本发明涉及医药制备领域，具体是一种帕博西林关键中间体的制备方法。
背景技术：
帕博西林，palbociclib(pd0332991)，化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8h-吡啶并［2,3-d］嘧啶-7-酮，是美国辉瑞公司开发的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)抑制剂，商品名ibrance。2015年2月，fda加速批准了palbociclib与来曲唑(letrozole)联合用药用于治疗er阳性/her2阴性绝经后转移性乳腺癌患者，使之成为首个fda批准的cdk4/6抑制剂药物并获准在美国上市。
6-溴-2-甲基亚磺酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8h)-酮作为帕博西林的关键中间体，其合成方法主要是以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯为起始原料，经烷基化，还原，氧化，与格式试剂反应，氧化，与磷叶立德试剂反应，溴代，氧化制得。如cn2016105622638,pctint.appl.,2012068381,pctint.appl.,2010039997.具体路线如下：
该合成方案路线较长，起始原料昂贵，反应过程中用到氢化锂铝还原等危险工艺，这就为生产厂家带来了不便。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种帕博西林关键中间体的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种帕博西林关键中间体的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备：将硫脲嘧啶溶于碳酸二甲酯中，在碳酸钾和四丁基溴化铵的催化下，制备2-甲硫基-4-嘧啶酮，反应式如下：
步骤二，5-溴-2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备：将2-甲硫基-4-嘧啶酮与nbs溶于二氯甲烷中，回流反应，制备5-溴-2-甲硫基-4-嘧啶酮，反应式如下：
步骤三，5-溴-4-氯-2-甲硫基嘧啶的制备：将5-溴-2-甲硫基-4-嘧啶酮溶于吡啶中，在80-90摄氏度下滴加三氯氧磷制备5-溴-4-氯-2-甲硫基嘧啶，反应式如下：
步骤四，5-溴-4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶的制备：将5-溴-4-氯-2-甲硫基嘧啶溶于乙醇中，在10摄氏度以下滴加环戊胺反应制备5-溴-4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶，反应式如下：
步骤五，8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8h)-酮的制备：将5-溴-4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶与巴豆酸进行heck反应，然后与乙酸酐反应制备8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8h)-酮，反应式如下：
步骤六，6-溴-2-甲基亚磺酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8h)-酮的制备：将8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8h)-酮、nbs以及水反应制备6-溴-2-甲基亚磺酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8h)-酮，反应式如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的制备工艺步骤短，没有采用危险工艺，操作简单方便，原料成本低，满足了人们的使用需求。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
一种帕博西林关键中间体的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备：取硫脲嘧啶128g,碳酸二甲酯500g,碳酸钾300g,四丁基溴化铵1g,升温至120°反应8h,反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压回收未反应完的碳酸二甲酯，残留物加入300毫升水，300毫升乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液加入100毫升石油醚重结晶得白色粉末132g,收率93％；
步骤二，5-溴-2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备：取2-甲硫基-4-嘧啶酮142g,溶于500毫升二氯甲烷中，加入nbs190g,回流反应6h,反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液水洗，有机相干燥，冰浴下重结晶得到浅黄色固体190g,收率87％；
步骤三，5-溴-4-氯-2-甲硫基嘧啶的制备：取5-溴-2-甲硫基-4-嘧啶酮110g,溶于400g吡啶中，体系升温至80°，滴加三氯氧磷100g,滴加完毕后，继续反应5h,反应结束后，冷却至室温，冰浴下，用饱和碳酸氢钠调节ph至8-9，500毫升乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物石油醚：乙酸乙酯=1:3重结晶得淡黄色固体粉末98g,收率83％。
步骤四，5-溴-4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶的制备：取5-溴-4-氯-2-甲硫基嘧啶238g，溶于300毫升thf,加入130g三乙胺，冰浴下，滴加90g环戊胺，30分钟滴完，继续反应2h,反应结束后，向体系中加入400g水，析出固体，干燥，得浅黄色固体255g,收率89％；
步骤五，8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8h)-酮的制备：取287g5-溴-4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶，加入800毫升ｎ-甲基吡咯烷酮，通氮气30min，加入200毫克醋酸铅，氮气鼓泡换气30min，加入95g巴豆酸、220g三乙胺，氮气鼓泡换气30min，加热到65°搅拌反应，每隔２小时后补加200毫克醋酸铅，共补加三次，再间隔２小时补加100毫克醋酸钮，共反应8h，反应结束后，反应降温至室湿，滴加乙酸酐200毫升，然后升温至５０°反应１小时，反应结束后，降温至室温，加入水１ｌ，揽拌一小时，抽滤，滤饼用500毫升水洗涤，固体再用异丙醇:水＝１:１的混合溶剂800毫升打浆，抽滤，滤饼45°真空干燥得白色粉末固体236g，收率86％；
步骤六，6-溴-2-甲基亚磺酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8h)-酮的制备：取8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8h)-酮275g,nbs400g,乙腈800毫升，水20g和冰醋酸5g,体系反应2h,反应结束后，向反应体系加入水1l，搅拌析出固体，抽滤，水洗得白色固体，干燥，得白色固体321g,收率87％。
本发明的合成路线如下：
本方法以硫脲嘧啶为起始原料，经甲基化，氯代，溴代合成5-溴-4-氯-2-甲硫基嘧啶，然后与环戊胺烷基化，与2-丁烯酸经heck反应，然后分子内酰化反应合成2-甲硫基-8-环戊基-5-甲基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8h)-酮，最后与nbs反应制备6-溴-2-甲基亚磺酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8h)-酮，生产成本低，操作简便，而且不采用危险工艺，满足生产者的需求。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。