本发明为药物化学领域，具体地涉及一种阿法替尼制备方法。
背景技术：
马来酸阿法替尼是由德国的勃林格殷翰姆公司研发的一种多靶点的口服小分子药物，是表皮生长因子受体(egfr)和人表皮受体2(her2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。它是第二代高效双重非可逆性的酪氨酸激酶抑制剂。该药在2013年7月12日通过美国fda的审批。商品名为gilotrif。
马来酸阿法替尼(i)，化学名为4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(n,n-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((s)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐。
勃林格殷格翰公司的原研中国专利cn1867564b号报道了阿法替尼的制备方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(v)为起始原料，在碱性催化剂叔丁醇钾催化下与s-3-羟基-四氢呋喃发生卤素氟的取代反应，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(s)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(1)；中间体(1)经过6-位的硝基还原，得到相应的氨基化合物(2)；该化合物(2)与二乙基磷乙酸发生酰胺化反应得到中间体(3)，该中间体(3)经过与二甲胺基乙醛缩二乙醇发生wittig-horner-emmons反应，得到阿法替尼(i)。
结合其他文献分析，都是以起始物料v与手性中间体s-3-羟基-四氢呋喃对接，然后进行后续反应，得到阿法替尼。实验发现，现有文献存在以下缺陷：
手性中间体s-3-羟基-四氢呋喃价格较贵，且在后续多步反应中损失较大；
以中间体3进行的wittig-horner-emmons反应产生的终产品i，杂质较多，不易除去。
针对以上问题，寻找更经济、实用的路线合成阿法替尼，非常有必要。
技术实现要素：
本发明的目的在于寻求新的制备途径，按照绿色化学的原子经济性合成理念，提供一种阿法替尼的制备方法，该制备方法使用新的中间体化合物ⅳ、ⅲ和ⅱ，且原料易得，工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产，促进该原料药的经济技术的发展。
本发明所提供的主要技术方案如下：一种阿法替尼制备方法，所述制备方法包括如下步骤：以n-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺ⅴ为起始原料还原得n-(3-氯-4-氟 苯基)-7-氟-6-氨基-4-喹唑啉胺ⅳ，再与二乙基磷乙酸发生缩合反应得ⅲ，再与二甲氨基乙醛缩二乙醇发生wittig-horner-emmons反应得关键中间体ⅱ，再与(s)-3-羟基四氢呋喃发生取代反应得化合物ⅰ。
具体地，包括如下步骤：
1)还原反应：将起始物料ⅴ、还原剂、催化剂、有机溶剂a加入反应瓶进行还原反应得化合物ⅳ。
2)缩合反应：将化合物ⅳ、二乙基磷乙酸、缩合剂和有机溶剂b加入反应瓶中进行缩合反应得化合物ⅲ。
3)wittig-horner-emmons反应：将化合物ⅲ、二甲胺基乙醛缩二乙醇、浓盐酸、有机溶剂c和碱a加入反应容器进行反应得化合物ⅱ。
4)取代反应：将化合物ⅱ、(s)-3-羟基四氢呋喃、碱b，有机溶剂d加入反应瓶中进行取代反应得化合物ⅰ。
