本发明涉及具有调节皮脂分泌效果的非天然肽及以及它们在化妆和个人护理组合物中的应用。
背景技术：
：正常的皮肤含有毛囊、皮脂腺、汗腺等附属器结构。皮脂腺(sebaceousgland)是皮肤中的重要附属器结构，大多位于毛囊和立毛肌之间，为泡状腺，由一个或几个囊状的腺泡与一个共同的短导管构成；导管为复层扁平上皮，多开口于毛囊上段，也有些直接开口在皮肤表面。皮脂腺的分布遍布除手掌和脚底外皮肤全部区域。皮脂腺的分泌物即为皮脂，是1,3丙二醇三酯、脂肪酸、蜡酯、固醇酯等脂类的混合物，具有滋润皮肤、减少皮肤水分流失、调节皮肤天然微生物组成等作用。皮脂腺有两种，一种是在毛囊皮脂腺中与毛囊相连的皮脂腺，另一种是独立存在的皮脂腺。皮脂腺也存在于眼皮、鼻、阴茎、小阴唇、脸颊的内粘膜和乳头的无毛区。皮脂腺分泌皮脂的量受人体雄激素水平，营养状况以及情绪的调节。当这些因素失调，同时皮肤上的毛孔被污垢堵塞，加上激素分泌紊乱，导致毛囊角化，进一步加重毛囊堵塞，就会引起粉刺形成，当细菌在淤积的皮脂中繁殖，引发炎症，就会形成痤疮(俗称青春痘)，造成皮损。头皮皮脂腺过量分泌皮脂会导致油性头发，甚至导致产生头屑。头屑是一种头皮失调，特征在于片状的丰富松散的贴片，通常伴随着瘙痒。头皮的加重脱屑可演变为脂溢性皮炎，其为伴随炎症和红斑的一种严重头屑。美国专利6,488,318公开了使用1,2,3,4-四氢-1,1,4,4-四甲基-6-[α-甲基苯乙烯基]萘作为活性成分减少皮脂分泌的方法和组合物，并将其用于预防或治疗由过量皮脂分泌引起的疾病，例如痤疮或油性头皮和头发。美国专利11,991,587公开了化妆品用途，将除了小檗碱以外的至少一种原小檗碱/原花青素，或含有它的植物提取物施用到皮肤上，作为活性物质抑制皮脂单位的活性。还公开了含有其的化妆品组合物。美国专利8,298,735公开了一种治疗人类和动物皮脂腺疾病引起的疾病的方法，其包括向所述人和动物施用包含皮脂腺分泌物抑制量的活性化合物的组合物，活性化合物包含酰基辅酶a胆固醇酰基转移酶(acat)抑制剂或其前药。中国专利cn105560128公开了一种具有抑制皮脂分泌功效的组合物及应用。该组合物由以下组分制成：页岩油磺酸酯钠、水溶性茶树油、中药组合物、去离子水；其中中药组合物由野菊花、石榴皮、金银花、天门冬、仙人掌制备。该组合物可有效降低皮肤油脂分泌，持续使用可持久控制皮肤油脂分泌，且对皮肤安全无刺激，用于控油和祛痘化妆品中，具有良哈的控油和祛痘功效。中国专利cn103458908公开了一种用于减少皮脂腺中皮脂产生的包含番石榴果实提取物或卡奴卡叶提取物或两者的组合物，其可减少皮脂腺产生的皮脂量、使毛孔畅通以及处理痤疮。痤疮、油性头发、头屑、脂溢性皮炎这些问题，尽管不是严重的健康问题，但其会对个人形象会造成重大不良影响，对患者造成严重心理负担，严重影响患者的工作和生活，因此解决痤疮、油性头发、头屑、脂溢性皮炎这些问题对个人健康和社会发展都有重要意义。目前往往采用含有抗生素或者激素的药物或化妆品进行治疗，但这些药物在治疗的同时也往往给皮肤带来刺激作用和一些不良影响，短期治疗停药后又往往出现反弹，长期使用导致皮肤干裂甚至产生耐药性。所以，通过平衡皮脂分泌、构建皮肤健康微环境来解决痤疮、油性头发、头屑、脂溢性皮炎等问题，是目前所期望的。发明简述为开发具有调节皮脂分泌效果的新型肽，本发明人进行了坚持不懈的研究并筛选了肽文库。最终，本发明人已发现具有优良的调节皮脂分泌功效的新型肽，最终实现本发明的目的。本发明的一个目的为提供具有调节皮脂分泌效果的肽。本发明的另一个目的为提供一种用于调节皮脂分泌的组合物。本发明的又一个目的为提供一种用于调节皮脂分泌的方法。为实现本发明的目的，本发明的第一方面，提供了肽，其选自如下肽：(i)肽，其包含或由如下的氨基酸残基组成：ser-val-ala-lys-arg-glu-cys-arg-asp-gln(svakrecrdq)(seqidno:1，也称为“peptide07肽”)；或(ii)肽，其包含或由如下的氨基酸残基组成：glu-his-gly-pro-phe-asp-ala-gln-pro(ehgpfdaqp)(seqidno:2)。