本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-酰基吡啶类化合物的合成方法。
背景技术：
3-酰基吡啶类化合物是重要的含氮杂环化合物，其结构骨架在天然产物中广泛存在。此外，3-酰基吡啶类化合物还是制备多种精细化学品的关键中间体，在材料、制药等领域具有广泛的应用。虽然目前已经有一些3-酰基吡啶类化合物的合成方法，但是这些方法普遍存在着原料不易得到、反应步骤多、原子经济性差、环境因子高等缺点，这些缺点使得它们在实际生产中的应用受到很大的限制。因此，研究并开发从价廉易得的原料出发、经由简便的操作步骤合成3-酰基吡啶类化合物的新方法，不仅具有重要的理论意义，而且具有重要的应用价值。
技术实现要素：
本发明解决的技术问题是提供了一种3-酰基吡啶类化合物的合成方法，该合成方法以烯胺酮类化合物和α,β-饱和酮类化合物或α,β-饱和醛类化合物为原料，通过一锅多步串联反应制得3-酰基吡啶类化合物，具有操作简便、条件温和且底物适用范围广等优点，适合于工业化生产。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案：
一种3-酰基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将烯胺酮类化合物2溶于溶剂中，然后依次加入α,β-饱和酮类化合物1、催化剂、配体和氧化剂，于110-130℃反应制得3-酰基吡啶类化合物3，该合成方法中的反应方程式为：
其中r1为苯基、取代苯基、噻吩基、异丙基、环己基或吡啶基，该取代苯基苯环上的取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或亚甲二氧基，r2为氢或苯基，r3为c1-4烷基、苯基或取代苯基，该取代苯基苯环上的取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴或三氟甲基，r4为甲基、苯基或取代苯基，该取代苯基苯环上的取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴或三氟甲基，催化剂为溴化铜、氯化铜、醋酸酮或三氟甲磺酸铜，配体为2,2'-联吡啶或吡啶，氧化剂为4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(4-ho-tempo)或2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(tempo)，溶剂为氯苯、甲苯、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈或1,2-二氯乙烷。
进一步优选，所述α,β-饱和酮类化合物1、烯胺酮类化合物2、催化剂、配体和氧化剂的投料物质的量之比为1-1.5:1:0.05-0.2:0.1-0.5:0.5-2。
一种3-酰基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将烯胺酮类化合物4溶于溶剂中，然后依次加入α,β-饱和酮类化合物1、催化剂、配体和氧化剂，于110-130℃反应制得3-酰基吡啶类化合物3，该合成方法中的反应方程式为：
其中r1为苯基、取代苯基、噻吩基、异丙基、环己基或吡啶基，该取代苯基苯环上的取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基或亚甲二氧基，r2为氢或苯基，催化剂为溴化铜、氯化铜、醋酸酮或三氟甲磺酸铜，配体为2,2'-联吡啶或吡啶，氧化剂为4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(4-ho-tempo)或2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(tempo)，溶剂为氯苯、甲苯、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈或1,2-二氯乙烷。
进一步优选，所述α,β-饱和酮类化合物1、烯胺酮类化合物4、催化剂、配体和氧化剂的投料物质的量之比为1-1.5:1:0.05-0.2:0.1-0.5:0.5-2。
一种3-酰基吡啶类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：将烯胺酮类化合物2溶于溶剂中，然后依次加入α,β-饱和醛类化合物5、催化剂、配体和氧化剂，于110-130℃反应制得3-酰基吡啶类化合物3，该合成方法中的反应方程式为：
其中r2为氢或苯基，r3为c1-4烷基、苯基或取代苯基，该取代苯基苯环上的取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴或三氟甲基，r4为甲基、苯基或取代苯基，该取代苯基苯环上的取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、溴或三氟甲基，催化剂为溴化铜、氯化铜、醋酸酮或三氟甲磺酸铜，配体为2,2'-联吡啶或吡啶，氧化剂为4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(4-ho-tempo)或2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(tempo)，溶剂为氯苯、甲苯、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈或1,2-二氯乙烷。
进一步优选，所述α,β-饱和醛类化合物5、烯胺酮类化合物2、催化剂、配体和氧化剂的投料物质的量之比为1-1.5:1:0.05-0.2:0.1-0.5:0.5-2。
本发明与现有技术相比具有以下优点：(1)合成过程简单、高效。本发明通过一锅多步串联反应直接制得3-酰基吡啶类化合物，合成效率高，同时避免了对反应中间体的纯化处理等引起的资源浪费和环境污染；(2)反应的原子经济性高，符合绿色化学的要求；(3)原料价廉易得或者原料容易制备；(4)反应条件温和，操作简便；(5)底物的适用范围广。因此，本发明为3-酰基吡啶类化合物的合成提供了一种高效且可持续的新方法。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将3-氨基-1-苯基-2-丁烯-1-酮(2a,0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入苯丙酮(1a,0.6mmol,80μl)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(bpy,0.1mmol,15.6mg)和2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(tempo，0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完毕后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得白色固体产物3a(105mg,77％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.63(s,3h),7.42-7.50(m,5h),7.59-7.64(m,2h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.82(d,j＝7.6hz,2h),8.07(d,j＝7.6hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:23.9,117.0,127.3,128.8,128.9,129.6,130.1,132.1,133.6,137.5,138.8,157.1,158.2,197.3.ms:m/z274[m+h]+。
