0.099mmol，白色固体，收率49.6％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.83(s,1h),7.80(d,j＝8.4hz,2h),7.54(s,1h),7.46(t,j＝10.2hz,1h),7.31(t,j＝7.8hz,3h),7.03(d,j＝7.6hz,1h),3.88(t,j＝6.5hz,2h),2.87(t,j＝6.5hz,2h).
第二步、4-氯-n-(3-(2-(1-酮-2,3-二氢-1h-茚满)-4-基氧)-乙氧苯基)苯酰胺
取化合物2b(555mg，2.09mmol)、三苯基磷(976mg，3.76mmol)和4-羟基1-茚酮(556mg，3.76mmol)溶解于无水四氢呋喃中，分批加入偶氮二甲酸二叔丁酯(864mg，3.76mmol)，25℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离提纯得到中间产物2c(546mg，1.35mmol，白色固体，收率60％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝8.3hz,1h),7.74(s,1h),7.47(d,j＝8.2hz,1h),7.39(d,j＝8.0hz,1h),7.31(dt,j＝15.6,7.7hz,1h),7.12(d,j＝7.5hz,1h),7.00(d,j＝7.6hz,1h),4.28(t,j＝6.7hz,1h),3.16(t,j＝6.7hz,1h),3.06–2.96(m,1h),2.68–2.61(m,1h).
第三步、4-氯-n-(3-2-(1-(炔丙基-1-氨基茚满)-4基氧)-乙氧苯基)-苯酰胺
取化合物2c(1g，2.48mmol)和醋酸(0.25ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.45ml，2.5mmol)反应13h，反应结束后将反应液抽滤，向滤液加入乙酸钠(0.9g，15mmol)，和三乙酰氧基硼氢化钠(496g，2.48mmol)，搅拌反应3h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(4ml)调ph<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.85(s,2h),7.98(d,j＝8.3hz,2h),7.75(s,1h),7.59(t,j＝10.2hz,3h),7.29–7.21(m,3h),7.06(d,j＝7.5hz,1h),7.02–6.95(m,1h),4.75(s,2h),4.21(t,j＝6.4hz,4h),3.71(s,1h),2.98–2.91(m,2h),2.77–2.68(m,1h),2.36(dd,j＝14.2,6.9hz,1h),2.23–2.13(m,1h).
实施例3、4-2-(萘基-1-基氧)-乙氧基-n-炔丙基1-氨基茚满
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、取化合物溴萘(2ml，20.9mmol)、无水氯化酮(100mg，0.75mmol)和碳酸钾(3588mg，26mmol)溶解于乙二醇(40ml)中，100℃反应12小时，反应结束后冷却至室温，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)分离提纯得到中间产物3a(950mg，12mmol，浅黄色液体，收率60％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.39(t,j＝8.2hz,1h),7.86(dd,j＝15.6,8.6hz,1h),7.53(ddd,j＝11.1,10.0,5.6hz,3h),7.40(t,j＝7.9hz,1h),6.75(d,j＝7.6hz,1h),4.17–4.13(m,2h),4.08–4.04(m,2h),3.25(s,1h).
第二步、取化合物3a(600mg，7.5mmol)、三苯基磷(2360mg，9mmol)和4-羟基1-茚酮(1332mg，9mmol)溶解于无水四氢呋喃中，分批加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2070mg，9mmol)，25℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)分离提纯得到中间产物3b(1025mg，3.8mmol，白色固体，收率49.6％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.21(d,j＝8.4hz,1h),7.81(d,j＝8.1hz,1h),7.46(ddd,j＝22.5,15.2,7.1hz,3h),7.41–7.34(m,3h),7.16(d,j＝7.2hz,1h),6.90(d,j＝7.6hz,1h),4.57(s,4h),3.15–2.84(m,2h),2.73–2.52(m,2h).
第三步、取化合物3b(2g，6.67mmol)和醋酸(0.3ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.8ml，8mmol)和乙酸钠(0.9g，15mmol)反应13h，反应结束后将反应液抽滤，向滤液加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.65g，8mmol)，搅拌反应3.5h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(6ml)调ph<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.24(s,2h),7.93(dd,j＝16.8,8.2hz,1h),7.93–7.86(m,3h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.53–7.44(m,2h),7.36–7.27(m,1h),7.25–7.16(m,1h),7.07(d,j＝8.1hz,1h),4.77(dd,j＝7.5,4.3hz,1h),4.57(s,4h),3.91–3.81(m,2h),3.72(d,j＝0.7hz,1h),3.14–3.07(m,1h),2.91–2.77(m,1h),2.39(td,j＝14.5,7.9hz,1h),2.31–2.23(m,1h).
实施例4、4-苄氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-苄氧基-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
取化合物4-羟基1-茚酮(1g，6.75mmol)、溴化苄(1.18g，7.42mmol)和碳酸钾(1.2g，8mmol)溶解于丙酮中，85℃反应5h，反应结束后冷却至室温，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)分离提纯得到中间产物4a(1.2g，5.4mmol，白色固体，收率80％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.47(d,j＝7.5hz,2h),7.38(dd,j＝14.0,6.4hz,2h),7.35(d,j＝7.6hz,1h),7.32(t,j＝7.4hz,1h),7.29(d,j＝7.9hz,1h),7.20(d,j＝7.5hz,1h),5.22(s,2h),3.07–2.90(m,2h),2.66–2.54(m,2h).
第二步、4-苄氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
取化合物4a(0.95g，4mmol)和醋酸(0.2ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.35ml，3.1mmol)，反应2h后，加入乙酸钠(0.6g，10mmol)反应12h。将反应液抽滤，在滤液里加入乙酸钠(0.2g，3.3mmol)，冰浴下，将三乙酰氧基硼氢化钠(1g，3mmol)分批次加入(200mg×5)，25℃反应4h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(10ml)调ph<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1hnmr(600mhz,dmso)δ8.73(s,2h),7.44(d,j＝7.4hz,2h),7.41–7.34(m,3h),7.32(t,j＝7.3hz,1h),7.26–7.18(m,1h),7.04(d,j＝8.1hz,1h),5.15(s,2h),4.78(dd,j＝7.7,4.3hz,1h),3.92–3.79(m,2h),3.74(t,j＝2.4hz,1h),3.12–3.01(m,1h),2.84–2.75(m,1h),2.40(td,j＝14.2,8.3hz,1h),2.27(dq,j＝8.7,4.6hz,1h).
