本发明属于医药技术领域，具体涉及一种安塞曲匹中间体的制备方法。
背景技术：
心脑血管疾病已成为当今发达国家及我国城乡人口的主要死因之一，而动脉粥样硬化则是心脑血管疾病的主要病理基础，系统病因学研究表明动脉粥样硬化是一个病理发展过程，其中主要致病因素是高脂血症和脂蛋白代谢紊乱等。胆固醇酯转运蛋白(cholesterolestertransferprotein，cetp)在血浆中促进血浆脂蛋白间的脂质交换与转运。cetp高表达的结果是使高密度脂蛋白的胆固醇酯量(hdl-c)下降，极低密度脂蛋白胆固醇酯及低密度脂蛋白胆固醇酯量(vldl-c，ldl-c)上升，其变化趋势与动脉粥样硬化呈正相关关系，被认为是一个防治动脉粥样硬化的靶标。
安塞曲匹(anacetrapib)是一种小分子唑烷酮类选择性cetp抑制剂，用于治疗动脉粥样硬化、冠心病等。以健康志愿者和高酯血脂患者为对象的临床研究表明，安塞曲匹(anacetrapib)能安全、有效地调节冠心病以及冠心病高危患者的脂质水平，且对不良反应患者耐受。
安塞曲匹，英文名：anacetrapib，化学命名为(4s，5r)-5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[[2-(4-氟-2-甲基氧-5-丙-2-基苯基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-1，3-恶唑烷-2-酮)，(casno：875446-37-0)，分子式：c30h25f10no3，分子量：637.51，结构式如式ⅰ所示。
式ⅱ所示化合物(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸是安塞曲匹合成工艺中的一个重要中间体。
现已报导的合成方法基本都是将4-氟-1-溴-2-甲氧基-5-异丙基苯式(ⅲ)所示化合物在催化剂作用下与三异丙基硼酸酯反应生成(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸。
专利wo2007/005572采用正丁基锂为催化剂，反应温度在-80℃～-100℃，反应条件苛刻，对操作和设备要求比较高；且正丁基锂容易吸收空气中的水分发生自燃，危险系数较高，收率低，极不利于工业化生产。专利us2014/0303380a1中提到使用异丙基氯化镁氯化锂作为催化剂，异丙基氯化镁氯化锂的反应活性较低，反应进程较慢且收率较低，不利于工业化生产。
现有技术中，将4-氟-1-溴-2-甲氧基-5-异丙基苯在催化剂作用下与三异丙基硼酸酯反应生成(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸。该方法所用的催化剂的研究比较单一，影响反应的速率和反应产物的收率，新催化剂的研究成为生产中急需解决的问题。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有技术的上述缺陷：特别是反应条件苛刻，反应时间长，收率低；本发明提供的制备方法反应条件温和，反应时间短，产物单一得到的中间体纯度高且产率较高，更适用于工业化生产。
发明人通过深入的研究和探索，发现在(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸的制备过程中使用二异丙基镁氯化锂i-pr2mglicl作为催化剂在反应中，大大缩短了反应时间和提高了反应的收率和纯度。发明人进一步研究类似催化剂得到2，2’，6，6’-四甲基哌啶氯化镁氯化锂tmpmgcllicl或2，4，6-三甲基苯基溴化镁氯化锂mesmgbrlicl具有同样的效果，并对其他影响反应的条件做了进一步的研究和验证，达到了本发明的目的。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种安塞曲匹中间体(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸，式ⅱ所示化合物的制备方法，包括下列步骤：溶剂中，以4-氟-1-溴-2-甲氧基-5-异丙基苯，式ⅲ所示化合物为底物在催化剂催化作用下与三异丙基硼酸酯反应。
其中，所述的催化剂为二异丙基镁氯化锂i-pr2mglicl，2，2’，6，6’-四甲基哌啶氯化镁氯化锂tmpmgcllicl或2，4，6-三甲基苯基溴化镁氯化锂mesmgbrlicl。
优选地，所述的溶剂选自乙酸乙酯，甲苯，丙酮，四氢呋喃，甲基叔丁醚和二氯甲烷的一种，更优选地，甲苯或丙酮。
优选地，所述的式ⅲ所示化合物与催化剂的摩尔比为1:1.2～1.8。
优选地，所述的反应温度为0～10℃。
优选地，所述的反应时间为1～4h。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
(1)本发明通过催化剂i-pr2mglicl，tmpmgcllicl或mesmgbrlicl的应用，缩短了反应时间。
(2)反应条件温和，易于操作，并且大大提高了反应的收率和纯度，更适用于工业化生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明所做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
实施例1
制备(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸
1l四口烧瓶，加入4-氟-1-溴-2-甲氧基-5-异丙基苯(49.4g，0.2mol)、三异丙基硼酸酯(37.6g，0.2mol)、丙酮350ml，加入二异丙基镁氯化锂(36.7g，0.24mol)，保持温度0～10℃反应1h；加水，搅拌分相，收集有机相，将有机相转入1l四口瓶，滴加naoh溶液，搅拌分相；收集naoh相，滴加硫酸调节ph为1.0，抽滤，干燥即得(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸，纯度为99.4％，摩尔收率96.1％。
实施例2
