本发明属于化学杀菌剂领域，具体涉及一种2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑及2-巯基衍生物的制备方法、应用。
背景技术：
植物病害对农业造成巨大损失，全世界的农作物由此平均每年减少产量约500mt，使用杀菌剂是防治植物病害的一种经济有效的方法。
2-巯基苯并噻唑(mbt)，可用作次磺酰胺类和噻唑系硫化促进剂、工业水处理，铜和铜合金材料的缓蚀剂以及在分析化学领域可用于测定银、镉、铱、铅、铂，在医药上已证实具有抗癌、抗菌等功能，因此其经济价值受到各国的重视。
2-巯基苯并噻唑在工业上大多采用邻硝基氯苯法、苯胺法、硝基苯和苯胺混合法这3种方法合成。其中邻硝基氯苯法原料价格高，生产工艺复杂；硝基苯和苯胺混合法存在着反应难以控制和对反应器材质要求高的问题；苯胺法存在高温、高压反应装置的限制。
氟是自然界中电负性最大的元素，芳香氟化物具有优良的化学稳定性、表面活性和耐温性能等特点。以杂环类化合物为原料的农药自身具有较强的性能，氟的引入可进一步提高其性能。
2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑及2-巯基衍生物分子未见报道，本发明提出该类特定结构的一种合成方法。
技术实现要素：
为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑及2-巯基衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑及2-巯基衍生物的制备方法。所述方法具有安全易操作、后处理简单、收率高、成本低的特点。
本发明的再一目的在于提供上述2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑及2-巯基衍生物的用途。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑，其结构通式如式(1)所示：
式中r为羟基、乙酰氨基、甲氧基、苄氧基、c1-c4烷基、卤素、硝基、羧基或酯基。
上述2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑的制备方法，包括以下步骤：
惰性气体(氮气或氩气)氛围下，将起始原料2-取代-4-氟苯胺用溶剂溶解，然后加入硫、烷基黄原酸盐和有机酸催化剂，60-120℃反应2-4小时，降温至0℃-室温，加碱调节ph至中性，再升温至120-240℃反应2-4小时，降至室温，加水洗涤，分层后将有机溶剂层干燥及减压浓缩得到2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑粗品。本发明所述的室温温度范围为15-35℃。
优选的，所述2-取代-4-氟苯胺的结构式如式(2)所示：
式中r为羟基、乙酰氨基、甲氧基、苄氧基、c1-c4烷基、卤素、硝基、羧基或酯基。
优选的，所述2-取代-4-氟苯胺、硫、烷基黄原酸盐、有机酸催化剂、碱的摩尔比为1:(1.05-2)：(1.05-2):(1.05-2):(1.05-2)。
优选的，所述的烷基黄原酸盐为甲基黄原酸钾、甲基黄原酸钠、乙基黄原酸钾及乙基黄原酸钠中的至少一种。
优选的，所述的溶剂为邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、二苯醚、二苯甲醚、环己酮、1,2-二氯乙烷、四氯乙烷、氯代异辛烷、n-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种。
优选的，所述的有机酸催化剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、己二酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、苯甲酸、邻氯苯甲酸、间氯苯甲酸、对氯苯甲酸、邻硝基苯甲酸、间硝基苯甲酸、对硝基苯甲酸、邻氰基苯甲酸、间氰基苯甲酸、对氰基苯甲酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、苯磺酸、邻氯苯磺酸、间氯苯磺酸、对氯苯磺酸、邻甲基苯磺酸、间甲基苯磺酸、对甲基苯磺酸、邻硝基苯磺酸、间硝基苯磺酸和对硝基苯磺酸中的至少一种。
优选的，所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷、2-甲基-1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷中的至少一种。
优选的，所述干燥及减压浓缩是指用分液漏斗分出有机溶剂层后，加无水硫酸钠或硫酸镁干燥，抽滤分离干燥剂，最后减圧浓缩。