实施例5、4-((4-甲基苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-((4-甲基苄基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴换成4-甲基苄溴，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.25(d,j＝7.3hz,3h),7.18(dd,j＝16.9,9.2hz,1h),7.06(d,j＝7.5hz,2h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.07(s,2h),3.07–2.68(m,2h),2.70–2.52(m,2h).
第二步、4-((4-甲基苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物5a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.09(s,2h),7.30(d,j＝7.4hz,3h),7.21(dd,j＝16.9,9.2hz,1h),7.16(d,j＝7.5hz,2h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.07(s,2h),4.76(s,1h),3.84(dd,j＝38.9,16.5hz,2h),3.69(d,j＝26.3hz,1h),3.06–2.97(m,1h),2.76(dd,j＝14.9,6.3hz,1h),2.27(s,3h),2.25–2.19(m,1h).
实施例6、4-((3-氯苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-((3-氯苄基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴换成3-氯苄溴，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.52(s,1h),7.44–7.31(m,4h),7.26(d,j＝7.9hz,1h),7.21(t,j＝10.7hz,1h),5.23(s,2h),3.07–2.68(m,2h),2.70–2.52(m,2h).
第二步、4-((3-氯苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物6a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.00(d,j＝140.2hz,2h),7.48(s,1h),7.44–7.21(m,5h),7.01(dd,j＝7.8,3.7hz,1h),5.16(d,j＝2.0hz,2h),4.78(dd,j＝7.4,4.2hz,1h),3.95–3.77(m,2h),3.71(t,j＝2.5hz,1h),3.05(dd,j＝15.8,7.1hz,1h),2.87–2.73(m,1h),2.44–2.34(m,1h),2.24(s,1h).
实施例7、4-((3-氟苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-((3-氟苄基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴换成3-氟苄溴，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.52(s,1h),7.44–7.31(m,4h),7.26(d,j＝7.9hz,1h),7.21(t,j＝10.7hz,1h),5.23(s,2h),3.07–2.68(m,2h),2.70–2.52(m,2h).
第二步、4-((3-氟苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物7a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.99(s,2h),7.47–7.37(m,1h),7.32–7.21(m,4h),7.13(td,j＝8.8,2.4hz,1h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.17(s,2h),4.78(dd,j＝7.6,4.2hz,1h),3.87(q,j＝16.6hz,2h),3.75–3.66(m,1h),3.13–2.93(m,1h),2.88–2.76(m,1h),2.41(td,j＝14.6,7.9hz,1h),2.28–2.14(m,1h).
实施例8、4-((3,4-二氟苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-((3,4-二氟苄基)氧基))-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴换成3,4-二氟苄溴，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.52–7.41(m,2h),7.29(dd,j＝6.8,2.4hz,2h),7.24(t,j＝7.8hz,1h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.13(s,2h),3.07–2.68(m,2h),2.70–2.52(m,2h).
第二步、4-((3,4-二氟苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物8a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.94(s,2h),7.52–7.41(m,2h),7.29(dd,j＝6.8,2.4hz,2h),7.24(t,j＝7.8hz,1h),7.01(d,j＝8.0hz,1h),5.13(s,2h),4.77(s,1h),3.88(q,j＝16.6hz,2h),3.72(s,1h),3.09–2.96(m,1h),2.81(ddd,j＝16.2,8.8,4.8hz,1h),2.40(td,j＝14.2,8.4hz,1h),2.29–2.17(m,1h).
实施例9、4-(萘-2-基甲氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-(萘-2-基甲氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴换成2-溴甲基萘，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.93(dd,j＝16.8,8.2hz,1h),7.93–7.86(m,3h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.53–7.44(m,2h),7.36–7.27(m,1h),7.25–7.16(m,1h),7.07(d,j＝8.1hz,1h),5.23(s,2h),3.07–2.68(m,2h),2.70–2.52(m,2h).
第二步、4-(萘-2-基甲氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物9a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.24(s,2h),7.93(dd,j＝16.8,8.2hz,1h),7.93–7.86(m,3h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.53–7.44(m,2h),7.36–7.27(m,1h),7.25–7.16(m,1h),7.07(d,j＝8.1hz,1h),5.29(s,2h),4.77(dd,j＝7.5,4.3hz,1h),3.91–3.81(m,2h),3.72(d,j＝0.7hz,1h),3.14–3.07(m,1h),2.91–2.77(m,1h),2.39(td,j＝14.5,7.9hz,1h),2.31–2.23(m,1h).
实施例10、4-((4-氟苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-((4-氟苄基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴换成4-氟苄溴，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.41(d,j＝7.4hz,2h),7.38–7.31(m,3h),7.29(t,j＝7.3hz,1h),7.21(t,j＝7.8hz,1h),7.01(d,j＝8.1hz,1h),5.12(s,2h),3.14–3.07(m,2h),2.73–2.65(m,2h).
第二步、4-((4-氟苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物10a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.21–8.04(m,2h),7.41(d,j＝7.4hz,2h),7.38–7.31(m,3h),7.29(t,j＝7.3hz,1h),7.21(t,j＝7.8hz,1h),7.01(d,j＝8.1hz,1h),5.12(s,2h),4.75(dd,j＝7.7,4.3hz,1h),3.81(tt,j＝23.4,4.3hz,2h),3.71(t,j＝2.4hz,1h),3.08–2.99(m,1h),2.82–2.71(m,1h),2.37(td,j＝14.2,8.3hz,1h),2.24(dq,j＝8.7,4.6hz,1h).
