一种手性1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的合成方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种手性1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的合成方法。
背景技术：
吡喃并吡唑类杂环化合物是含氮杂环化合物中的一个重要的结构单元，具有多样的生物活性和药理活性，例如抗癌、抗炎、止痛、抗菌、杀虫等作用；此外，还具有杀钉螺活性，也是潜在的人体chk1酶抑制剂。因此，该类化合物的合成一直受到科研工作者的广泛关注，也是有机合成领域的热点之一[(a)a.chem.rev.2006,106,17–89.(b)n.foloppe,l.m.fisher,r.howes,a.potter,a.g.s.robertson,a.e.surgenor,bioorg.med.chem.2006,14,4792–4802.(c)j.l.wang,d.x.liu,z.j.zhang,s.m.shan,x.b.han,s.m.srinivasula,c.m.croce,e.s.alnemri,z.w.huang,proc.natl.acad.sci.u.s.a.2000,97,7124–7129.(d)s.c.kuo,l.j.huang,h.nakamura,j.med.chem.1984,27,539–544.(e)s.r.mandha,s.siliveri,m.alla,v.r.bommena,m.r.bommineni,s.balasubramanian,bioorg.med.chem.lett.2012,22,5272–5278.(f)m.e.a.zaki,h.a.soliman,o.a.hiekal,a.e.rashad,z.naturforschc2006,61,1–5.(g)x.t.huang,z.p.li,d.y.wang,y.q.li,chinesejournalofcatalysis2016,37,1461–1468.(h)abdelrazek,f.m.；metz,p.；metwally,n.h.；el-mahrouky,s.f.arch.pharm.2006,339,456.]。这类化合物主要通过“一锅法”多组分反应(multicomponentreactions)合成，常见的反应途径有两种：1)利用羰基化合物、丙二腈和对应的5-吡唑酮进行三组分反应(3crs)，常用的催化剂有三乙胺、三乙醇胺、哌啶、n-甲基吗啉、d,l-脯氨酸、牛血清蛋白等[(a)a.m.shestopalov,y.m.emeliyanova,a.a.shestopalov,l.a.rodinovskaya,z.i.niazimbetova,d.h.evans,tetrahedron2003,59,7491–7496.(b)r.gr.redkin,l.a.shemchuk,v.p.chernykh,o.v.shishkin,s.v.shishkina,tetrahedron2007,63,11444–11450.(c)h.g.kathrotiya,r.g.patel,m.p.patel,j.serb.chem.soc.2012,77,983–991.(d)f.lehmann,m.holm,s.laufer,j.comb.chem.2008,10,364–367.(e)s.b.guo,s.x.wang,j.t.li,synth.commun.2007,37,2111–2120.(f)k.eskandari,b.karami,s.khodabakhshi,catal.commun.2014,54,124–130.(g)a.m.shestopalov,y.m.emeliyanova,a.a.shestopalov,l.a.rodinovskaya,z.i.niazimbetova,d.h.evans,org.lett.2002,4,423–425.]；2)利用醛、丙二腈、水合肼和乙酰乙酸乙酯进行四组分反应(4crs)，常用的催化剂有三乙胺、大孔树脂a21、十六烷基三甲基氯化铵、分子筛、磁性fe3o4纳米粒子、sno2量子点、l-脯氨酸、甘氨酸等[(a)y.m.litvinov,a.a.shestopalov,l.a.rodinovskaya,a.m.shestopalov,j.comb.chem.2009,11,914–919.(b)m.bihani,p.p.bora,g.bez,h.askari,acssustain.chem.eng.2013,1,440–447.(c)m.s.wu,q.q.feng,d.h.wan,j.y.ma,synth.commun.2013,43,1721–1726.(d)j.b.gujar,m.a.chaudhari,d.s.kawade,m.s.shingare,tetrahedronlett.2014,55,6030–6033.(e)m.a.e.a.a.a.el-remaily,tetrahedron2014,70,2971–2975.(f)s.paul,k.pradhan,s.ghosh,s.k.de,a.r.das,tetrahedron2014,70,6088–6099.(g)j.m.khurana,b.nand,s.kumar,synth.commun.2011,41,405–410.