制备(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸
1l四口烧瓶，加入4-氟-1-溴-2-甲氧基-5-异丙基苯(49.4g，0.2mol)、三异丙基硼酸酯(37.6g，0.2mol)、甲苯350ml，加入二异丙基镁氯化锂(42.8g，0.28mol)，保持温度0～10℃反应2h；加水，搅拌分相，收集有机相，将有机相转入1l四口瓶，滴加naoh溶液，搅拌分相；收集naoh相，滴加硫酸调节ph为1.0，抽滤，干燥即得(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸，纯度为99.2％，摩尔收率96.8％。
实施例3
制备(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸
1l四口烧瓶，加入4-氟-1-溴-2-甲氧基-5-异丙基苯(49.4g，0.2mol)、三异丙基硼酸酯(37.6g，0.2mol)、四氢呋喃350ml，加入二异丙基镁氯化锂(55.0g，0.36mol)，保持温度0～10℃反应4h；加水，搅拌分相，收集有机相，将有机相转入1l四口瓶，滴加naoh溶液，搅拌分相；收集naoh相，滴加硫酸调节ph为1.0，抽滤，干燥即得(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸，纯度为99.6％，摩尔收率95.0％。
实施例4
制备(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸
1l四口烧瓶，加入4-氟-1-溴-2-甲氧基-5-异丙基苯(49.4g，0.2mol)、三异丙基硼酸酯(37.6g，0.2mol)、乙酸乙酯350ml，加入2，2’，6，6’-四甲基哌啶氯化镁氯化锂(72.7g，0.30.mol)，保持温度0～10℃反应1h；加水，搅拌分相，收集有机相，将有机相转入1l四口瓶，滴加naoh溶液，搅拌分相；收集naoh相，滴加硫酸调节ph为1.0，抽滤，干燥即得(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸，纯度为98.9％，摩尔收率93.5％。
实施例5
制备(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸
1l四口烧瓶，加入4-氟-1-溴-2-甲氧基-5-异丙基苯(49.4g，0.2mol)、三异丙基硼酸酯(37.6g，0.2mol)、甲苯350ml，加入2，2’，6，6’-四甲基哌啶氯化镁氯化锂(82.4g，0.34.mol)，保持温度0～10℃反应3h；加水，搅拌分相，收集有机相，将有机相转入1l四口瓶，滴加naoh溶液，搅拌分相；收集naoh相，滴加硫酸调节ph为1.0，抽滤，干燥即得(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸，纯度为98.9％，摩尔收率96.5％。
实施例6
制备(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸
1l四口烧瓶，加入4-氟-1-溴-2-甲氧基-5-异丙基苯(49.4g，0.2mol)、三异丙基硼酸酯(37.6g，0.2mol)、二氯甲烷350ml，加入2，2’，6，6’-四甲基哌啶氯化镁氯化锂(58.2g，0.24.mol)，保持温度0～10℃反应4h；加水，搅拌分相，收集有机相，将有机相转入1l四口瓶，滴加naoh溶液，搅拌分相；收集naoh相，滴加硫酸调节ph为1.0，抽滤，干燥即得(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸，纯度为99.1％，摩尔收率94.2％。
实施例7
制备(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸
1l四口烧瓶，加入4-氟-1-溴-2-甲氧基-5-异丙基苯(49.4g，0.2mol)、三异丙基硼酸酯(37.6g，0.2mol)、丙酮350ml，加入2，4，6-三甲基苯基溴化镁氯化锂(95.7g，0.36mol)，保持温度0～10℃反应2h；加水，搅拌分相，收集有机相，将有机相转入1l四口瓶，滴加naoh溶液，搅拌分相；收集naoh相，滴加硫酸调节ph为1.0，抽滤，干燥即得(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸，纯度为99.6％，摩尔收率96.5％。
实施例8
制备(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸
1l四口烧瓶，加入4-氟-1-溴-2-甲氧基-5-异丙基苯(49.4g，0.2mol)、三异丙基硼酸酯(37.6g，0.2mol)、甲苯350ml，加入2，4，6-三甲基苯基溴化镁氯化锂(63.8g，0.24mol)，保持温度0～10℃反应1h；加水，搅拌分相，收集有机相，将有机相转入1l四口瓶，滴加naoh溶液，搅拌分相；收集naoh相，滴加硫酸调节ph为1.0，抽滤，干燥即得(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸，纯度为99.1％，摩尔收率94.8％。
实施例9
制备(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸
1l四口烧瓶，加入4-氟-1-溴-2-甲氧基-5-异丙基苯(49.4g，0.2mol)、三异丙基硼酸酯(37.6g，0.2mol)、甲基叔丁醚350ml，加入2，4，6-三甲基苯基溴化镁氯化锂(69.1g，0.26mol)，保持温度0～10℃反应4h；加水，搅拌分相，收集有机相，将有机相转入1l四口瓶，滴加naoh溶液，搅拌分相；收集naoh相，滴加硫酸调节ph为1.0，抽滤，干燥即得(4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸，纯度为99.3％，摩尔收率93.3％。