实施例11、4-((4-三氟甲基苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-((4-三氟甲基苄基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴换成4-三氟甲基苄溴，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝8.1hz,2h),7.57(d,j＝8.0hz,2h),7.38(d,j＝7.6hz,1h),7.32(t,j＝7.7hz,1h),7.05(d,j＝7.8hz,1h),5.22(s,2h),3.14–3.07(m,2h),2.73–2.65(m,2h).
第二步、4-((4-三氟甲基苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物11a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ8.76(s,2h),7.50–7.43(m,2h),7.32(d,j＝7.6hz,1h),7.27–7.12(m,3h),7.01(d,j＝8.1hz,1h),5.15–4.96(m,2h),4.75(dd,j＝7.7,4.4hz,1h),3.88–3.73(m,2h),3.67(d,j＝2.3hz,1h),3.09–2.95(m,1h),2.76(ddd,j＝13.5,8.4,4.6hz,1h),2.37(td,j＝14.3,7.6hz,1h),2.29–2.17(m,1h).
实施例12、4-((3-溴苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-((3-溴苄基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴(1.18g，7.42mmol)换成3-溴苄溴(1.28g，7.42mmol)，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.66(s,1h),7.50(d,j＝7.9hz,1h),7.46(d,j＝7.6hz,1h),7.34(ddd,j＝7.7,5.2,2.8hz,2h),7.25(dd,j＝7.9,2.6hz,1h),7.20(d,j＝7.5hz,1h),5.21(d,j＝3.2hz,2h),2.97(d,j＝5.1hz,2h),2.62–2.55(m,2h).
第二步、4-((3-溴苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物12a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.07(s,2h),7.62(s,1h),7.50(d,j＝7.9hz,1h),7.43(d,j＝7.6hz,1h),7.36–7.29(m,2h),7.22(dd,j＝23.1,15.3hz,1h),7.00(d,j＝8.1hz,1h),5.15(s,j＝13.3hz,2h),4.77(dd,j＝7.4,4.3hz,1h),3.85(dd,j＝37.7,16.7hz,2h),3.74(d,j＝25.1hz,1h),3.13–2.90(m,1h),2.86–2.69(m,1h),2.39(td,j＝14.4,8.2hz,1h),2.29–2.19(m,1h).
实施例13、4-((3-甲基苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-((3-甲基苄基)氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例4，将苄溴(1.18g，7.42mmol)换成3-甲基苄溴(1.28g，7.42mmol)，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.66(s,1h),7.50(d,j＝7.9hz,1h),7.46(d,j＝7.6hz,1h),7.34(ddd,j＝7.7,5.2,2.8hz,2h),7.25(dd,j＝7.9,2.6hz,1h),7.20(d,j＝7.5hz,1h),5.21(d,j＝3.2hz,2h),2.97(d,j＝5.1hz,2h),2.62–2.55(m,2h),2.1(s,3h).
第二步、4-((3-甲基苄基)氧基)-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成化合物13a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ8.73(s,2h),7.44(d,j＝7.4hz,2h),7.41–7.34(m,3h),7.32(t,j＝7.3hz,1h),7.26–7.18(m,1h),7.04(d,j＝8.1hz,1h),5.15(s,2h),4.78(dd,j＝7.7,4.3hz,1h),3.92–3.79(m,2h),3.74(t,j＝2.4hz,1h),3.12–3.01(m,1h),2.84–2.75(m,1h),2.40(td,j＝14.2,8.3hz,1h),2.27(dq,j＝8.7,4.6hz,1h).
实施例14、4-苯乙氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-苯乙氧基-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
取化合物4-羟基-1-茚酮(1g，6.75mmol)、苯乙醇(893.8mg，8.78mmol)和三苯基磷(2.28g，8.78mmol)溶解于四氢呋喃中，再加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.02g，8.78mmol)，30℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝8：1)分离提纯得到中间产物14a(1.02g，4.44mmol，白色固体，收率65.8％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.32(dq,j＝15.3,7.6hz,6h),7.26(t,j＝7.0hz,1h),7.00(d,j＝7.7hz,1h),7.00(d,j＝7.7hz,1h),4.26(t,j＝6.8hz,2h),3.15(t,j＝6.8hz,2h),3.02(dd,j＝14.7,9.2hz,2h),2.73–2.54(m,2h).
第二步、4-苯乙氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
取化合物14a(1.42g，4.4mmol)和醋酸(0.2ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.25ml，4.6mmol)，反应1h后，加入乙酸钠(0.6g，10mmol)反应13h。将反应液抽滤，在滤液里加入乙酸钠(0.2g，3.3mmol)，冰浴下，将三乙酰氧基硼氢化钠(1g，3mmol)分批次加入(200mg×5)，25℃反应4h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(6ml)调ph<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.08(d,j＝50.4hz,2h),7.34–7.24(m,5h),7.20(ddd,j＝9.9,8.3,4.9hz,2h),6.96(dd,j＝8.0,3.5hz,1h),4.74(dd,j＝7.5,4.1hz,1h),4.18(t,j＝6.6hz,2h),3.91–3.75(m,2h),3.74–3.65(m,1h),3.00(t,j＝6.6hz,2h),2.98–2.90(m,1h),2.69(ddd,j＝13.8,8.6,4.5hz,1h),2.41–2.27(m,1h),2.21(ddd,j＝18.2,8.5,4.4hz,1h).
实施例15、4-(3-氯苯乙基)氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-(3-氯苯乙基)氧基-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例14，将苯乙醇换成3-氯苯乙醇，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.41(s,1h),7.36–7.22(m,5h),7.17(d,j＝7.5hz,1h),4.27(t,j＝6.5hz,1h),3.06(t,j＝6.5hz,1h),2.87–2.80(m,1h),2.61–2.52(m,1h).
第二步、4-(3-氯苯乙基)氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例14，将14a换成15a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.08(d,j＝4.4hz,2h),7.39(s,1h),7.32(d,j＝7.7hz,1h),7.30(d,j＝3.2hz,1h),7.28(d,j＝6.6hz,1h),7.27–7.25(m,1h),7.24–7.20(m,1h),6.97(t,j＝6.9hz,1h),4.73(d,j＝28.8hz,1h),4.19(t,j＝6.5hz,2h),3.90–3.77(m,2h),3.69(dd,j＝7.2,4.8hz,1h),3.02(t,j＝6.4hz,2h),3.00–2.89(m,1h),2.68(ddd,j＝16.2,8.8,4.6hz,1h),2.37(td,j＝14.4,8.3hz,1h),2.27–2.19(m,1h).
