本发明涉及一种吲哚啉-2-甲酸类化合物的拆分方法和其中间体。
背景技术：
培哚普利(perindopril)作为无巯基的ace抑制剂，主要用于治疗原发性高血压与心力衰竭，于1989年在法国上市。它不仅具有其他ace抑制剂的优点，且作用时间更长、副作用更小、耐受性更好，具有良好的市场前景。
s-吲哚啉-2-甲酸(i)为合成培哚普利的重要中间体，其常规合成工艺如下：
以上两种路线用于拆分的拆分剂为手性有机碱类，常用的有r-α-甲基苯乙胺，其结构式如下：
r-α-甲基苯乙胺用于拆分效果不好，一次拆分所得的拆分盐常无法达到较好的分离效果，需对拆分盐多次重结晶才能达到拆分效果。故拆分效果差，收率低，且生产成本较高。
s(-)-吲哚啉-2-甲酸的化学拆分，还有是以r,s-吲哚啉-2-甲酸和r(+)-α-苯乙胺进行拆分得到s(-)-吲哚啉-2-甲酸。由于吲哚啉-2-甲酸的化学性质不稳定，所以该方法拆分的收率低。回收的r(+)-吲哚啉-2-甲酸消旋时产生大量的焦油而且收率低。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中吲哚啉-2-甲酸类化合物的拆分方法收率低、拆分过程中化合物不稳定的缺陷，而提供了一种吲哚啉-2-甲酸类化合物的拆分方法和其中间体。本发明的拆分方法，收率高，拆分纯度高，拆分过程中化合物稳定、后续消旋收率高，化合物可多次回收利用，重复拆分，达到物料利用最优化。
本发明提供了一种吲哚啉-2-甲酸类化合物的拆分方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物v与拆分剂化合物ii进行成盐反应，得化合物iii和iii’即可；
所述的化合物v为如式i所示化合物和如式i’所示化合物的混合物；
所述的化合物ii为式ii-1所示的化合物或如式ii-2所示的化合物；
其中，r1为-h、-oh、-no2或c1～c3的烷氧基；
r2为不存在或c1～c3的烷基；
r3为c1～c4的烷基；
r4为c1～c3的烷基、苯基或叔丁氧基；
当化合物ii为化合物ii-1时，所述的化合物iii和iii’分别为如下所示的化合物iii-1和iii’-1：
当化合物ii为化合物ii-2时，所述的化合物iii和iii’分别为如下所示的化合物iii-2和iii’-2：
通过上述拆分方法，即可实现将所述吲哚啉-2-甲酸类化合物进行拆分，得到具有单一构型的吲哚啉-2-甲酸类化合物，所述单一构型的吲哚啉-2-甲酸类化合物是指所述吲哚啉-2-甲酸类化合物中全部为单一构型或者以某种构型为主要优势构型存在。
本发明中，所述的r1优选为-h、-no2或甲氧基。
所述的r2优选不存在或c1～c2的烷基。
所述的c1～c4的烷基优选甲基、乙基、异丙基或丁基。
本发明中，所述的化合物v优选为化合物i和化合物i’的摩尔比为(2:3)～(3:2)，进一步优选摩尔比为1:1。
所述的化合物ii较佳地选自苯甘氨酸甲酯、苯甘氨酸乙酯、4-硝基苯甘氨酸丁酯、苯丙氨酸甲酯、苯丙氨酸乙酯、苯基丁氨酸异丙酯或4-甲氧基苯丙氨酸甲酯的对映异构体中的一种。
本发明中，所述溶剂可为本领域该类化合物拆分的常规溶剂，例如对成盐后的手性化合物的溶解性差异较大，利于分离；本发明中较佳地为水和/或醇类溶剂；所述的醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和苯甲醇中的一种或多种。
本发明中，所述的化合物v与所述的化合物ii的摩尔用量比可参考本领域手性拆分时的常规用量，例如(10:1)～(1:10)，本发明中较佳地为(0.95:1)～(1:1.2)；更佳地为(1:1)～(1:1.05)。
所述反应的温度可为本领域中该类成盐反应的常规温度，例如加热至所述的溶剂回流，本发明中较佳地为50℃～100℃；同时，按照本领域常识，所述温度应不应超过所述的回流温度。
本发明中，所述吲哚啉-2-甲酸类化合物与所述溶剂的质量比优选(1:3)～(1:10)，进一步优选1:5。
所述的成盐反应结束后还可进一步包括以下的后处理操作：冷却和过滤；所述冷却和过滤均可参照本领域常规操作方法。
所述的吲哚啉-2-甲酸类化合物的拆分方法，其还可包括以下步骤：将化合物iii或iii’与酸进行游离反应，得到化合物i或i’即可，
