本发明涉及药物中间体的合成，具体地，涉及一种抗肿瘤药物来那度胺中间体的制备方法。
背景技术：
来那度胺(lenalidomide)，化学名称为3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，该药物主要用于治疗多发性骨髓瘤骨髓以及增生异常综合症亚型疾病。来那度胺是由美国美国celgene生物制药公司开发。来那度胺在治疗多发性骨髓瘤骨髓以及增生异常综合症亚型疾病的应用，使得该类疾病的治疗效果发生了显著改善。
现有技术中，来那度胺的制备通常是通过中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮还原得到的，来那度胺及来那度胺中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮如下所示：
尽管现有技术已经对来那度胺的制备有了较多的报道，但是来那度胺的制备仍然不太理想，特别是其中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮制备，还存在收率不高、反应复杂等问题。例如方峰等在中国医药杂志(2008,39(12)：888-890)报道了一种来那度胺的制备方法：
技术实现要素：
本发明提供一种新的来那度胺中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备方法，有效提高了来那度胺中间体的收率，反应步骤少、反应简单易行，更加易于工业化生产。
本发明的发明人发现，在碘化亚铜和无机碱存在下，4-硝基异吲哚啉能够与3-溴-2,6-哌啶二酮反应高收率的得到3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；进一步发现，3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮可以通过aibx选择性在1位进行氧化，从而容易的得到来那度胺中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。
为了实现上述目的，本发明提供了一种抗肿瘤药物来那度胺中间体的制备方法，其中，该制备方法包括以下步骤：
1)在碘化亚铜和无机碱存在下，4-硝基异吲哚啉与3-溴-2,6-哌啶二酮进行接触反应得到3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2)将步骤1)得到的3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮经氧化反应得到来那度胺中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。
优选情况下，在步骤1)中，4-硝基异吲哚啉与3-溴-2,6-哌啶二酮、碘化亚铜、无机碱的摩尔比为1：1～2：0.2～0.6：2～6。
进一步优选情况下，在步骤1)中，4-硝基异吲哚啉与3-溴-2,6-哌啶二酮、碘化亚铜、无机碱的摩尔比为1：1.1～1.3：0.2～0.4：3～5。
进一步优选情况下，所述接触反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈或n,n-二甲基甲酰胺；接触反应的温度为50～60℃；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
在本发明中，氧化反应的氧化剂优选为aibx(5-三甲铵基邻碘酰苯甲酸内盐)，使用aibx为氧化剂能够选择性的氧化1-位碳原子成羰基而3-位不发生氧化，进一步优选地，所述氧化剂的摩尔用量为3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的摩尔量的1.5～2倍，反应溶剂为聚乙二醇和水的混合溶液，反应温度为50～70℃。
优选情况下，反应溶剂为体积比为1：5-8的聚乙二醇和水的混合溶液，反应温度为55～65℃。在本发明中使用的聚乙二醇可以为本领域常规使用的聚乙二醇，例如为peg200-1000，如peg200、peg300、peg400、peg600、peg800、peg1000，优选为peg600、peg800。该条件下，更利于氧化反应的进行和选择性的提高。
在本发明中，起始原料4-硝基异吲哚啉、3-溴-2,6-哌啶二酮均可商购或者根据现有技术进行制备得到。例如4-硝基异吲哚啉可以通过异吲哚啉直接硝化得到，而在实践中发现，硝化反应不能使用1,3-位单/双氧代-异吲哚啉进行，这样会更多的得到5-硝基氧代异吲哚啉。因此，本发明的方法先进行硝化然后与卤代物亲核再氧化的反应顺序对于目标化合物的制备和选择性显得尤为重要。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如tlc、lcms、gcms等，反应完毕指tlc监测到不过量原料已消失或者lcms、gcms中不过量原料剩余小于2％。
具体地，本发明的合成路线如下：
采用本发明的方法得到的来那度胺中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮可以根据需要进行常规的纯化，也可以直接用于后续还原反应(例如催化氢化)继而得到来那度胺。
本发明的来那度胺中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备方法，为来那度胺中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮提供了新的合成路线，步骤明显更少，原料易得，收率也有提高，更加适合工业化生产。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
制备例
4-硝基异吲哚啉的制备
冰浴下，将80ml浓硝酸加入450ml98％浓硫酸中，搅拌10min，继续保持冰浴，剧烈搅拌下加入异吲哚啉50g，搅拌30min，室温继续搅拌反应8小时，冰水淬灭，抽滤，滤饼为粗产品，粗产品依次水洗、饱和碳酸氢钠洗，石油醚重结晶得到58.3g淡黄色固体4-硝基异吲哚啉，收率为84.6％，hplc纯度99.11％；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ:7.51(d,1h),7.43(d,1h),7.22(t,1h),4.04(s,2h)，3.98(s,2h)，3.47(br,1h)。
实施例1
3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
将4-硝基异吲哚啉16.4g(100mmol)、3-溴-2,6-哌啶二酮21.1g(110mmol)、碘化亚铜5.7g(30mmol)、碳酸钠53g(500mmol)加入烧瓶中，加入200ml乙腈作为反应溶剂，升温至55℃，搅拌反应5小时，反应液浓缩，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，二氯甲烷-正己烷(体积比1：10)重结晶得到得到3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮24.4g，收率为88.7％，纯度99.26％；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ:11.02(s,1h),7.57(d,1h),7.46(d,1h),7.25(t,1h),4.15(s,2h)，4.10(s,2h)，3.28(t,1h)，2.40-2.48(m,2h),1.91-1.95(m,2h)。ms([m+h]+)：276.11。