实施例2
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有甲苯(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入苯丙酮(1a,0.6mmol,80μl)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得白色固体产物3a(93mg,68％)。
实施例3
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有氯苯(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1a(0.6mmol,80μl)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(4-ho-tempo,0.5mmol,86.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得白色固体产物3a(91mg,67％)。
实施例4
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有1,2-二氯乙烷(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1a(0.6mmol,80μl)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、吡啶(0.25mmol,156mg)和4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(4-ho-tempo,0.5mmol,86.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得白色固体产物3a(70mg,51％)。
实施例5
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有乙腈(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1a(0.6mmol,80μl)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、吡啶(0.025mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得白色固体产物3a(53mg,39％)。
实施例6
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有二甲基亚砜(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1a(0.6mmol,80μl)、cu(oac)2(0.025mmol,4.5mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得白色固体产物3a(57mg,42％)。
实施例7
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1a(0.6mmol,80μl)、三氟甲磺酸铜(0.1mmol,36.2mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得白色固体产物3a(83mg,61％)。
实施例8
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1a(0.6mmol,80μl)、溴化铜(0.05mmol,11.2mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得白色固体产物3a(71mg,52％)。
实施例9
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1a(0.6mmol,80μl)、氯化铜(0.05mmol,6.7mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得白色固体产物3a(59mg,43％)。
实施例10
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1a(0.6mmol,80μl)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(1mmol,156.2mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得白色固体产物3a(107mg,78％)。
实施例11
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1a(0.6mmol,80μl)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.25mmol,39.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得白色固体产物3a(57mg,42％)。
实施例12
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1a(0.5mmol,67μl)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于130℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得白色固体产物3a(100mg,73％)。
实施例13
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1a(0.75mmol,100μl)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于110℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得白色固体产物3a(92mg,67％)。
实施例14
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入对甲基苯丙酮(1b,0.6mmol,88.9mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3b(101mg,70％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ:2.39(s,3h),2.62(s,3h),7.27(d,j＝7.2hz,2h),7.46(t,j＝7.8hz,2h),7.58(d,j＝7.2hz,2h),7.66(d,j＝7.8hz,1h),7.80(d,j＝7.8hz,2h),7.97(d,j＝7.2hz,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:21.4,24.0,116.6,127.2,128.8,129.7,130.1,131.7,133.6,136.0,137.5,137.6,139.7,157.1,158.2,197.3.hrmscalcdforc20h18no:288.1383[m+h]+,found:288.1388。
实施例15