(h)h.mecadon,md.r.rohman,i.kharbangar,b.m.laloo,i.kharkongor,m.rajbangshi,b.myrboh,tetrahedronlett.2011,52,3228–3231.(i)m.b.m.reddy,v.p.jayashankara,m.a.pasha,synth.commun.2010,40,2930–2934.(j)r.y.guo,z.m.an,l.p.mo,s.t.yang,h.x.liu,s.x.wang,z.h.zhang,tetrahedron2013,69,9931–9938.]。最近也有报道，利用4-溴苯甲醛和苯硼酸进行suzuki偶联反应，接着与丙二腈、水合肼和乙酰乙酸乙酯进行五组分(5crs)制备吡唑并吡喃的方法[z.x.lu,j.l.xiao,d.y.wang,y.q.li,asianj.org.chem.2015,4,487–492.]。但是这类方法伴随着反应条件苛刻、部分原料价格昂贵、催化剂用量大、反应时间长、反应收率低等缺陷，更为重要的是，该类方法制得的吡唑并吡喃类化合物都没有光学活性。因此，发展新的不对称催化过程，来简便、高效地构建手性1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物具有十分重要的意义。技术实现要素：本发明的目的是提供一种手性1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的合成方法，通过铜催化的5-羟基吡唑类化合物与炔丙基类化合物通过不对称[3+3]环加成反应来合成手性1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件温和，对映选择性高等特点。本发明提供了一种手性1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的合成方法，以手性铜催化剂催化5-羟基吡唑类化合物与炔丙基类化合物通过不对称[3+3]环加成反应来合成手性1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物。具体步骤为：(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与p,n,n-配体按摩尔比1:0.1～10在反应介质中搅拌1～2小时制得手性铜催化剂；(2)1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的制备：将炔丙基类化合物、5-羟基吡唑类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，10℃下搅拌反应24小时；反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到目标产物；所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.01～100％:1，所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5～10:1；所述5-羟基吡唑类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1:1～2。反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或n，n-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为甲醇、乙醇或四氢呋喃中的至少一种。所述手性1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物具有以下结构之一：i和ii互为对映异构体，式中：r1，r2，r3为c1-c40的烷基、c3-c12的环烷基或带有取代基的c3～c12环烷基、苯基及取代苯基、苄基及取代苄基、含一个或两个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团、酯基的一种或两种以上；c3～c12环烷基上的取代基、苯基上的取代基、和苄基上的取代基分别为c1～c40烷基、c1～c40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基的一种或两种以上。所述5-羟基吡唑类化合物具有以下结构：式中：r1，r2为与结构式i、ii中r1，r2相同基团。所述炔丙基类化合物具有以下结构：式中：r3为与结构式i、ii中r3相同基团；x为氟、氯、溴、碘、c1～c10的烷基羧酸酯、c1～c10烷基碳酸酯、c1～c10烷基磺酸酯、c1～c10烷基磷酸酯，苯基羧酸酯及取代苯基羧酸酯、苯基碳酸酯及取代苯基碳酸酯、苯基磺酸酯及取代苯基磺酸酯或苯基磷酸酯及取代苯基磷酸酯中的一种或两种以上；取代苯基上的取代基为c1～c40烷基、c1～c40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。所述铜盐为各种二价铜盐如cu(oac)2·h2o、cuso4·h2o、cu(oac)2、cuso4、cu(otf)2、cucl2和各种一价铜盐如cuoac、cucl、cui、cuclo4、cuotf·0.5c6h6、cu(ch3cn)4bf4或cu(ch3cn)4clo4，优选为cu(oac)2·h2o、cu(ch3cn)4bf4、cu(otf)2。