其中，取代基r1、r2、r3和r4的定义均同上所述。
所述的r1优选为-h、-no2或甲氧基。
所述的r2优选不存在或c1～c2的烷基。
所述的c1～c4的烷基优选甲基、乙基、异丙基或丁基。
所述的酸为本领域中该类游离反应的常规的酸，例如硫酸、硝酸、磷酸和盐酸中的一种或多种，本发明中较佳地为盐酸。
所述的化合物iii或iii’与所述的酸中氢根离子的摩尔比可为本领域中该类游离反应的常规摩尔比，本发明中较佳地为(1:1)～(1:1.2)；更佳地为(1:1.05)～(1:1.1)。
所述的反应温度可为本领域中该类游离反应的常规温度，本发明中较佳地为10～30℃。
所述的吲哚啉-2-甲酸类化合物的拆分方法，其还可包括如下步骤：将所述的化合物i或i’与酸进行水解反应，得到化合物iv或iv’即可，
其中，取代基r4的定义同上所述。
所述的酸为本领域中该类水解反应的常规的酸，例如硫酸、磷酸和盐酸中的一种或多种，本发明中特别优选盐酸。
所述的酸的用量可为本领域中该类水解反应常规的用量，本发明中所述酸中氢根离子与所述化合物i或i’的摩尔比较佳地为(2.5:1)～(3:1)；更佳地为3:1。
所述的酸浓度可为本领域中该类水解反应常规的浓度，本发明中较佳地为10％～15％；更佳地为10％。
所述的反应温度可为本领域中该类水解反应常规的温度，本发明中较佳地为100～110℃；更佳地为100～105℃。
所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以原料消失或不再反应为反应的终点。本发明中较佳地为反应3～5小时。
所述的水解反应结束后，还可包括以下后处理步骤：反应结束后，冷却，调ph为4.0，即可；较佳地冷却至35℃，用液碱或氨水调ph为4.0，过滤，即可。
所述的吲哚啉-2-甲酸类化合物的拆分方法，其还可包括如下步骤：将所述的化合物iv或iv’与酸酐进行消旋反应，得到所述的化合物iv与所述的化合物iv’的混合物即可。
所述的化合物iv与所述的化合物iv’的混合物，可进一步通过本领域常规的酰基化反应制得所述的化合物v，并进一步进行所述的拆分。
所述的酸酐可为本领域中该类消旋反应常规的酸酐，本发明中较佳地为醋酐、丙酸酐、丁酸酐和苯酐中的一种或多种。
所述的消旋反应中还可加入本领域中该类消旋反应常规的有机溶剂，本发明中较佳地为醋酸、丙酸、丁酸和甲苯中的一种或多种。
所述反应的温度可为本领域中该类消旋反应常规的温度，例如100～180℃，本发明中较佳地为100～120℃。
本发明还提供了一种如下所示的任一化合物：
其中，取代基r1、r2、r3和r4的定义均如上所述。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种所述的吲哚啉-2-甲酸类化合物的拆分方法和其中间体。本发明的拆分方法，收率高，拆分纯度高，拆分过程中化合物稳定、后续消旋收率高，化合物可多次回收利用，重复拆分，达到物料利用最优化。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
1)、往1000ml三口瓶中投入n-乙酰基吲哚啉-2-甲酸100g，水500g，搅拌下加入l-苯甘氨酸乙酯92g。加完搅拌升温至回流，保温1小时。搅拌冷却至10℃，抽滤得白色固体a1:65g(以左旋化合物计，收率为69.4％，纯度为84％ee)，旋光[α]25d＝-90°。母液用30％盐酸调ph＝1，过滤得白色右旋物b1:67g。
2)、s-n-乙酰基吲哚啉-2-甲酸的制备：往1000ml三口瓶中投入a1拆分盐100g，水400g，10℃～30℃搅拌滴加30％浓盐酸35g。滴完抽滤得白色粉末51g。(收率为95.8％)
3)、往1000ml三口瓶中加入浓盐酸150g，水250g，搅拌下加入白色粉末100g。加完缓慢升温，105℃回流5小时，回流完毕冷却至35℃。滴加液碱调ph＝4.0，抽滤水洗得白色固体65g(收率为82.3％，异构体<0.5％，旋光-115°)。
4)、往1000ml三口瓶中投入b1右旋物100g，冰醋酸700g，醋酐100g。搅拌升温至120℃，回流保温5小时。保温完毕，减压浓缩至干。加入800g水于80℃分散均匀，搅拌冷却至10℃，抽滤得消旋物95g，旋光[α]25d＝0-0.5°。