所述有机溶剂a、有机溶剂b和有机溶剂c各自独立地选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂和苯酚中的一种或多种；更优选苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和dmf中的一种或多种。
所述还原反应中，有机溶剂a优选自叔丁醇、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和dmf中的一种或多种；最优选为叔丁醇或丙酮或二者的混合溶液。
所述还原反应中，催化剂选自10％pd/c、zn、fe、fe(oh)3、feo(oh)、fecl3和fe(oac)2中的一种，优选为fecl3或10％pd/c。优选地，催化剂的加入量为中间体ⅴ的0.03-0.05倍。
所述还原反应中，所述还原剂选自h2/ni、lialh4、nabh4、氢气、甲酸铵、水合肼和氯化铵中的一种，进一步优选自氢气、甲酸铵、水合肼和氯化铵中的一种；更优选为氢气。
所述缩合反应中，缩合剂选自1,3-二环己基碳二亚胺(dcc)、n,n'-羰基二咪唑(cdi)和1,1'-羰基二(1,2,4-三氮唑)(cdt)中的一种。优选地，缩合剂的加入量为中间体ⅳ的0.3-1.5倍。
所述缩合反应中，有机溶剂b优选自叔丁醇、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和dmf中的一种或多种；最优选为四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
所述wiitig-horner反应中的碱a选自有机碱或无机碱，优选无机碱，所述无机碱优选为25％的无机碱水溶液。所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯中的一种，最优选氢氧化钾。
所述wiitig-horner反应中，有机溶剂c优选自甲醇、叔丁醇、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和dmf中的一种或多种；最优选为四氢呋喃。
所述取代反应中，所述有机溶剂d选自芳香烃类、脂肪烃类、脂环烃类、卤化烃类、醇类、醚类、酰胺类、二醇衍生物类、酯类溶剂和苯酚中的一种或多种；更优选自苯、甲苯、环己烷、甲醇、乙醇、叔丁醇、乙醚、丙酮、三氯乙烯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和dmf中的一种或多种；最优选为叔丁醇。
所述取代反应中，碱b选自氢化钠、氢化钾、氢化钙和叔丁醇钾中的一种，更优选叔丁醇钾。
优选地，所述还原反应步骤为取化合物ⅴ、催化剂，无水乙醇放入单口瓶，开动电磁搅拌，氮气置换空气，氢气置换氮气，保温保压反应，反应完毕，减压抽滤去除催化剂，滤液旋蒸至干，得中间体ⅳ。
进一步优选地，所述还原反应步骤为取化合物ⅴ、催化剂，无水乙醇放入单口瓶，开动电磁搅拌，氮气置换空气3次，氢气置换氮气3次，保温保压反应4h，反应完毕，减压抽滤去除催化剂，滤液旋蒸至干，得中间体ⅳ。
优选地，所述缩合反应步骤为：取二乙基磷乙酸，四氢呋喃放入三口瓶，开动搅拌， 缓慢加入缩合剂，保温反应，然后加入中间体ⅳ，继续保温反应，反应完毕，析出大量固体，再加入甲基叔丁基醚，搅拌后，抽滤，干燥得中间体ⅲ。
进一步优选地，所述缩合反应步骤为：取二乙基磷乙酸，四氢呋喃放入三口瓶，开动搅拌，缓慢加入缩合剂，40℃保温反应1h，然后加入中间体ⅳ，继续保温反应1h，反应完毕，析出大量固体，再加入甲基叔丁基醚，搅拌1h后，抽滤，干燥得中间体ⅲ。
优选地，所述wittig-horner-emmons反应步骤为，首先二甲氨基乙醛缩二乙醇脱保护生成二甲氨基乙醛。称取中间体ⅲ置于三口瓶中，加入四氢呋喃，二甲氨基乙醛的四氢呋喃溶液，搅拌溶解，冰浴降温至0℃，开始滴加无机碱水溶液，控温0-5℃，滴毕，自然升温至室温，反应完毕，将反应液倒入水中，搅拌析晶，抽滤，干燥得中间体ⅱ。