根据本发明的优选的方面，提供了肽的组合，其包含seqidno:1和seqidno:2的肽组合。根据本发明的第二方面，提供了调节皮脂分泌组合物，其包含本发明的seqidno:1的肽以及美容上可接受的载体。根据本发明的优选的方面，提供了调节皮脂分泌组合物，其包含本发明的seqidno:1和seqidno：2的肽组合以及美容上可接受的载体。根据本发明的第三方面，提供了本发明的seqidno:1的肽用于调节皮脂分泌的用途。根据本发明的优选方面，提供了本发明的seqidno:1和seqidno：2的肽组合用于调节皮脂分泌的用途。本发明的还提供了一种用于调节皮脂分泌的化妆品，其包含：(a)本发明的单独的肽或肽组合；(b)抗氧化剂；(c)保湿剂；(d)植物油；(e)卵磷脂；(f)防腐剂；(g)精油；和(h)纯化水。在阅读了下面的本发明的详细描述，包括示例性的实施方案和实施方案后，本发明这些和其他方面对于本领域技术人员将变得显而易见。详细描述在本发明中要求保护两个肽，亦即具有seqidno:1的肽(i)或具有seqidno:2的肽(ii)。当这些肽用于调节皮脂分泌组合物时，该抑制提供调节皮脂分泌方面的益处。另外通过试验，不仅证实了这两个肽各自能减少皮脂分泌，而且还注意到它们在一起使用时协同相互作用。当在本文中使用时，除非另有特殊定义所有术语都意欲具有它们在本领域的一般含义。术语“氨基酸”意欲包括天然存在的氨基酸以及非天然存在的氨基酸，广义地包括所有具有一个羧基和至少一个能形成肽键的伯或仲胺基的小分子。术语“肽”意欲包括所有具有至少一个肽键的分子，因此包括二肽、三肽、寡肽和最多具有约20个氨基酸残基的多肽。术语“肽”也包括具有一个或多个连接基、间隔基或末端基的、不是氨基酸的结构。本发明的肽是在美容上可接受的载体中提供的。载体可以是疏水的或亲水的。适当的疏水载体包括例如，化妆品中常用蜡样非离子物质，例如脂肪醇和脂肪酸的酯和醚，碳链长度为c4到c22，优选c8到c18，最优选c12到c18。脂肪性疏水载体的例子包括肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、羊毛酸异丙酯、乙酰化羊毛脂醇、c12-c15醇的苯甲酸酯、辛酸鲸蜡酯、棕榈酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、乳酸肉豆蔻酯、醋酸鲸蜡酯、二辛酸/癸酸丙二醇酯、油酸癸酯、乙酰化羊毛脂、庚酸硬脂酸酯、苹果酸二异硬脂酸酯、羟基硬脂酸辛酯、羟基硬脂酸辛酯、异硬脂酸异丙酯等等。适当的亲水载体溶液可以是，例如二醇和化妆品中常用的烷氧基化的二醇，包括乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、丙二醇、二丙二醇等等。调节皮脂分泌组合物可以配制成营养液、精华液、化妆品、乳膏、化妆水、浆液、喷雾剂、棒剂和本领域技术人员已知的其他形式。乳膏和化妆水是当前优选的产品形式。在美容上可接受的载体中，肽的浓度范围可以是1μm到200μm，优选10ppb到150μm，更优选20μm到100μm，最优选36μm到50μm。调节皮脂分泌组合物典型地包含上述的载体溶液，其水平为约0.01％到约90％重量，优选约0.1％到约50％重量，更优选约0.1％到约20％重量，最优选约1％到约10％重量。作为抗氧化剂，可列举例如丁基羟基苯甲醚、二丁基羟基甲苯、亚硫酸氢钠、异抗坏血酸及其盐、谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化酶、谷胱甘肽-s-转移酶、过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、硫氧还蛋白、牛磺酸、硫代牛磺酸、亚牛磺酸、维生素e等。其中，优选谷胱甘肽、维生素e和过氧化氢酶。