实施例16、4-(4-氯苯乙基)氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-(4-氯苯乙基)氧基-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例14，将苯乙醇换成4-氯苯乙醇，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(d,j＝7.4hz,1h),7.32–7.27(m,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),6.98(s,1h),4.22(t,j＝6.5hz,1h),3.11(t,j＝6.5hz,1h),3.03–2.88(m,1h),2.72–2.55(m,1h).
第二步、4-(4-氯苯乙基)氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例14，将14a换成16a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.87(s,2h),7.37–7.34(m,2h),7.33(d,j＝8.7hz,2h),7.24(q,j＝7.3hz,2h),7.04–6.92(m,1h),4.75(dd,j＝7.6,3.9hz,1h),4.19(t,j＝6.4hz,2h),3.95–3.81(m,2h),3.71(s,1h),3.01(t,j＝6.4hz,2h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(s,1h).
实施例17、n-(3-(2-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1h-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、间醋氨酚
将醋酸(0.28ml，4.87mmol)、苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(hbtu)(2.4g，6.33mmol)、三乙胺(0.88ml，6.33mmol)溶于二氯甲烷中搅拌20min，加入化合物间氨基苯酚(955.8mg，6.33mmol)，室温反应12h。反应结束后，浓缩反应液。加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)分离提纯得到中间产物(0.64g，3.2mmol，白色固体，收率65.8％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.76(s,1h),9.31(d,j＝2.0hz,1h),7.16(d,j＝1.7hz,1h),7.02(t,j＝8.0hz,1h),6.89(d,j＝8.0hz,1h),6.39(d,j＝8.0hz,1h),1.99(s,3h).
第二步、4-(2-羟基乙氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
取化合物4-羟基1-茚酮(1g，6.75mmol)、2-溴乙醇(1.18g，7.42mmol)和碳酸钾(1.6g，12mmol)溶解于乙腈中，85℃反应7h，反应结束后冷却至室温，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)分离提纯得到中间产物17b(1.1g，5.4mmol，白色固体，收率80％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.37(t,j＝7.7hz,1h),7.24(d,j＝6.7hz,1h),7.20(d,j＝7.5hz,1h),4.90(t,j＝5.5hz,1h),4.11(t,j＝4.9hz,1h),3.76(q,j＝5.1hz,1h),3.00–2.94(m,1h),2.61(dd,j＝15.9,10.4hz,1h).
第三步、n-(3-(2-((1-酮-2,3-二氢-1h-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
取化合物17a(1.3g，6.75mmol)、17b(1.73g，8.78mmol)和三苯基磷(2.28g，8.78mmol)溶解于四氢呋喃中，反应10min中，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.02g，8.78mmol)，30℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml*2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)分离提纯得到中间产物17c(1.6g，4.91mmol，白色固体，收率72.8％)。
1hnmr(300mhz,dmso)δ9.92(s,1h),7.37(dt,j＝13.5,7.7hz,3h),7.21(dd,j＝14.5,7.5hz,2h),7.13–7.03(m,1h),6.68(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),4.44(dd,j＝5.6,3.0hz,2h),4.32(dd,j＝5.5,3.0hz,2h),2.99–2.88(m,2h),2.61(dd,j＝6.7,4.5hz,2h),2.03(s,3h).
第四步、n-(3-(2-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1h-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
取化合物17c(1g，3mmol)和醋酸(0.15ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.21ml，3.6mmol)反应5h，加入乙酸钠(0.49g，6mmol)，继续反应10h，反应结束后抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，浓缩滤液，向滤液里加入乙酸钠(0.49g，6mmol)，冰浴下分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1g，3mmol)，搅拌反应3h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(6ml)调ph<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体。
1hnmr(300mhz,dmso)δ9.87(s,2h),9.92(s,1h),7.37(dt,j＝13.5,7.7hz,3h),7.21(dd,j＝14.5,7.5hz,2h),7.13–7.03(m,1h),6.68(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),4.44(dd,j＝5.6,3.0hz,2h),4.32(dd,j＝5.5,3.0hz,2h),4.19(t,j＝6.4hz,2h),3.95–3.81(m,2h),3.71(s,1h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(s,1h),2.03(s,3h).
实施例18、2-氯-n-(3-(2-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1h-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、3-(2-((1-酮--2,3-二氢-1h-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯胺
取化合物17c(4g，12.3mmol)溶于20％盐酸中，95℃回流5h，反应结束后冷却至室温，氢氧化钠水溶液调ph＝8-9，乙酸乙酯萃取(60ml×4)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)分离提纯得到中间产物18a(2.23g，7.84mmol，白色固体，收率63.8％)。
1hnmr(300mhz,dmso)δ7.40(t,j＝7.7hz,1h),7.36–7.27(m,1h),7.23(d,j＝7.4hz,1h),6.91(t,j＝8.1hz,1h),6.29–6.01(m,1h),5.07(s,1h),4.40(dd,j＝5.4,3.2hz,1h),4.25(dd,j＝5.3,3.3hz,1h),3.04–2.88(m,1h),2.61(dd,j＝6.7,4.6hz,1h).
第二步、2-氯-n-(3-(2-((1-酮-2,3-二氢-1h-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
取18a(2g，7mmol)溶于二氯甲烷中，加入碳酸钾搅拌后，冰浴下缓慢加入氯乙酰氯(0.75ml，10mmol)，室温反应6h，反应结束后抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼。合并有机相，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝6：1)分离提纯得到中间产物18b(1.91g，5.32mmol，白色固体，收率76％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.22(s,1h),7.40(t,j＝2.2hz,1h),7.38(d,j＝7.2hz,1h),7.34(t,j＝7.7hz,1h),7.29–7.26(m,1h),7.11–7.06(m,1h),7.02(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),6.78(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),4.43–4.38(m,4h),4.19(s,2h),3.05–3.02(m,2h),2.68–2.65(m,2h).