所述手性p,n,n-配体具有以下结构特征：式中：r3，r4为h，c1～c10内的烷基，c3～c8内的环烷基，苯基及取代苯基，苄基及取代苄基；取代苯基或取代苄基上的取代基为c1～c40烷基、c1～c40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个；r5，r6为h，卤素，烷基和环烷基，苯基及取代苯基，烷氧基，苯氧基，酰基、硝基；r7为c1～c40的烷基和c3～c12的环烷基，苯基及取代苯基，萘基及取代萘基，含一个或二个以上氧、硫、氮原子中的一种或两种以上的五元或六元杂环芳香基团；取代苯基或取代萘基上的取代基为c1～c40烷基、c1～c40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上，取代基个数为1-5个。所述的碱性添加剂为各种无机碱或有机碱；优选k2co3、cs2co3或k3po4。所述的催化反应条件优选为：温度：10℃；反应介质：甲醇；压力：常压；时间：24小时。所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1～10％:1，所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1:1；所述5-羟基吡唑类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1:1.2。本发明的反应方程式为：本发明具有以下优点：1、反应活性高、立体选择性好，反应条件温和。2、起始原料廉价易得。3、手性配体合成简便，催化剂廉价易得，用量少。4、相比于传统方法，该方法可以方便地合成各种取代的1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物。附图说明图1为实施例1制备的1,3,4-三苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-1的核磁共振氢谱；图2为实施例1制备的1,3,4-三苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-1的核磁共振碳谱；图3为实施例11制备的3-(4-甲氧基苯基)-1,4-二苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-2的核磁共振氢谱；图4为实施例11制备的3-(4-甲氧基苯基)-1,4-二苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑的核磁共振碳谱；图5为实施例12制备的3-(2-萘基)-1,4-二苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-3的核磁共振氢谱；图6为实施例12制备的3-(2-萘基)-1,4-二苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-3的核磁共振碳谱；图7为实施例13制备的3,4-二苯基-1-(4-甲基苯基)-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-4的核磁共振氢谱；图8为实施例13制备的3,4-二苯基-1-(4-甲基苯基)-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-4的核磁共振碳谱；图9为实施例15制备的4-(3-氯苯基)-1,3-二苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-5的核磁共振氢谱；图10为实施例15制备的4-(3-氯苯基)-1,3-二苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-5的核磁共振碳谱；图11为实施例16制备的4-(4-氯苯基)-1,3-二苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-6的核磁共振氢谱；图12为实施例16制备的4-(4-氯苯基)-1,3-二苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-6的核磁共振碳谱；具体实施方式下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(hplc)是通过agilent1100系列高效液相色谱测定。实施例1cu(oac)2·h2o和l-1-1络合作为催化剂催化反应，生成1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类环加成产物1,3,4-三苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-1。在反应瓶中加入金属前体cu(oac)2·h2o(0.015mmol，5mol％)及手性配体l-1-1(0.0165mmol，5.5mol％)，氮气保护下加入1.0ml无水甲醇，室温搅拌1小时。然后将反应管移至10℃的恒温反应冷冻机中，将炔丙醇酯ⅳ-1(0.36mmol，1.2equiv)，5-羟基吡唑类化合物ⅲ-1(0.3mmol，1.0equiv)和cs2co3(0.36mmol，1.2equiv)溶于2.0ml无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，10℃搅拌反应24h。反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥得红褐色油状物，87％收率，94％ee。