这些抗氧化剂可以使用1种或将2种以上组合使用，优选为谷胱甘肽和维生素e的组合。在本发明的皮肤外用组合物(例如化妆品)中添加抗氧化剂时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物的总量，通常为0.001～6重量％，优选为0.01～3重量％，进一步优选为0.2～2重量％。作为保湿剂，可列举例如丙氨酸、丝氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、甘氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、天冬氨酸、精氨酸、茶氨酸等氨基酸及其衍生物；乙二醇、1,3-丙二醇、1，3-丁二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、二丙二醇、二1,3丙二醇、聚乙二醇等多元醇；乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、乙二醇单丙基醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚、二乙二醇单丙基醚、二乙二醇单丁基醚、丙二醇单乙基醚、丙二醇单丙基醚、二丙二醇单乙基醚、二丙二醇单丙基醚等二醇醚；甘露醇、山梨糖醇、赤藓醇、木糖醇、海藻糖等糖醇；卵磷脂、氢化卵磷脂等磷脂；透明质酸钠、乙酰基透明质酸钠、肝素类似物、软骨素硫酸钠等粘多糖；骨胶原、弹性蛋白、角蛋白、甲壳质、脱乙酰壳多糖、明胶、聚谷氨酸等高分子化合物；乳酸钠、吡咯烷酮羧酸钠等成分；洋甘菊提取物、芦荟提取物、库拉索芦荟提取物、金缕梅提取物、迷迭香提取物、百里香提取物、茶提取物、紫苏提取物等植物提取物等。其中，优选甘氨酸、1,3丙二醇、二丙二醇、二1,3丙二醇、二乙二醇单乙基醚、透明质酸钠、乙酰基透明质酸钠、吡咯烷酮羧酸钠、聚谷氨酸。这些保湿剂可以使用1种或将2种以上组合使用，优选为1,3-丙二醇和透明质酸钠。在本发明的皮肤外用组合物(例如化妆品)中添加保湿剂时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物(例如化妆品)的总量，通常为0.001～40重量％，优选为0.1～30重量％，进一步优选为5～20重量％。作为植物油，其选自玫瑰果油、甜杏仁油、玫瑰果油、荷荷巴油、小麦胚芽油、胡萝卜油、酪梨油、蓖麻油、鳄梨油、椰子油、棕榈油、可可油、可可脂、棕榈仁油、大豆油、米糠油、芦荟油、婆罗月旨、雾冰藜脂、牛油树脂、花生油、玉米油、澳洲坚果油、石栗子油、沙刺油、亚麻油、西番莲花油、金盏花、芒果核油、蔷薇果油，优选为甜杏仁油、霍霍巴油、芦荟油的一种或者两种以上的组合。优选地，本发明的组合物中的植物油是玫瑰果油。在本发明的皮肤外用组合物(例如化妆品)中添加植物油时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物(例如化妆品)的总量，通常为0.001～10重量％，优选为0.5～8重量％，进一步优选为1.0～8.0重量％。作为防腐剂，其选自苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇和月桂酰精氨酸乙酯，优选为月桂酰精氨酸乙酯。在本发明的皮肤外用组合物(例如化妆品)中添加防腐剂时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物(例如化妆品)的总量，通常为0.001～5重量％，优选为0.1～5重量％，进一步优选为0.2～3重量％。作为卵磷脂，其优选为大豆卵磷脂。在本发明的皮肤外用组合物(例如化妆品)中添加卵磷脂时，其添加比例没有特别限定，但相对于皮肤外用组合物(例如化妆品)的总量，通常为0.01～5重量％，优选为0.1～5重量％，进一步优选为0.2～2重量％。