第三步、2-氯-n-(3-(2-((1-((丙基-2-炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1h-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
取化合物18b(1.3g，3.6mmol)和醋酸(0.1ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.25ml，4.6mmol)，反应2h后，加入乙酸钠(0.5g，6.3mmol)反应13h。将反应液抽滤，在滤液里加入乙酸钠(0.5g，6.3mmol)，冰浴下，将三乙酰氧基硼氢化钠(1g，3mmol)分批次加入(200mg×5)，25℃反应4h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(6ml)调ph<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.87(s,2h),8.22(s,1h),7.40(t,j＝2.2hz,1h),7.38(d,j＝7.2hz,1h),7.34(t,j＝7.7hz,1h),7.29–7.26(m,1h),7.11–7.06(m,1h),7.02(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),6.78(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),4.43–4.38(m,2h),4.19(m,3h),3.95–3.81(m,2h),3.71(s,1h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(m,1h).
实施例19、4-(3-苯氧基丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-(3-溴丙氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
取化合物4-羟基-1-茚酮1a(1g，6.75mmol)、1,3二溴丙烷(2g，11.7mmol)和碳酸钾(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反应8h，反应结束后，反应液抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤液旋干后加入乙酸乙酯溶解，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)分离提纯得到中间产物19a(1.08g，4.05mmol)，白色固体，收率60％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(q,j＝7.7hz,2h),7.05(d,j＝7.3hz,1h),4.21(t,j＝5.7hz,2h),3.64(t,j＝6.3hz,2h),3.11–3.00(m,2h),2.74–2.63(m,2h),2.38(dd,j＝12.0,6.0hz,2h).
第二步、4-(3-苯氧基丙基氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
取化合物19a(1.8g，6.75mmol)、苯酚(1.5g，8.78mmol)和碳酸钾(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反应5h，反应结束后，反应液抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤液浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离提纯得到中间产物19b(1.29g，4.38mmol，白色固体，收率65％。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.35–7.26(m,3h),7.05(d,j＝7.5hz,2h),6.95(t,j＝7.3hz,1h),6.93–6.89(m,2h),4.26(t,j＝6.1hz,2h),4.19(t,j＝6.0hz,2h),3.05–3.01(m,2h),2.72–2.59(m,2h),2.32(dd,j＝12.1,6.1hz,2h).
第三步、4-(3-苯氧基丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
将19b(0.8g，2.7mmol)和醋酸4滴溶于二氯甲烷(25ml)中，加入炔丙胺(0.25ml，4.6mmol)反应10h。加入乙酸钠(0.3g，5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.8g，2.4mmol)，搅拌反应3h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(3ml)调ph<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.87(s,2h),7.35–7.26(m,3h),7.05(d,j＝7.5hz,2h),6.95(t,j＝7.3hz,1h),6.93–6.89(m,2h),4.26(t,j＝6.1hz,2h),4.19(m,3h),3.95–3.81(m,2h),3.71(s,1h),3.05–3.01(m,2h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(m,1h).
实施例20、4-(3-萘-1-基氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-(3-萘-1-基氧基)丙基氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例19，将苯酚换成萘酚，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.24(t,j＝12.0hz,1h),7.73(dd,j＝80.5,8.2hz,1h),7.46(ddd,j＝11.6,11.1,5.8hz,3h),7.40–7.29(m,3h),7.06(t,j＝12.0hz,1h),6.83(dd,j＝32.0,7.7hz,1h),4.38(dt,j＝10.0,6.0hz,4h),3.07–2.95(m,2h),2.73–2.62(m,2h),2.48(p,j＝6.0hz,2h).
第二步、4-(3-萘-1-基氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例19，将19a换成20a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ9.87(s,2h),8.24(t,j＝12.0hz,1h),7.73(dd,j＝80.5,8.2hz,1h),7.46(ddd,j＝11.6,11.1,5.8hz,3h),7.40–7.29(m,3h),7.06(t,j＝12.0hz,1h),6.83(dd,j＝32.0,7.7hz,1h),4.38(dt,j＝10.0,6.0hz,4h),4.19(m,1h),3.71(s,1h),3.07–2.95(m,4h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h).
实施例21、4-(3(3-碘苯基氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-(3(3-碘苯基氧基)丙基氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例19，将苯酚换成间碘苯酚，其他条件不变。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.31(m,2h),7.28(dd,j＝12.9,4.9hz,2h),7.04(d,j＝7.2hz,1h),6.99(t,j＝8.0hz,1h),6.88(d,j＝8.6hz,1h),4.24(t,j＝6.0hz,2h),4.16(t,j＝6.0hz,2h),3.08–2.99(m,2h),2.74–2.62(m,2h),2.31(p,j＝6.0hz,2h).
第二步、4-(3(3-碘苯基氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例19，将19a换成21a，其他条件不变。
1hnmr(400mhz,dmso)δ9.87(s,2h),7.39–7.31(m,2h),7.28(dd,j＝12.9,4.9hz,2h),7.04(d,j＝7.2hz,1h),6.99(t,j＝8.0hz,1h),6.88(d,j＝8.6hz,1h),4.24(t,j＝6.0hz,2h),4.19(m,1h),4.16(m,4h),3.71(s,1h),3.08–2.99(m,2h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h).
实施例22、4-(3(3,5-二甲基-4氯-苯基氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、5-(3-溴丙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯
取化合物3,5-二甲基-4-氯苯酚22a(1.05g，6.75mmol)、1,3二溴丙烷(1.5g，8.78mmol)和碳酸钾(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反应6小时，反应结束后，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)分离提纯得到中间产物22b(黄色油状物)，直接投入下一步。
第二步、4-(3(3,5-二甲基-4氯-苯基氧基)丙基氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
取化合物22b、4-羟基-1-茚酮(1g，6.75mmol)和碳酸钾(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反应4小时，反应结束后，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离提纯得到中间产物22c(1.6g，5.1mmol，白色固体，收率75.8％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.37–7.29(m,2h),7.03(dd,j＝8.2,6.6hz,1h),6.65(s,2h),4.24(t,j＝6.0hz,2h),4.14(t,j＝6.0hz,2h),3.08–2.98(m,2h),2.72–2.62(m,2h),2.36–2.23(m,8h).