产物ⅱ-1的核磁共振氢谱和碳谱如图1、图2所示：1hnmr(400mhz,dmso)δ7.87–7.84(m,2h),7.62–7.55(m,4h),7.41–7.37(m,1h),7.29–7.21(m,7h),7.16–7.10(m,1h),6.87(dd,j＝6.0,1.5hz,1h),5.26(dd,j＝6.0,4.2hz,1h),5.12(dd,j＝4.1,1.5hz,1h)；13cnmr(101mhz,dmso)δ147.5,145.1,138.2,138.0,133.1,129.9,129.0,128.7,128.4,128.1,127.2,127.1,126.9,121.3,108.9,97.6,37.1.hplc(chiralceloj-h,n-hexane/i-proh＝50/50,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝9.0min,tr(minor)＝17.4min。ⅲ-1，ⅳ-1，ⅱ-1，l-1-1的结构式如下：实施例2l-1-2作为配体反应生成产物ⅱ-1将实施例1中的配体l-1-1用配体l-1-2代替，碱添加剂为ipr2net，温度为室温，其余同实施例1。反应得到化合物ⅱ-1，20％收率，11％ee。l-1-2的结构式如下：实施例3l-2-1作为配体反应生成产物ⅱ-1将实施例1中的配体l-1-1用配体l-2-1代替，碱添加剂为ipr2net，温度为室温，其余同实施例1。反应得到化合物ⅱ-1，69％收率，83％ee。l-2-1的结构式如下：实施例4l-3作为配体反应生成产物ⅱ-1将实施例1中的配体l-1-1用配体l-3代替，碱添加剂为ipr2net，温度为室温，其余同实施例1。反应得到化合物ⅱ-1，57％收率，42％ee。实施例5cu(otf)2和l-1-1催化反应生成产物ⅱ-1将实施例1中cu(oac)2·h2o用cu(otf)2代替，碱添加剂为ipr2net，温度为室温，其余同实施例1。得到化合物ⅱ-1，59％收率，86％ee。实施例6cu(ch3cn)4bf4和l-1-1催化反应生成产物ⅱ-1将实施例1中的cu(oac)2·h2o用cu(ch3cn)4bf4代替，碱添加剂为ipr2net，温度为室温，其余同实施例1，得到化合物ⅱ-1，77％收率，87％ee。实施例7ipr2net作为碱添加剂反应生成产物ⅱ-1将实施例1中的cs2co3替换为ipr2net，温度为室温，其余同实施例1。得到化合物ⅱ-1，66％收率，90％ee。实施例8ⅲ-2作为底物反应生成产物3-(4-甲氧基苯基)-1,4-二苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-2将实施例1中的5-羟基吡唑ⅲ-1替换为ⅲ-2，其余同实施例1，得到化合物ⅱ-2，97％收率，94％ee。产物ⅱ-2的核磁共振氢谱和碳谱如图3、图4所示：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.89–7.87(m,2h),7.48–7.44(m,4h),7.30–7.21(m,5h),7.19–7.14(m,1h),6.75–6.72(m,2h),6.56(dd,j＝6.0,1.5hz,1h),5.15(dd,j＝6.0,4.1hz,1h),4.89(dd,j＝4.0,1.4hz,1h),3.74(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ159.3,148.0,147.4,144.8,138.4,137.3,129.1,128.8,128.3,127.7,126.8,126.2,125.8,121.0,113.6,108.5,96.9,55.2,38.0.hplc(chiralcelas-h,n-hexane/i-proh＝95/5,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝8.8min,tr(minor)＝13.7min.ⅲ-2，ⅱ-2的结构式如下：实施例9ⅲ-3作为底物反应生成产物3-(2-萘基)-1,4-二苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-3将实施例1中的5-羟基吡唑ⅲ-1替换为ⅲ-3，其余同实施例1，得到化合物ⅱ-3，96％收率，95％ee。产物ⅱ-3的核磁共振氢谱和碳谱如图5、图6所示：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.94–7.87(m,3h),7.79–7.71(m,3h),7.58–7.47(m,3h),7.41–7.37(m,2h),7.33–7.22(m,5h),7.18–7.14(m,1h),6.57(dd,j＝6.0,1.4hz,1h),5.18(dd,j＝6.0,4.1hz,1h),5.00(dd,j＝3.9,1.3hz,1h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ148.0,147.6,145.0,138.4,137.3,133.1,132.9,130.6,129.2,128.9,128.2,127.9,127.8,127.6,127.0,126.5,126.4,126.0,124.9,121.2,108.6,97.6,38.2.hplc(chiralceloj-h,n-hexane/i-proh＝50/50,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(minor)＝14.1min,tr(major)＝19.6min.