优选地，本发明的化妆品包含重量％计的谷胱甘肽2.0-4.0、维生素e0.5-2.5、玫瑰果油0.5-2.5、番石榴提取物2.0-4.0、卡奴卡叶提取物4.0-6.0、1,3丙二醇2.0-4.0、透明质酸钠4.0-6.0、玫瑰精油1.5-3.5、大豆卵磷脂2.0-4.0、白藜芦醇5.0-12.0、卡波姆0.4-0.8、葡聚糖2.0-4.0、烟酰胺1.0-2.0和银耳提取物2.0-4.0。更优选地，本发明的化妆品包含0.0005-0.001重量％的seqidno：1肽和/或seqidno：2肽。还优选地，本发明的化妆品还包含适当量的月桂酰精氨酸乙酯以及余量的水。进一步优选地，本发明的具有调节皮脂分泌功效的化妆品，其包含：seqidno：1和seqidno：2的肽之一或两者、视黄醇、连翘果提取物、丹参提取物、知母提取物、白柳树皮提取物、1,3丙二醇、苦参提取物、大豆卵磷脂、葡聚糖、烟酰胺和月桂酰精氨酸乙酯。更进一步优选地，本发明所述的化妆品，其以重量％包含：视黄醇2.0-4.0、连翘果提取物0.5-2.5、丹参提取物0.5-2.5、知母提取物2.0-4.0、白柳树皮提取物4.0-6.0、1,3丙二醇2.0-4.0、苦参提取物4.0-6.0、大豆卵磷脂2.0-4.0、葡聚糖2.0-4.0、烟酰胺1.0-2.0和月桂酰精氨酸乙酯2.0-4.0。如本文所使用的，“包含”与“包括”、“含有”或“特征在于”同义，并且是包括在内的或开放性的，并且不排除另外的未陈述的元件或方法步骤。术语“包含”在本文中的任何表述，特别是在描述本发明的方法、用途或产品时，应理解为包括基本上由所述组分或元件或步骤组成和由所述组分或元件或步骤组成的那些产品、方法和用途。本文示例性描述的本发明适当地可以在不存在本文未具体公开的任何一种或多种元件、一种或多种限制的情况下进行实践。本发明的调节皮脂分泌产品中所包含的涉及该调节皮脂分泌产品的说明书可以含有如下内容：作用与功效(例如调节皮脂分泌)、施用方法(例如均匀涂抹至皮肤，例如脸部和颈部)以及可能产生的副作用等等。本文已采用的术语和表述用作描述性而不是限制性术语，并且在此种术语和表述的使用中不预期排除所示和所述特征或其部分的任何等价物，但应认识到各种修饰在请求保护的本发明的范围内是可能的。因此，应当理解尽管本发明已通过优选实施方案和任选特征具体公开，但本领域技术人员可以采用本文公开的概念的修饰和变化，并且此类修饰和变化被视为在如由附加权利要求定义的本发明的范围内。为更清楚地说明本发明，现结合如下实施例进行详细说明，但这些实施例仅仅是对本发明的示例性描述，并不能解释为对本申请的限制。实施例下面的实施例是用于以非限制性的方式说明本发明。实施例1本发明肽抑制皮脂分泌的试验1、人皮脂腺细胞分离与原代培养正常人头部皮肤新鲜标本依次用pbs、70％酒精清洗1次，置于培养液中(加2％胎牛血清、抗生素混合物)。去除皮下脂肪，将皮肤切成0.5cm×0.5cm大小，加中性蛋白酶，密封后置于4℃冰箱内过夜。体视显微镜下剥离表皮层，用镊子分离15个以上皮脂腺，置于具有胶原涂层的细胞培养皿(6cm直径的细胞培养皿内培养液不超过1.5ml)中，置于5％co2细胞培养箱中，37℃静置培养2～3d。皮脂腺细胞固定后，更换培养液(每瓶培养液加10％胎牛血清、5μg/l重组人egf、抗菌素混合物)，置于5％co2细胞培养箱中37℃培养，2～3d更换一次培养液，待细胞长满后进行传代。2、肽处理皮脂腺细胞皮脂腺细胞培养到70％时，分别用各种浓度的seqidno：1或seqidno：2的肽处理细胞，未处理细胞作为空白对照组，继续培养24h。3、脂质含量降低比率的测定收集细胞，pbs冲洗，蒸馏水冲洗，0.5％油红o染色5min，pbs冲洗，200ul异丙醇浸泡5min抽提油红o，获得油红o的异丙醇溶液，用分光光度计在510nm波长测定od值，根据标准曲线换算为标准值，然后以空白对照组为对照，计算各组脂质含量的降低比率。结果示于下表1。表1：脂质含量降低比率从表1的数据可以看出，本发明的两种肽间协同相互作用由此赋予加强的皮脂分泌抑制效果。