第三步、4-(3(3,5-二甲基-4氯-苯基氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例19，将化合物19a换成22a，其他条件不变。
实施例23、4-(3(4-乙基苯基)氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-(3(4-乙基苯基)氧基)丙基氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照化合物19a，将原料苯酚换成4-乙基苯酚，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.4hz,2h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),7.08–7.01(m,1h),6.85(d,j＝8.5hz,2h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.17(t,j＝6.0hz,2h),3.04–2.99(m,2h),2.69–2.65(m,2h),2.59(q,j＝7.6hz,2h),2.31(p,j＝6.0hz,2h),1.20(t,j＝7.6hz,3h).
第二步、4-(3(4-乙基苯基)氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例19，将化合物19a换成23a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.4hz,2h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),7.08–7.01(m,1h),6.85(d,j＝8.5hz,2h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.18(m,3h),3.85(dd,j＝37.7,16.7hz,2h),3.74(d,j＝25.1hz,1h),3.04–2.99(m,2h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(m,3h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(s,1h),1.20(t,j＝7.6hz,3h).
实施例24、4-(3(4-异丙基苯基)氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-(3(4-异丙基苯基)氧基))丙基氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例19，将化合物苯酚换成4-异丙基苯酚，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.5hz,2h),7.15(d,j＝8.5hz,2h),7.05(d,j＝7.5hz,1h),6.86(d,j＝8.6hz,2h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.17(t,j＝6.0hz,2h),3.07–2.97(m,2h),2.86(hept,j＝6.9hz,1h),2.67(dd,j＝6.8,4.7hz,2h),2.31(p,j＝6.0hz,2h),1.22(d,j＝6.9hz,6h).
第二步、4-(3(4-异丙基苯基)氧基)丙基氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例19，将化合物19a换成24a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.5hz,2h),7.15(d,j＝8.5hz,2h),7.05(d,j＝7.5hz,1h),6.86(d,j＝8.6hz,2h),4.77(dd,j＝7.4,4.3hz,1h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.18(m,3h),3.85(dd,j＝37.7,16.7hz,2h),3.74(d,j＝25.1hz,1h),3.07–2.97(m,2h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.86(hept,j＝6.9hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(s,1h),1.22(d,j＝6.9hz,6h).
实施例25、2-羟基-n-(3-(2-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1h-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、2-羟基n-(3-(2-((1-酮--2,3-二氢-1h-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
将羟基乙酸(371mg，4.87mmol)、苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(hbtu)(2.4g，6.33mmol)、三乙胺(0.88ml，6.33mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中搅拌20min，加入化合物18a(1804mg，6.33mmol)，室温反应12h。反应结束后，浓缩反应液。加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝1：3)分离提纯得到中间产物25a(761mg，2.23mmol，白色固体，收率45.8％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.22(s,1h),7.40(t,j＝2.2hz,1h),7.38(d,j＝7.2hz,1h),7.34(t,j＝7.7hz,1h),7.29–7.26(m,1h),7.11–7.06(m,1h),7.02(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),6.78(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),4.43–4.38(m,4h),4.19(s,2h),3.4(m,1h),3.05–3.02(m,2h),2.68–2.65(m,2h).
第二步、2-羟基-n-(3-(2-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1h-茚满-4-基)氧基)乙氧基)苯基)乙酰胺
将化合物25a(2g，5.8mmol)和醋酸(0.3ml)溶于二氯甲烷(40ml)中，30℃反应3小时，加入炔丙胺(0.41ml，7.6mmol)反应23h，加入乙酸钠(1g，12.2mmol)反应11h。反应结束后将反应液抽滤，二氯甲烷洗涤，合并滤液，将滤液浓缩，加入乙酸钠(0.5g，6.1mmol),分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6mmol)，搅拌反应5h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(8ml)调ph<2，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.87(s,2h),8.22(s,1h),7.40(t,j＝2.2hz,1h),7.38(d,j＝7.2hz,1h),7.34(t,j＝7.7hz,1h),7.29–7.26(m,1h),7.11–7.06(m,1h),7.02(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),6.78(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),4.43–4.38(m,2h),4.19(m,3h),3.95–3.81(m,2h),3.71(s,1h),3.4(m,1h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(m,1h).
实施例26、4-苄氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-苄氧基-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
取化合物4-溴-1-茚酮(1g，4.74mmol)、苄硫醇(0.77g，6.11mmol)、pd2(dba)3(0.522g，0.57mmol)、配体(cas:161265-03-8,0.549g，0.95mmol)和碳酸铯(2.3g，7.1mmol)溶解于1,4-二氧六环(30ml)中，100℃反应13h，反应结束后冷却至室温，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝25：1)分离提纯得到中间产物26a(625mg，2.49mmol，白色固体，收率52.65％)。
1hnmr(600mhz,dmso)δ7.47(d,j＝7.5hz,2h),7.38(dd,j＝14.0,6.4hz,2h),7.35(d,j＝7.6hz,1h),7.32(t,j＝7.4hz,1h),7.29(d,j＝7.9hz,1h),7.20(d,j＝7.5hz,1h),4.3(s,2h),3.07–2.90(m,2h),2.66–2.54(m,2h).
第二步、4-苄氧基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例4，将化合物4a换成16a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ8.73(s,2h),7.44(d,j＝7.4hz,2h),7.41–7.34(m,3h),7.32(t,j＝7.3hz,1h),7.26–7.18(m,1h),7.04(d,j＝8.1hz,1h),4.78(dd,j＝7.7,4.3hz,1h),4.32(s,2h),3.92–3.79(m,2h),3.74(t,j＝2.4hz,1h),3.12–3.01(m,1h),2.84–2.75(m,1h),2.40(td,j＝14.2,8.3hz,1h),2.27(dq,j＝8.7,4.6hz,1h).