优选地，所述取代反应，称取中间体ⅱ置于反应容器中，加入叔丁醇，再加入(s)-3-羟基四氢呋喃，缓慢加入叔丁醇钾，控温不超过50℃，加毕，搅拌反应1h，反应毕，将反应液倒入饮用水中，用10％醋酸水溶液调ph值至6-7，抽滤，干燥得阿法替尼ⅰ。
本发明路线终产品杂质少，成本低，适合工业化生产。在最后一步取代反应中才使用手性中间体s-3-羟基-四氢呋喃，减少了价格昂贵中间体在多步反应中的损失。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
第一步：
取3.4g化合物ⅴ、153mgfecl3，50ml叔丁醇和丙酮的混合溶液(叔丁醇：丙酮体积比为3:4)放入单口瓶，开动电磁搅拌，氮气置换空气3次，氢气置换氮气3次，保温保压反应4h，反应完毕，减压抽滤去除催化剂，滤液旋蒸至干，干燥得中间体ⅳ，收率99.6％。
第二步：
取2.0g二乙基磷乙酸，50ml四氢呋喃放入250ml三口瓶，开动搅拌，缓慢加入2.0gcdi，40℃保温反应1h，然后加入3.0g中间体ⅳ，继续保温反应1h，反应完毕，析出大量固体，再加入50ml甲基叔丁基醚，搅拌1h后，抽滤，干燥得中间体ⅲ，收率98.1％。
第三步：
首先二甲氨基乙醛缩二乙醇脱保护生成二甲氨基乙醛。
称取4.5g中间体ⅲ置于250ml三口瓶中，加入50ml四氢呋喃，40ml二甲氨基乙醛的 四氢呋喃溶液，搅拌溶解，冰浴降温至0℃，开始滴加30g25％的koh水溶液，控温0-5℃，滴毕，自然升温至室温，反应完毕，将反应液倒入300ml水中，搅拌析晶2h，抽滤，干燥得中间体ⅱ，收率97.4％，纯度99.8％。
第四步
称取4.0g中间体ⅱ，置于250ml三口瓶中，加入50ml叔丁醇，再加入1.0g(s)-3-羟基四氢呋喃，缓慢加入叔丁醇钾，控温不超过50℃，加毕，搅拌反应1h，反应毕，将反应液倒入200ml饮用水中，用10％醋酸水溶液调ph值至6.5，抽滤，干燥得阿法替尼ⅰ，收率89％，纯度99.6％，单杂小于0.1％。
实施例2
第一步：
取3.4g化合物ⅴ、102mg10％pd/c，50ml甲基叔丁基醚放入单口瓶，开动电磁搅拌，氮气置换空气3次，氢气置换氮气3次，保温保压反应4h，反应完毕，减压抽滤去除催化剂，滤液旋蒸至干，干燥得中间体ⅳ，收率99.1％。
第二步：
取2.0g二乙基磷乙酸，50ml甲基叔丁基醚放入250ml三口瓶，开动搅拌，缓慢加入4.5gcdi，40℃保温反应1h，然后加入3.0g中间体ⅳ，继续保温反应1h，反应完毕，析出大量固体，再加入50ml甲基叔丁基醚，搅拌1h后，抽滤，干燥得中间体ⅲ，收率97.1％。
第三步：
首先二甲氨基乙醛缩二乙醇脱保护生成二甲氨基乙醛。
称取4.5g中间体ⅲ置于250ml三口瓶中，加入50mldmf，40ml二甲氨基乙醛的dmf溶液，搅拌溶解，冰浴降温至0℃，开始滴加30g25％的naoh水溶液，控温0-5℃，滴毕，自然升温至室温，反应完毕，将反应液倒入300ml水中，搅拌析晶2h，抽滤，干燥得中间体ⅱ，收率96.2％，纯度99.6％。
第四步
称取4.0g中间体ⅱ，置于250ml三口瓶中，加入50ml丙酮，再加入1.0g(s)-3-羟基四氢呋喃，缓慢加入氢化钠，控温不超过50℃，加毕，搅拌反应1h，反应毕，将反应液倒入200ml饮用水中，用10％醋酸水溶液调ph值至7，抽滤，干燥得阿法替尼ⅰ，收率87％，纯度99.6％，单杂小于0.1％。
实施例3
第一步：
取3.4g化合物ⅴ、170mgfe(oh)3，100ml丙酮放入单口瓶，开动电磁搅拌，氮气置换空气3次，氢气置换氮气3次，保温保压反应6h，反应完毕，减压抽滤去除催化剂，滤液旋蒸至干，干燥得中间体ⅳ，收率99.0％。
第二步：