实施例2：空白化妆品的配制实施例3：化妆品的配制成分含量(重量％)本发明的肽(seqidno：1)0.001视黄醇3.0连翘果提取物1.5丹参提取物1.5知母提取物3.0白柳树皮提取物5.01,3丙二醇3.0苦参提取物5.0大豆卵磷脂3.0葡聚糖3.0烟酰胺1.0月桂酰精氨酸乙酯3.0纯化水残余量总计100将葡聚糖溶于纯化水中并加入1,3丙二醇，搅拌均匀后加入其他组分后搅拌并调制成美容霜。实施例4：化妆品的配制将葡聚糖溶于纯化水中并加入1,3丙二醇，搅拌均匀后加入其他组分后搅拌并调制成美容霜。实施例5：化妆品的配制成分含量(重量％)本发明的肽(seqidno：1)0.0005本发明的肽(seqidno：2)0.0005视黄醇4.0连翘果提取物2.5丹参提取物2.5知母提取物4.0白柳树皮提取物6.01,3丙二醇4.0苦参提取物6.0大豆卵磷脂4.0葡聚糖4.0烟酰胺1.5月桂酰精氨酸乙酯2.0纯化水残余量总计100将葡聚糖溶于纯化水中并加入1,3丙二醇，搅拌均匀后加入其他组分后搅拌并调制成美容霜。实施例6按照实施例2、3、4和5所示的配方，调制乳膏状的皮肤外用组合物(化妆品)，其中实施例2的空白化妆品作为对比实施例。将受试者随机分成4组，每组10名，组别编号记为#1-#4。受试者在温度22±3℃，相对湿度50±5％的实验室内静坐30分钟，用油脂测试仪sebumetersm815分别测试左右额头的皮肤油脂含量，记为d0的数据，将空白样#1及各组对应编号的样品分发给每个受试者，并指导受试者进行半脸对比试用，将两种样品分别涂抹使用于左半脸或右半脸，一次各涂抹样品0.5g，每天早晚各一次，持续28天，并分别在第14天和第28天回恒温实验室测试皮肤油脂含量，数据记为d14和d28。按如下公式分别计算出d14和d28的油脂含量变化率：油脂含量变化率＝{(使用样品后油脂含量-使用样品前油脂含量)/使用样品前油脂含量}×100％结果如表2所示。表5测试样品d14油脂变化率(％)d28油脂变化率(％)样品#1-8.5％-11.6％样品#2-28.2％-35.8％样品#3-19.3％-25.6％样品#4-46.6％-59.8％结果显示，使用添加了本发明中实施例3、实施例4或实施例5中制备的组合物的实验样品的受试者，在14天时，皮肤油脂含量明显下降，持续使用28天后，效果更加明显，而其中使用了同时含有两种肽的实施例5组合物的实验样品的受试者，皮肤油脂含量下降最为明显，说明两种肽组合后达到了协同增效的作用，使用含实施例2制备的实验样品的受试者，控油效果明显不如其他样品，但由于其他成分中也含有控油成分，所以也具有一定降低皮肤油脂的效果。实施例7祛痘效果评价评价对象：选择面部有痤疮、年龄为15-30岁的年轻人40例，其中男性20例，女性20例。评价方法：采用双盲法，每天早上洗完脸后取实施例5化妆品1g涂抹到脸上有痤疮的部位，晚上睡觉前洗完脸后再涂一次，20天为一个疗程。评价标准：①显效：痤疮消褪70％以上；②有效：痤疮消褪30％以上；③无效：痤疮消褪30％以下。评价结果：显效22例，占55％；有效13例，占32.5％；无效5例，占12.5％。总有效率达到87.5％，说明本发明组合物具有良好的祛痘效果。已经通过上述优选实施方案的描述对本发明进行了说明，但是应当理解的是，技术人员可以对这些实施方案做出改变和变更，而不脱离如下列权利要求所表达的本发明的精神或范围。序列表<110>温州千瑞生物科技有限公司<120>调节皮脂分泌的肽以及包含其的化妆品<130>2<160>2<170>patentinversion3.5<210>1<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>调节皮脂分泌的肽<400>1servalalalysargglucysargaspgln1510<210>2<211>9<212>prt<213>人工序列<220><223>调节皮脂分泌的肽<400>2gluhisglypropheaspalaglnpro15当前第1页12