实施例27、4-(3(3-碘苯基氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-(2-溴乙氧基)-1-茚酮
取化合物4-羟基1-茚酮(3g，20.27mmol)、2-溴乙醇(3.3g，26.35mmol)和三苯基磷(6.84g，26.35mmol)溶解于四氢呋喃中，反应10min中，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(6.06g，26.35mmol)，30℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)分离提纯得到中间产物27a(4.16g，16.37mmol，黄色粘稠物，收率80.8％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(q,j＝7.7hz,2h),7.05(d,j＝7.3hz,1h),4.21(t,j＝5.7hz,2h),3.64(t,j＝6.3hz,2h),3.11–3.00(m,2h),2.74–2.63(m,2h).
第二步、4-(2(3-碘苯基氧基)乙氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
取化合物27a(1.75g，6.75mmol)、间碘苯酚(1.8g，8.78mmol)和碳酸钾(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)分离提纯得到中间产物27b(0.99g，4.44mmol，白色固体，收率65.8％)。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39–7.31(m,2h),7.28(dd,j＝12.9,4.9hz,2h),7.04(d,j＝7.2hz,1h),6.99(t,j＝8.0hz,1h),6.88(d,j＝8.6hz,1h),4.24(t,j＝6.0hz,2h),4.16(t,j＝6.0hz,2h),3.08–2.99(m,2h),2.31(p,j＝6.0hz,2h).
第三步、4-(3(3-碘苯基氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例19，将化合物19a换成27b,其他条件不变。
1hnmr(400mhz,dmso)δ9.87(s,2h),7.39–7.31(m,2h),7.28(dd,j＝12.9,4.9hz,2h),7.04(d,j＝7.2hz,1h),6.99(t,j＝8.0hz,1h),6.88(d,j＝8.6hz,1h),4.24(t,j＝6.0hz,2h),4.19(m,1h),4.16(m,4h),3.71(s,1h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h).
实施例28、4-(2(3,5二甲基-4氯-苯基氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、5-(2-乙氧基)-2-氯-1,3-二甲基苯
取化合物3,5-二甲基-4-氯苯酚22a(1.02g，6.75mmol)、1,2二溴乙烷(1.65g，8.78mmol)和碳酸钾(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反应12小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)分离提纯得到中间产物黄色油状物28a，直接投入下一步。
第二步、4-(3(3,5-二甲基-4氯-苯基氧基)丙基氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
取化合物28a、4-羟基-1-茚酮(1g，6.75mmol)和碳酸钾(1.28g，8.78mmol)溶解于乙腈中，80℃反应7小时，反应结束后，反应液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)分离提纯得到中间产物(1.4g，4.44mmol，白色固体，收率65.8％)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.37–7.29(m,2h),7.03(dd,j＝8.2,6.6hz,1h),6.65(s,2h),4.24(t,j＝6.0hz,2h),4.14(t,j＝6.0hz,2h),3.08–2.98(m,2h),2.72–2.62(m,2h),2.36–2.23(m,6h).
第三步、4-(2(3,5-二甲基-4氯-苯基氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例19，将化合物19a换成28b，其他条件不变。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ9.87(s,2h),7.37–7.29(m,2h),7.03(dd,j＝8.2,6.6hz,1h),6.65(s,2h),4.24(t,j＝6.0hz,2h),4.19(m,1h),4.13(m,4h),3.71(s,1h),3.08–2.98(m,2h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.72–2.62(m,3h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.36–2.23(m,7h).
实施例29、4-(2(4-乙基苯基)氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-(2(4-乙基苯基)氧基)乙氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例27，将原料间碘苯酚换成4-乙基苯酚，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.4hz,2h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),7.08–7.01(m,1h),6.85(d,j＝8.5hz,2h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.17(t,j＝6.0hz,2h),3.04–2.99(m,2h),2.69–2.65(m,2h),2.59(q,j＝7.6hz,2h),1.20(t,j＝7.6hz,3h).
第二步、4-(2(4-乙基苯基)氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例19，将化合物19a换成29a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.4hz,2h),7.11(d,j＝8.4hz,2h),7.08–7.01(m,1h),6.85(d,j＝8.5hz,2h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.18(m,3h),3.85(dd,j＝37.7,16.7hz,2h),3.74(d,j＝25.1hz,1h),3.04–2.99(m,2h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(m,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(s,1h),1.20(t,j＝7.6hz,3h).
实施例30、4-(2(4-异丙基苯基)氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、4-(2(4-异丙基苯基)氧基))乙氧基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
参照实施例27，将原料间碘苯酚换成4-异丙基基苯酚，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.5hz,2h),7.15(d,j＝8.5hz,2h),7.05(d,j＝7.5hz,1h),6.86(d,j＝8.6hz,2h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.17(t,j＝6.0hz,2h),3.07–2.97(m,2h),2.86(hept,j＝6.9hz,1h),2.67(dd,j＝6.8,4.7hz,2h),1.22(d,j＝6.9hz,6h).
第二步、4-(2(4-异丙基苯基)氧基)乙氧基)-n-(丙基-2-炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例19，将化合物19a换成30a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.33(dt,j＝15.1,7.5hz,2h),7.15(d,j＝8.5hz,2h),7.05(d,j＝7.5hz,1h),6.86(d,j＝8.6hz,2h),4.77(dd,j＝7.4,4.3hz,1h),4.25(t,j＝6.0hz,2h),4.18(m,3h),3.85(dd,j＝37.7,16.7hz,2h),3.74(d,j＝25.1hz,1h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.86(hept,j＝6.9hz,1h),2.68(ddd,j＝59.7,28.3,24.0hz,1h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(s,1h),1.22(d,j＝6.9hz,6h).