实施例2
3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
将4-硝基异吲哚啉16.4g(100mmol)、3-溴-2,6-哌啶二酮23g(120mmol)、碘化亚铜7.6g(40mmol)、碳酸钾41.5g(300mmol)加入烧瓶中，加入200ml四氢呋喃作为反应溶剂，升温至60℃，搅拌反应6小时，反应液浓缩，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，二氯甲烷-正己烷(体积比1：10)重结晶得到得到3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮24.9g，收率为90.4％，纯度99.44％。
实施例3
3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
将4-硝基异吲哚啉16.4g(100mmol)、3-溴-2,6-哌啶二酮25g(130mmol)、碘化亚铜3.8g(20mmol)、碳酸铯162.9g(500mmol)加入烧瓶中，加入210ml四氢呋喃作为反应溶剂，升温至50℃，搅拌反应5小时，反应液浓缩，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，二氯甲烷-正己烷(体积比1：10)重结晶得到得到3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮25.6g，收率为89.2％，纯度99.73％。
实施例4
3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
将4-硝基异吲哚啉16.4g(100mmol)、3-溴-2,6-哌啶二酮34.6g(180mmol)、碘化亚铜5.7g(30mmol)、碳酸钠21.2g(200mmol)加入烧瓶中，加入210ml乙腈作为反应溶剂，升温至55℃，搅拌反应5小时，反应液浓缩，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，二氯甲烷-正己烷(体积比1：10)重结晶得到得到3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮23.2g，收率为84.2％，纯度99.12％。
实施例5
3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
将4-硝基异吲哚啉16.4g(100mmol)、3-溴-2,6-哌啶二酮19.2g(100mmol)、碘化亚铜9.5g(50mmol)、碳酸铯195.5g(600mmol)加入烧瓶中，加入200mln,n-二甲基甲酰胺作为反应溶剂，升温至55℃，搅拌反应5小时，反应液浓缩，倾入水中，二氯甲烷萃取，有机相水洗、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，二氯甲烷-正己烷(体积比1：10)重结晶得到得到3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮22.2g，收率为80.7％，纯度99.32％。
实施例6
3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
将3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮13.8g(50mmol)、aibx33.7g(100mmol)加入到反应烧瓶中，并加入120ml混合溶液(peg600与水的体积比为1:6)作为反应溶剂，升温至50～70℃(55～65℃)，搅拌反应6～8小时，冷却至室温，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，水洗、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得到来那度胺中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮27g，收率为93.5％，hplc纯度99.23％；1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ:11.04(s,1h),8.37(d,1h),8.13(d,1h),7.77(t,1h),5.11-5.18(m,1h)，4.24(s,2h)，2.81-2.87(m,1h),2.45-2.51(m,2h),1.96-2.03(m,1h)。ms([m+h]+)：290.12。
实施例7
3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备
2)将3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮27.5g(100mmol)、aibx50.6g(150mmol)加入到反应烧瓶中，并加入160ml混合溶液(peg600与水的体积比为1:5)作为反应溶剂，升温至50～70℃(55～65℃)，搅拌反应6～8小时，冷却至室温，反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，水洗、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析得到来那度胺中间体3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮27.2g，收率为94.1％，hplc纯度99.06％。
在实施例6和实施例7中检测并没有发现有3-位氧化，或者1,3-位同时氧化的产物。
对比例1
如实施例1中的3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备，所不同的是，不使用碘化亚铜，得3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮18.5g，收率为67.2％，纯度99.52％。
对比例2
如实施例1中的3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备，所不同的是，使用等摩尔量的溴化亚铜替代碘化亚铜，得3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮20.8g，收率为75.5％，纯度99.41％。
对比例3
如实施例6中的3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备，所不同的是，使用等摩尔量的高锰酸钾替代aibx，测得反应产物中3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮：3-(4-硝基-1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮：3-(4-硝基-3-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮摩尔比为1:7:1。
对比例4
如实施例6中的3-(4-硝基-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的制备，所不同的是，使用等体积水替代混合溶剂，得3-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮15.1g，收率为52.2％，纯度98.75％。