本发明属于医药
技术领域：
：，更具体的说涉及一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法。
背景技术：
：：阿立哌唑(aripiprazoletablets)，化学名称为：7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1h)-喹啉酮，分子式：c23h27n3o2cl2；分子量：448，结构式如下：阿立哌唑是由日本大冢公司发明，后与美国百时美施贵宝公司联合开发的一种用于治疗精神分裂症的非典型的精神病的喹啉酮类衍生物；于2002年11月在美国上市，本品用于治疗精神分裂症。它是一种二氢喹啉酮类抗精神病药，在化学结构式和药理作用机制上，均不同于其他抗精神病药，是继第1代抗精神病药(fga)、第2代抗精神病药(sga)之后，对精神障碍治疗的药理作用机制具有革新性的新一代药，又称之为“第3代抗精神病药(tga)”。1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐是阿立哌唑合成过程中的关键中间体。目前公开的中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐制备方法较少。中国专利cn102807536a中使用2，3-二氯苯胺与双(2-氯乙基)胺盐酸盐在不同溶剂中发生环化反应制得；该方法原料经济易得，但反应时间长，产率较低，产生大量酸性废气废液，不适合大规模生产。技术实现要素：本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，该方法以2，3二氯硝基苯、双(2-氯乙基)胺盐酸盐为起始原料采用一锅法进行反应。该方法操作简单，反应过程中生成的酸性氯化氢溶于氯化铵溶液中参与硝基的还原，既节约成本又可以节能环保，且操作简单、收率高、成本更低适合于工业化生产。本发明的技术方案是：一种阿立哌唑中间体1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法，其特征是，以2，3二氯硝基苯和双(2-氯乙基)胺盐酸盐为起始原料，在二乙二醇乙醚、氯化铵水溶液、铁粉、碘化钾和四丁基溴化铵存在下于120-135℃下进行反应。反应方程式如下所示:具体方案如下：将2，3二氯硝基苯和双(2-氯乙基)胺盐酸盐混合后再加入二乙二醇乙醚、氯化铵水溶液、铁粉、碘化钾和四丁基溴化铵，然后升温至120-135℃，保温反应15-25h；反应完成后，降温至室温，经抽滤，母液加入丙酮搅拌析晶，得到1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。优选的，所述2，3二氯硝基苯与双(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比1:1.0-1.2。优选的，所述2，3二氯硝基苯与氯化铵摩尔比为1:4-6。优选的，所述2，3二氯硝基苯与铁粉摩尔比为1:3.0-5.0。优选的，所述2，3二氯硝基苯与碘化钾、四丁基溴化铵摩尔比为1：0.10-0.15:0.10-0.15。优选的，所述氯化铵水溶液浓度为8-12％，更优选10％。本发明的有益效果是：本发明采用一锅法反应，操作简单，反应过程中生成的酸性氯化氢溶于氯化铵溶液中参与硝基的还原，既节约成本又可以节能环保；本发明操作简单、收率高(≥68.0％)、废液较少、成本低，纯度高(≥99.0％)，适合于工业化生产1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐。具体实施方式本发明通过下面的实施例可以对本发明作进一步的描述，然而本发明的范围并不限于下述实施例。实施例1：在500ml反应瓶中，加入10g2，3二氯硝基苯，9.3g双(2-氯乙基)胺盐酸盐，加入100ml二乙二醇乙醚，8.7g铁粉，14.0g氯化铵，125ml纯化水，碘化钾0.90g，四丁基溴化铵1.68g，升温至130℃，保温反应20h，停止加热，降温至室温抽滤，母液加入100ml丙酮搅拌1.5h，析晶，抽滤得到粗品，烘干后得到固体9.47g，纯度(hplc):99.0％，收率68.0％；esi(m/z)：266.01。实施例2：在500ml反应瓶中，加入10g2，3二氯硝基苯，9.8g双(2-氯乙基)胺盐酸盐，加入100ml二乙二醇乙醚，10.5g铁粉，14.0g氯化铵，125ml纯化水，碘化钾1.0g，四丁基溴化铵1.92g，升温至130℃，保温反应20h，停止加热，降温至室温抽滤，母液加入100ml丙酮搅拌1.5h，析晶，抽滤得到粗品，烘干后得到固体9.52g，纯度(hplc):99.2％，收率68.3％；esi(m/z)：266.01。实施例3：在500ml反应瓶中，加入10g2，3二氯硝基苯，10.2g双(2-氯乙基)胺盐酸盐，加入100ml二乙二醇乙醚，12.0g铁粉，14.0g氯化铵，125ml纯化水，碘化钾1.10g，四丁基溴化铵2.14g，升温至130℃，保温反应20h，停止加热，降温至室温抽滤，母液加入100ml丙酮搅拌1.5h，析晶，抽滤得到粗品，烘干后得到固体9.67g，纯度(hplc):99.4％，收率69.4％；esi(m/z)：266.01。技术特征：技术总结本发明公开了一种阿立哌唑中间体1‑(2，3‑二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法。该方法以2，3二氯硝基苯、双(2‑氯乙基)胺盐酸盐为起始原料采用一锅法进行反应。该方法操作简单，反应过程中生成的酸性氯化氢溶于氯化铵溶液中参与硝基的还原，既节约成本又可以节能环保，且操作简单、收率高、成本更低适合于工业化生产。技术研发人员：高大龙;杨庆坤;吴柯;周学文;杨波勇;江海平;吴兆申受保护的技术使用者：齐鲁天和惠世制药有限公司技术研发日：2017.04.20技术公布日：2017.08.04