取2.0g二乙基磷乙酸，80ml甲醇放入250ml三口瓶，开动搅拌，缓慢加入0.9gdcc，40℃保温反应1h，然后加入3.0g中间体ⅳ，继续保温反应1h，反应完毕，析出大量固体，再加入50ml甲醇，搅拌1h后，抽滤，干燥得中间体ⅲ，收率96.2％。
第三步：
首先二甲氨基乙醛缩二乙醇脱保护生成二甲氨基乙醛。
称取4.5g中间体ⅲ置于250ml三口瓶中，加入50ml乙醇，40ml二甲氨基乙醛的乙醇溶液，搅拌溶解，冰浴降温至0℃，开始滴加30g25％的lioh水溶液，控温0-5℃，滴毕，自然升温至室温，反应完毕，将反应液倒入300ml水中，搅拌析晶2h，抽滤，干燥得中间体ⅱ，收率95.1％，纯度99.5％。
第四步
称取4.0g中间体ⅱ，置于250ml三口瓶中，加入50ml乙酸乙酯，再加入1.0g(s)-3-羟基四氢呋喃，缓慢加入氢化钾，控温不超过50℃，加毕，搅拌反应1h，反应毕，将反应液倒入200ml饮用水中，用10％醋酸水溶液调ph值至6，抽滤，干燥得阿法替尼ⅰ，收率87％，纯度99.5％，单杂小于0.1％。
对比实施例1
第一步：
取3.4g化合物ⅴ、80mg催化剂10％钯碳，100ml甲醇放入单口瓶，开动电磁搅拌，氮气置换空气3次，氢气置换氮气3次，保温保压反应2h，反应完毕，减压抽滤去除催化剂，滤液旋蒸至干，得中间体ⅳ，收率95.2％。
第二步：
取2.0g二乙基磷乙酸，80ml甲醇放入250ml三口瓶，开动搅拌，缓慢加入5.2g缩合剂dcc，48℃保温反应2h，然后加入3.0g中间体ⅳ，继续保温反应2h，反应完毕，析出大量固体，再加入50ml甲醇，搅拌2h后，抽滤，干燥得中间体ⅲ，收率88.6％。
第三步：
首先二甲氨基乙醛缩二乙醇脱保护生成二甲氨基乙醛。
称取4.5g中间体ⅲ置于250ml三口瓶中，加入50ml乙醇，40ml二甲氨基乙醛的乙醇 溶液，搅拌溶解，冰浴降温至0℃，开始滴加25g20％的lioh水溶液，控温10-15℃，滴毕，自然升温至室温，反应完毕，将反应液倒入300ml水中，搅拌析晶2h，抽滤，干燥得中间体ⅱ，收率81.3％，纯度98.2％。
第四步
称取4.0g中间体ⅱ，置于250ml三口瓶中，加入50ml庚烷，再加入1.0g(s)-3-羟基四氢呋喃，缓慢加入氢氧化锂，控温不超过50℃，加毕，搅拌反应1h，反应毕，将反应液倒入200ml饮用水中，用10％醋酸水溶液调ph值至6.5，抽滤，干燥得阿法替尼ⅰ，收率78％，纯度95.2％。
对比实施例2
第一步：
取3.4g化合物ⅴ、200mg催化剂pdcl2dtbpf，100ml甲醇放入单口瓶，开动电磁搅拌，氮气置换空气3次，氢气置换氮气3次，保温保压反应3h，反应完毕，减压抽滤去除催化剂，滤液旋蒸至干，得中间体ⅳ，收率89.2％。
第二步：
取2.0g二乙基磷乙酸，80ml甲醇放入250ml三口瓶，开动搅拌，缓慢加入2.0g缩合剂dmc，40℃保温反应2h，然后加入3.0g中间体ⅳ，继续保温反应2h，反应完毕，析出大量固体，再加入50ml甲醇，搅拌2h后，抽滤，干燥得中间体ⅲ，收率78.9％。
第三步：
首先二甲氨基乙醛缩二乙醇脱保护生成二甲氨基乙醛。
称取4.5g中间体ⅲ置于250ml三口瓶中，加入50ml乙醇，40ml二甲氨基乙醛的乙醇溶液，搅拌溶解，冰浴降温至0℃，开始滴加25g35％的lioh水溶液，控温10-15℃，滴毕，自然升温至室温，反应完毕，将反应液倒入300ml水中，搅拌析晶2h，抽滤，干燥得中间体ⅱ，收率72.1％，纯度95.1％。
第四步
称取4.0g中间体ⅱ，置于250ml三口瓶中，加入50ml正己烷，再加入1.0g(s)-3-羟基四氢呋喃，缓慢加入氢氧化钠，控温不超过50℃，加毕，搅拌反应1h，反应毕，将反应液倒入100ml饮用水中，用10％醋酸水溶液调ph值至6.5，抽滤，干燥得阿法替尼ⅰ，收率74％，纯度94.0％。