实施例31、n-(3-(3-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1h-茚满-4-基)氧基)丙基氧基)苯基)乙酰胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
第一步、n-(3-(3-溴丙氧基)苯基)乙酰胺
取化合物17a(0.85g，6.75mmol)、1,3二溴乙烷(1.84g，12.78mmol)加入乙腈中，850℃反应6小时，反应结束后，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)分离提纯得到中间产物，黄色油状物。
第二步、n-(3-(3-((1-酮-2,3-二氢-1h-茚满-4-基)氧基)丙基氧基)苯基)乙酰胺
取化合物31a(1g，6.75mmol)、4-羟基-1-茚酮(1g，6.75mmol)加入乙腈中，850℃反应6小时，反应结束后，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)分离提纯得到中间产物(1.22g，4.44mmol，白色固体，收率55.8％)。
1hnmr(300mhz,dmso)δ9.92(s,1h),7.37(dt,j＝13.5,7.7hz,3h),7.21(dd,j＝14.5,7.5hz,2h),7.13–7.03(m,1h),6.68(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),4.44(dd,j＝5.6,3.0hz,2h),4.32(dd,j＝5.5,3.0hz,2h),2.99–2.88(m,2h),2.61(dd,j＝6.7,4.5hz,2h),2.61(m,2h),2.03(s,3h).
第三步、n-(3-(3-((1-((丙基-2炔-1-基)胺)-2,3-二氢-1h-茚满-4-基)氧基)丙基氧基)苯基)乙酰胺
将化合物31b(1.3g，4.4mmol)和醋酸(0.2ml)溶于二氯甲烷中，加入炔丙胺(0.25ml，4.6mmol)反应12h-35h。加入乙酸钠(0.3g，5mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1g，3mmol)，搅拌反应10h后，抽滤，向滤液中加入甲醇(氯化氢)(8ml)调ph＝2-3，有白色固体析出，将白色固体重结晶，用甲醇溶解，浓缩后加入乙酸乙酯有白色固体析出，抽滤，真空干燥得到白色固体，即为目标产物。
1hnmr(300mhz,dmso)δ9.87(s,2h),9.92(s,1h),7.37(dt,j＝13.5,7.7hz,3h),7.21(dd,j＝14.5,7.5hz,2h),7.13–7.03(m,1h),6.68(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),4.44(dd,j＝5.6,3.0hz,2h),4.32(dd,j＝5.5,3.0hz,2h),4.19(t,j＝6.4hz,2h),3.95–3.81(m,2h),3.71(s,1h),2.91(dd,j＝37.2,29.0hz,1h),2.68(m,3h),2.38(td,j＝14.9,7.8hz,1h),2.19(s,1h),2.03(s,3h).
实施例32、4-苯乙硫基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
本实施例目标产物的结构式如下：
合成路线如下：
具体合成步骤为：
第一步、4-苯乙硫基-2,3-二氢-1h-茚满-1-酮
取化合物4-溴-1-茚酮(1g，4.74mmol)、苯乙硫醇(0.87g，6.11mmol)、pd2(dba)3(0.522g，0.57mmol)、配体(cas:161265-03-8,0.549g，0.95mmol)和碳酸铯(2.3g，7.1mmol)溶解于1,4-二氧六环(20ml)中，95℃-100℃反应10h-22h，反应结束后冷却至室温，反应液抽滤，滤液减压浓缩，加入蒸馏水，乙酸乙酯萃取(50ml×2)，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用柱层析色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝25：1)分离提纯得到中间产物(503mg，1.87mmol，白色固体，收率39.65％)。
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.32(dq,j＝15.3,7.6hz,6h),7.26(t,j＝7.0hz,1h),7.00(d,j＝7.7hz,1h),7.00(d,j＝7.7hz,1h),4.26(t,j＝6.8hz,2h),3.15(t,j＝6.8hz,2h),3.02(dd,j＝14.7,9.2hz,2h),2.73–2.54(m,2h).
第二步、4-苯乙硫基-n-(丙基-2炔-1-基)-2,3-二氢-1h-茚满-1-胺
参照实施例14，将化合物14a换成32a，其他条件不变。
1hnmr(600mhz,dmso)δ10.08(d,j＝50.4hz,2h),7.34–7.24(m,5h),7.20(ddd,j＝9.9,8.3,4.9hz,2h),6.96(dd,j＝8.0,3.5hz,1h),4.74(dd,j＝7.5,4.1hz,1h),4.18(t,j＝6.6hz,2h),3.91–3.75(m,2h),3.74–3.65(m,1h),3.00(t,j＝6.6hz,2h),2.98–2.90(m,1h),2.69(ddd,j＝13.8,8.6,4.5hz,1h),2.41–2.27(m,1h),2.21(ddd,j＝18.2,8.5,4.4hz,1h).
对上述实施例所得化合物对mao-b的抑制活性按如下方法进行测定：
以苄胺为mao-b的底物，将100mmol/l磷酸钾缓冲液(ph7.6)、mao抑制药物和mao75μl，于37℃孵育20min后，加入底物苄胺100μl，使总体积800μl的mao和苄胺终浓度分别为0.15mg/ml和2mmol/l，反应60min，加入200μl10％hclo4终止反应，然后再加3ml环己烷，旋涡2min，提取产物苯甲醛，离心5min，242nm波长下测定其a值。每个mao抑制药物选取1.00×10-5mmol/l、3.33×10-6mmol/l、1.11×10-6mmol/l、3.70×10-7mmol/l、1.23×10-7mmol/l、4.12×10-8mmol/l、1.37×10-8mmol/l、4.57×10-9mmol/l、1.52×10-9mmol/l、5.08×10-10mmol/l10组梯度浓度进行测试。
空白对照在加入mao后，立即加入10％hclo4200μl灭活，其余操作相同。
各实施例样品及阳性对照物雷沙吉兰、司来吉兰和氯吉兰的测试见表1。可以看出本发明化合物测得的ic50值在10～2000nm之间，大部分处于30～400nm之间，部分化合物对mao-b的抑制活性超越了阳性对照物雷沙吉兰、司来吉兰和氯吉兰，它们的mao家族内部的选择性分别得到了大幅度的提高。
表1
**表示ic50测试值>100μm。