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入对甲氧基苯丙酮(1c,0.6mmol,98.5mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3c(121mg,80％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ:2.62(s,3h),3.85(s,3h),7.00(d,j＝7.8hz,2h),7.47(t,j＝7.8hz,2h),7.55(d,j＝7.8hz,1h),7.59(t,j＝7.2hz,1h),7.66(d,j＝7.8hz,1h),7.81(d,j＝7.2hz,2h),8.04(d,j＝7.8hz,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:23.9,55.4,114.2,116.0,128.6,128.7,130.0,131.2,131.3,133.4,137.5,137.6,157.1,157.8,161.0,197.3.hrmscalcdforc20h18no2:304.1332[m+h]+,found:304.1334。
实施例16
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1d(0.6mmol,91.3mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3d(122mg,84％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ:2.62(s,3h),7.15(t,j＝7.8hz,2h),7.47(t,j＝7.2hz,2h),7.56-7.61(m,2h),7.68(d,j＝7.2hz,1h),7.81(d,j＝7.2hz,2h),8.06(t,j＝6.6hz,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:23.9,115.8(2jc-f＝21.9hz),116.6,128.8,129.2(3jc-f＝8.7hz),130.0,132.0,133.6,134.9(4jc-f＝2.3hz),137.4,137.5,157.0,157.1,163.9(1jc-f＝248.3hz),197.1.hrmscalcdforc19h15fno:292.1132[m+h]+,found:292.1128。
实施例17
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1e(0.6mmol,101.2mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3e(117mg,76％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ:2.61(s,3h),7.43-7.49(m,4h),7.58-7.61(m,2h),7.70(d,j＝6.6hz,1h),7.81(d,j＝7.2hz,2h),8.01(d,j＝7.8hz,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:23.9,116.8,128.6,128.9,129.1,130.1,132.3,133.7,135.8,137.1,137.4,137.5,156.8,157.2,197.0.hrmscalcdforc19h15clno:308.0837[m+h]+,found:308.0833。
实施例18
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1f(0.6mmol,127.8mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3f(112mg,64％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ:2.61(s,3h),7.48(t,j＝7.2hz,2h),7.60-7.61(m,4h),7.70(d,j＝7.8hz,1h),7.81(d,j＝7.2hz,2h),7.95(d,j＝7.8hz,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:23.9,116.7,124.2,128.8,128.9,130.1,132.1,132.4,133.7,137.3,137.5,137.6,156.8,157.2,197.0.hrmscalcdforc19h15brno:352.0332[m+h]+,found:352.0359。
实施例19
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1g(0.6mmol,121.3mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3g(114mg,67％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ:2.63(s,3h),7.49(t,j＝7.2hz,2h),7.62(t,j＝7.2hz,1h),7.67(d,j＝7.8hz,1h),7.73-7.74(m,3h),7.83(d,j＝7.2hz,2h),8.18(d,j＝7.8hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:23.8,117.4,124.2(1jc-f＝270.8hz),125.9(3jc-f＝3.5hz),127.6,128.9,130.1,131.3(2jc-f＝32.0hz),133.0,133.9,137.2,137.5,142.1,156.4,157.3,196.9.hrmscalcdforc20h15f3no:342.1100[m+h]+,found:342.1094。
实施例20
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1h(0.6mmol,98.5mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3h(103mg,68％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ:2.53(s,3h),3.79(s,3h),6.89(d,j＝7.8hz,1h),7.29(t,j＝7.8hz,1h),7.38(t,j＝7.2hz,2h),7.51(t,j＝7.8hz,3h),7.57-7.60(m,2h),7.72(d,j＝7.8hz,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:23.8,55.4,112.6,115.4,117.1,119.6,128.7,129.9,130.0,132.2,133.6,137.36,137.39,140.2,157.0,157.9,160.2,197.2.hrmscalcdforc20h18no2:304.1322[m+h]+,found:304.1332。
实施例21