实施例2
1)、往1000ml三口瓶中投入n-丙酰基吲哚啉-2-甲酸100g，甲醇500g，搅拌下加入l-苯丙氨酸甲酯82g。加完搅拌升温至50-60℃，保温1小时。搅拌冷却至10℃，抽滤得白色固体a2:63g(以左旋化合物计，收率为69.4％，纯度为99％ee)，旋光[α]25d＝-88°。母液减压浓缩甲醇，残留物加入500g水，用30％盐酸调ph＝1，过滤得白色右旋物b2:62g。
2)、s-n-丙酰基吲哚啉-2-甲酸的制备：往1000ml三口瓶中投入a2拆分盐100g，水400g，10℃～30℃搅拌滴加30％浓盐酸35g。滴完抽滤得白色粉末52g。(收率为94.4％)
3)、往1000ml三口瓶中加入浓盐酸150g，水250g,搅拌下加入白色粉末100g。加完缓慢升温，105℃回流3小时，回流完毕冷却至35℃。滴加液碱调ph＝4.0，抽滤水洗得白色固体62g(收率为83.8％，异构体<0.5％，旋光[α]25d＝-115°)。
4)、往1000ml三口瓶中投入b2右旋物100g，丙酸700g，丙酸酐100g。搅拌升温至120℃，保温5小时。保温完毕，减压浓缩至干。加入800g水于80℃分散均匀，搅拌冷却至10℃，抽滤得消旋物95g，旋光[α]25d＝0-0.5°。
实施例3
1)、往1000ml三口瓶中投入n-丁酰基吲哚啉-2-甲酸100g，异丙醇500g，搅拌下加入l-苯基丁氨酸异丙酯95g。加完搅拌升温至回流，保温1小时。搅拌冷却至10℃，抽滤得白色固体a3:68g(以左旋化合物计，收率为69.8％，纯度为99％ee)，旋光[α]25d＝-90°。母液减压浓缩异丙醇，残留物加入400g水，用30％盐酸调ph＝1，过滤得白色右旋物b3:61g。
2)、s-n-丁酰基吲哚啉-2-甲酸的制备：往1000ml三口瓶中投入a3拆分盐100g，水400g，10℃～30℃搅拌滴加30％浓盐酸30g。滴完抽滤得白色粉末48g。(收率为93.6％)
3)、往1000ml三口瓶中加入浓盐酸150g，水250g，搅拌下加入白色粉末100g。加完缓慢升温，105℃回流3小时，回流完毕冷却至35℃。滴加液碱调ph＝4.0，抽滤水洗得白色固体60g(收率为86.3％，异构体<0.5％,旋光-115°)。
4)、往1000ml三口瓶中投入b3右旋物100g，丁酸700g，丁酸酐100g。搅拌升温至120℃，保温5小时。保温完毕，减压浓缩至干。加入800g水于80℃分散均匀，搅拌冷却至10℃，抽滤得消旋物95g，旋光[α]25d＝0-0.5°。
实施例4
1)、往1000ml三口瓶中投入n-苯甲酰基吲哚啉-2-甲酸100g，乙醇500g,搅拌下加入l-苯丙氨酸乙酯72g。加完搅拌升温至回流，保温1小时。搅拌冷却至10℃，抽滤得白色固体a4:60g(以左旋化合物计，收率为69.6％，纯度为99％ee)，旋光[α]25d＝-90°。母液减压浓缩乙醇，残留物加入400g水，用30％盐酸调ph＝1，过滤得白色右旋物b4:60g。
2)、s-n-苯甲酰基吲哚啉-2-甲酸的制备：往1000ml三口瓶中投入a4拆分盐100g，水400g，10℃～30℃搅拌滴加30％浓盐酸28g。滴完抽滤得白色粉末55g。(收率为94.8％)
3)、往1000ml三口瓶中加入浓盐酸150g，水250g，搅拌下加入白色粉末100g。加完缓慢升温，105℃回流5小时，回流完毕冷却至35℃。滴加浓氨水调ph＝4.0，抽滤水洗得白色固体53g(收率为87.4％，异构体<0.5％，旋光[α]25d＝-115°)。
4)、往1000ml三口瓶中投入b4右旋物100g，甲苯700g，苯酐100g。搅拌升温至回流，回流保温5小时。保温完毕，减压浓缩至干。加入800g水于80℃分散均匀，搅拌冷却至10℃，抽滤得消旋物95g，旋光[α]25d＝0-0.5°。
实施例5
1)、往1000ml三口瓶中投入n-乙酰基吲哚啉-2-甲酸100g，乙醇500g，搅拌下加入l-4-硝基苯甘氨酸丁酯123g。加完搅拌升温至回流，保温1小时。搅拌冷却至10℃，抽滤得白色固体a5:78g(以左旋化合物计，收率为70％，纯度为98％ee)，旋光[α]25d＝-90°。母液减压浓缩乙醇，残留物加入400g水，用30％盐酸调ph＝1，过滤得白色右旋物b5:60g。