ⅲ-3，ⅱ-3的结构式如下：实施例10ⅲ-4作为底物反应生成产物3,4-二苯基-1-(4-甲基苯基)-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-4将实施例1中的5-羟基吡唑ⅲ-1替换为ⅲ-4，其余同实施例1，得到化合物ⅱ-4，89％收率，94％ee。产物ⅱ-4的核磁共振氢谱和碳谱如图7、图8所示：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.76–7.74(m,2h),7.54–7.51(m,2h),7.28–7.17(m,9h),7.16–7.12(m,1h),6.55(dd,j＝6.0,1.4hz,1h),5.14(dd,j＝6.0,4.1hz,1h),4.92(dd,j＝4.0,1.3hz,1h),2.39(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ147.9,147.3,144.8,137.4,136.2,135.9,133.2,129.7,128.7,128.1,127.8,127.7,127.0,126.8,121.2,108.5,97.2,38.0,21.1.hplc(chiralceloj-h,n-hexane/i-proh＝50/50,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝9.2min,tr(minor)＝18.9min.ⅲ-4，ⅱ-4的结构式如下：实施例11ⅳ-2作为底物反应生成产物4-(3-氯苯基)-1,3-二苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-5将实施例1中的炔丙醇酯ⅳ-1替换为ⅳ-2，其余同实施例1，得到化合物ⅱ-5，91％收率，96％ee。产物ⅱ-5的核磁共振氢谱和碳谱如图9、图10所示：1hnmr(400mhz,dmso):δ7.95-7.85(m,6h),7.59-7.44(m,6h),5.35(t,j＝2.5hz,1h),4.81(t,j＝2.8hz,1h),4.27(t,j＝2.6hz,1h),3.42(s,1h)；13cnmr(101mhz,dmso):δ163.9,163.7,162.7,140.3,133.6,132.7,131.6,129.7,129.0,128.7,128.5,128.2,128.0,126.7,126.5,126.3,125.9,108.6,88.8,52.5,51.5.hplc(chiralceloj-h,n-hexane/i-proh＝50/50,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝8.8min,tr(minor)＝16.7min.ⅳ-2，ⅱ-5的结构式如下：实施例12ⅳ-3作为底物反应生成产物4-(4-氯苯基)-1,3-二苯基-1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑ⅱ-6将实施例1中的炔丙醇酯ⅳ-1替换为ⅳ-3，其余同实施例1，得到化合物ⅱ-5，96％收率，92％ee。产物ⅱ-6的核磁共振氢谱和碳谱如图11、图12所示：1hnmr(400mhz,dmso):δ7.95-7.85(m,6h),7.59-7.44(m,6h),5.35(t,j＝2.5hz,1h),4.81(t,j＝2.8hz,1h),4.27(t,j＝2.6hz,1h),3.42(s,1h)；13cnmr(101mhz,dmso):δ163.9,163.7,162.7,140.3,133.6,132.7,131.6,129.7,129.0,128.7,128.5,128.2,128.0,126.7,126.5,126.3,125.9,108.6,88.8,52.5,51.5.hplc(chiralceloj-h,n-hexane/i-proh＝50/50,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝9.5min,tr(minor)＝11.1min.ⅳ-3，ⅱ-6的结构式如下：实施例13-26反应底物适用性本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例1中的反应条件，许多底物能参与该反应，高收率、高立体选择性地获得手性1,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物，见表1：表1entryⅲ(r1)ⅲ(r2)ⅲ(r3)yield(％)ee(％)1phphph8794132-clc6h4phph3970143-clc6h4phph8393154-fc6h4phph6994164-clc6h4phph7491174-brc6h4phph6192184-mec6h4phph9293192-thienylphph729120ph4-brc6h4ph819421ph2-etc6h4ph499322ph4-meoc6h4ph869023phph4-fc6h4869024phph4-mec6h4958725phph4-meoc6h4927926phph4-cf3c6h48594当前第1页12