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1i(0.6mmol,101.2mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3i(118mg,77％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.62(s,3h),7.39-7.40(m,2h),7.48(t,j＝7.6hz,2h),7.61(t,j＝8.0hz,2h),7.70(d,j＝8.0hz,1h),7.81(d,j＝7.6hz,2h),7.92(s,1h),8.10(s,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:23.8,117.0,125.3,127.4,128.8,129.5,130.05,130.14,132.6,133.7,135.0,137.3,137.5,140.5,156.5,157.2,197.0.hrmscalcdforc19h15clno:308.0837[m+h]+,found:308.0847。
实施例22
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1j(0.6mmol,127.8mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3j(119mg,68％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.62(s,3h),7.35(t,j＝8.0hz,1h),7.49(t,j＝7.6hz,2h),7.56(d,j＝8.0hz,1h),7.59-7.64(m,2h),7.71(d,j＝8.0hz,1h),7.81(d,j＝7.6hz,2h),7.97(d,j＝8.0hz,1h),8.25(s,1h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:23.8,117.0,123.2,125.7,128.8,130.0,130.3,130.4,132.4,132.6,133.7,137.2,137.4,140.7,156.4,157.1,197.0.hrmscalcdforc19h15brno:352.0332[m+h]+,found:352.0345。
实施例23
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1k(0.6mmol,106.9mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3k(125mg,79％)。该化合物的表征数据如下：hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.61(s,3h),6.02(s,2h),6.91(d,j＝8.0hz,1h),7.48(t,j＝7.6hz,2h),7.52(d,j＝8.0hz,1h),7.57-7.63(m,3h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.81(d,j＝7.6hz,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:23.9,101.4,107.6,108.5,116.2,121.5,128.7,130.0,131.5,133.1,133.5,137.5,148.4,149.0,157.0,157.5,197.2.hrmscalcdforc20h16no3:318.1125[m+h]+,found:318.1132。
实施例24
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1l(0.6mmol,84.1mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3l(114mg,82％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.57(s,3h),7.11(t,j＝4.4hz,1h),7.41-7.52(m,4h),7.57-7.64(m,3h),7.78(d,j＝7.6hz,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:23.7,115.1,125.7,128.3,128.71,128.73,130.0,131.6,133.5,137.48,137.52,144.3,153.2,157.4,196.8.hrmscalcdforc17h14nos:280.0791[m+h]+,found:280.0793。
实施例25
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1m(0.6mmol,84.1mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3m(64mg,46％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.27-1.35(m,1h),1.39-1.57(m,4h),1.77(d,j＝12.8hz,1h),1.87(d,j＝12.4hz,2h),2.00(d,j＝12.4hz,2h),2.54(s,3h),2.72-2.79(m,1h),7.06(d,j＝8.0hz,1h),7.47(t,j＝7.6hz,2h),7.56-7.61(m,2h),7.79(d,j＝7.6hz,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:23.6,26.0,26.5,32.9,46.7,117.0,128.6,130.0,131.2,133.4,137.0,137.5,156.1,168.0,197.4.hrmscalcdforc19h22no:280.1696[m+h]+,found:280.1696。
实施例26
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1n(0.6mmol,60.1mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3n(53mg,44％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.34(d,j＝6.8hz,6h),2.54(s,3h),3.07-3.14(m,1h),7.09(d,j＝8.0hz,1h),7.47(t,j＝7.6hz,2h),7.57-7.62(m,2h),7.79(d,j＝7.6hz,2h).13cnmr(150mhz,cdcl3)δ:22.5,23.6,36.6,116.7,128.6,130.0,131.2,133.4,137.0,137.5,156.2,168.9,197.4.hrmscalcdforc16h18no:240.1383[m+h]+,found:240.1389。
实施例27
将2b(0.5mmol,111.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1a(0.6mmol,80μl)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3o(126mg,75％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.16-7.24(m,5h),7.35-7.40(m,1h),7.41-7.48(m,3h),7.62(dd,j1＝8.0hz,j2＝1.6hz,2h),7.66-7.68(m,2h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),7.87(d,j＝8.0hz,1h),8.16-8.18(m,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:117.8,127.3,128.25,128.33,128.9,129.5,129.7,129.9,132.6,133.2,136.9,138.3,138.5,139.5,157.3,158.1,197.5.ms:m/z336[m+h]+。