2)、s-n-乙酰基吲哚啉-2-甲酸的制备：往1000ml三口瓶中投入a5拆分盐100g，水400g，10℃～30℃搅拌滴加10％稀硫酸118.6g。滴完抽滤得白色粉末42g。(收率为93.6％)
3)、往1000ml三口瓶中加入15％硫酸400g，搅拌下加入s-n-乙酰基吲哚啉-2-甲酸白色粉末100g。加完缓慢升温，105℃回流5小时，回流完毕冷却至35℃。滴加液碱调ph＝4.0，抽滤水洗得白色固体67g(收率为84.3％，异构体<0.5％，旋光[α]25d＝-115°)。
实施例6
1)、往1000ml三口瓶中投入n-丁酰基吲哚啉-2-甲酸100g，甲醇500g，搅拌下加入l-苯甘氨酸甲酯84g。加完搅拌升温至回流，保温1小时。搅拌冷却至10℃，抽滤得白色固体a6:64g(以左旋化合物计，收率为66％，纯度为98％ee)，旋光[α]25d＝-90°。母液减压浓缩甲醇，残留物加入400g水，用30％盐酸调ph＝1，过滤得白色右旋物b6:58g。
2)、s-n-丁酰基吲哚啉-2-甲酸的制备：往1000ml三口瓶中投入a6拆分盐100g，水400g，10℃～30℃搅拌滴加10％硝酸174g。滴完抽滤得白色粉末53.5g。(收率为91.6％)
3)、往1000ml三口瓶中加入15％硝酸400g，搅拌下加入白色粉末100g。加完缓慢升温，105℃回流3小时，回流完毕冷却至35℃。滴加液碱调ph＝4.0，抽滤水洗得白色固体59.5g(收率为85.1％，异构体<0.5％,旋光[α]25d＝-115°)。
实施例7
1)、往1000ml三口瓶中投入n-丙酰基吲哚啉-2-甲酸100g，甲醇500g，搅拌下加入l-4-甲氧基苯丙氨酸甲酯96g。加完搅拌升温至回流，保温1小时。搅拌冷却至10℃，抽滤得白色固体a7:68g(以左旋化合物计，收率为69.6％，纯度为99％ee)，旋光[α]25d＝-90°。母液减压浓缩甲醇，残留物加入400g水，用30％盐酸调ph＝1，过滤得白色右旋物b7:62g。
2)、s-n-丙酰基吲哚啉-2-甲酸的制备：往1000ml三口瓶中投入a7拆分盐100g，水400g，10℃～30℃搅拌滴加10％磷酸90g。滴完抽滤得白色粉末52.5g。(收率为95.4％)
3)、往1000ml三口瓶中加入10％磷酸400g，搅拌下加入白色粉末100g。加完缓慢升温，105℃回流5小时，回流完毕冷却至35℃。滴加液碱调ph＝4.0，抽滤水洗得白色固体62g(收率为83.8％，异构体<0.5％，旋光[α]25d＝-115°)。
实施例8
往1000ml三口瓶中投入n-丙酰基吲哚啉-2-甲酸100g，甲醇500g，搅拌下加入d-苯丙氨酸甲酯82g。加完搅拌升温至50-60℃，保温1小时。搅拌冷却至10℃，抽滤得白色固体a2:63g(以右旋化合物计，收率为69.4％，纯度为ee＝99％)，旋光[α]25d＝88°。
对比例1
1)、往1000ml三口瓶中投入混旋的吲哚啉-2-甲酸70g，丙酮630g，水70g，搅拌下加入57gr(+)-α-苯乙胺57g。搅拌升温至30℃保温2小时，冷却至10℃，过滤得白色固体a8:35g(以左旋化合物计，收率为57.4％，纯度为76％ee)，旋光[α]25d＝-45°。母液减压浓缩丙酮溶液，残留物加入300g水，30％盐酸调ph＝3.5。过滤得灰色的回收右旋物b8:40g。
2)、s(-)-吲哚啉-2-甲酸的制备：往1000ml三口瓶中加入成盐固体a8：100g，水400g，30-40℃搅拌滴加30％盐酸47g，调ph＝3.5-4.0。抽滤得类白色固体40g(收率69.8％)。
3)、回收右旋物的消旋：回收右旋物b8称取16.3g，投入500ml压力反应釜中，加入氢氧化钾8.8g，水200ml。混合均匀后，搅拌升温至180～190℃，保温反应5小时，反应结束，冷却至80℃，将反应液加入活性炭脱色，滤液用盐酸调节ph＝3.5，过滤得混旋的吲哚啉-2-甲酸12.2g收率75％，旋光[α]25d＝0°。
对比例2
往1000ml三口瓶中投入n-乙酰基吲哚啉-2-甲酸100g，乙醇500g，搅拌下加入r(+)-α-苯乙胺62g。加完搅拌升温至回流，保温1小时。搅拌冷却至10℃，抽滤得白色固体120g(纯度为3％ee，旋光[α]25d＝-0.5°)。