实施例28
将2c(0.5mmol,135.9mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1a(0.6mmol,80μl)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得目标产物3p。
实施例29
将2b(0.5mmol,111.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1p(0.6mmol,81.1mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3q(134mg,80％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.24-7.28(m,3h),7.31(t,j＝8.0hz,2h),7.43-7.46(m,2h),7.61-7.63(m,2h),7.69-7.71(m,2h),7.86(d,j＝8.0hz,1h),7.97(d,j＝8.0hz,1h),8.51(dt,j1＝8.0hz,j2＝2.0hz,1h),8.70(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.2hz,1h),9.37(d,j＝1.6hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:118.0,123.7,128.37,128.45,129.1,129.4,129.9,133.3,133.5,134.0,134.7,136.6,138.5,139.1,148.6,150.5,155.5,157.6,197.2.hrmscalcdforc23h17n2o:337.1335[m+h]+,found:337.1336。
实施例30
将2d(0.5mmol,49.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1a(0.6mmol,80μl)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3r(67mg,64％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.60(s,3h),2.84(s,3h),7.43-7.49(m,3h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),8.01-8.06(m,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:25.4,29.3,117.3,127.3,128.9,129.8,130.6,138.1,138.4,158.61,158.63,200.0.ms:m/z212[m+h]+。
实施例31
将2d(0.5mmol,49.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1d(0.6mmol,91.3mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3s(79mg,69％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.54(s,3h),2.77(s,3h),7.09(t,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.0hz,1h),7.96-8.01(m,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:25.3,29.3,115.8(2jc-f＝21.9hz),116.8,129.2(3jc-f＝8.7hz),130.6,134.5(4jc-f＝3.6hz),138.1,157.5,158.6,164.0(1jc-f＝248.0hz),199.8.ms:m/z230[m+h]+。
实施例32
将4(0.5mmol,55.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入1a(0.6mmol,80μl)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得白色固体产物3t(74mg,66％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.18-2.25(m,2h),2.71(t,j＝7.2hz,2h),3.21(t,j＝6.4hz,2h),7.43-7.51(m,3h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),8.04-8.06(m,2h),8.31(d,j＝8hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:22.0,32.9,38.6,118.9,126.6,127.5,128.9,130.0,135.8,138.5,160.8,163.8,197.9.ms:m/z224[m+h]+。
实施例33
将2a(0.5mmol,80.6mg)加入到装有n,n-二甲基甲酰胺(2ml)的15ml反应管中，搅拌溶解后再依次加入5a(0.6mmol,80.5mg)、cu(oac)2(0.05mmol,9.1mg)、2,2'-联吡啶(0.1mmol,15.6mg)和tempo(0.5mmol,78.1mg)，在空气存在下将反应管密封，然后置于120℃油浴中搅拌反应20h。反应完后，待反应管冷却至室温，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(8ml×3)，之后有机相用水和饱和食盐水依次洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干，过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得黄色固体产物3u(38mg,28％)。该化合物的表征数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.48(s,3h),7.21-7.26(m,6h),7.30(t,j＝7.6hz,2h),7.45(t,j＝7.6hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,2h),8.65(d,j＝4.8hz,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ:23.0,121.7,128.46,128.48,128.58,128.64,129.3,133.6,133.7,136.9,137.8,147.8,149.5,155.2,198.1.hrmscalcdforc19h15nona:296.1046[m+na]+,found:296.1078。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。