优选的，所述2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑粗品通过过柱或结晶纯化处理得到2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑纯品。
上述2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑的制备反应式如式(3)所示：
一种2-巯基衍生物，其结构通式如式(4)所示：
式中r为羟基、乙酰氨基、甲氧基、苄氧基、c1-c4烷基、卤素、硝基、羧基或酯基；r’为甲基、丁基、4-溴丁基、苄基、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸叔丁酯、烯丙基、或炔丙基。
上述2-巯基衍生物的制备方法，包括以下步骤：
惰性气体氛围下，将式(1)所示的化合物2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑用溶剂溶解，然后加入衍生化试剂和碱，0-80℃反应2-4小时，降温至0℃-室温，加酸调节ph至中性，加水洗涤，分层后将有机溶剂层干燥及减压浓缩得到2-巯基衍生物粗品。
优选的，所述的2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑、衍生化试剂、酸和碱的摩尔比为1:(1.05-1.5):(1.05-1.5):(1.05-1.5)。
优选的，所述的衍生化试剂为碘代甲烷、溴代丁烷、1,4-二溴丁烷、氯化苄、溴化苄、氯乙酸甲酯、溴乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、氯乙酸叔丁酯、溴乙酸叔丁酯、3-氯丙烯、3-溴丙烯、3-氯丙炔和3-溴丙炔中的至少一种。
优选的，所述的溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、2-丁酮、环己酮中的至少一种。
优选的，所述的碱为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-二甲氨基吡啶中的至少一种。
优选的，所述的酸为盐酸、磷酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氯化铵、硫酸氢铵中的至少一种。
优选的，所述干燥及减压浓缩是指用分液漏斗分出有机溶剂层后，加无水硫酸钠或硫酸镁干燥，抽滤分离干燥剂，最后减圧浓缩。
优选的，所述2-巯基衍生物粗品通过过柱或结晶纯化处理得到2-巯基衍生物纯品。
上述2-巯基衍生物的制备反应式如式(5)所示：
本发明提供的2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑及2-巯基衍生物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌均有抑制作用，均可作为广谱杀菌剂应用于农业或医药领域。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
本发明以4-氟-2-取代苯胺为原料与硫、烷基黄原酸盐在溶剂条件下，经酸、碱两段法实现目标化合物2-巯基-4-取代-6-氟苯并噻唑的合成，目标分子经纯化后与衍生化试剂反应形成2-巯基衍生物。该路线具有安全易操作、后处理简单、收率高、成本低的特点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。
实施例1：6-氟-4-甲氧基苯并噻唑-2-硫醇的制备
常温条件下250毫升带回流冷凝管的干燥三口圆底烧瓶中，氮气保护下加入14.11克(0.10摩尔)2-甲氧基-4-氟苯胺，200毫升邻二甲苯搅拌溶解；然后加入4.81克硫(0.15摩尔)、24.05克(0.15摩尔)乙基黄原酸钾、1.58克(0.01摩尔)苯磺酸，升温至100℃反应4小时；降至常温，高速搅拌下加4-二甲氨基吡啶调节ph至中性，升温至140℃反应2小时，降至常温，加水洗涤，分液漏斗分出有机溶剂层，加无水硫酸镁干燥，抽滤分离干燥剂，减压蒸除邻二甲苯得到6-氟-4-取代-苯并噻唑-2-硫醇粗品，粗品通过石油醚和乙酸乙酯做洗脱剂，柱层析分离(300-400目硅胶粉)后，得到纯度大于99％的淡黄色粉末6-氟-4-甲氧基苯并噻唑-2-硫醇17.57g，分离产率为81.6％，熔点192-194℃。核磁共振数据：1hnmr(dmso-d6，tms)δ(ppm)：4.12(3h)，7.37(m，1h，j＝8.2hz)，7.81(m，1h，j＝8.4hz)，13.66(brs，1h)。
实施例2：6-氟-4-氰基苯并噻唑-2-硫醇的制备
常温条件下250毫升带回流冷凝管的干燥三口圆底烧瓶中，氩气保护下加入13.6克(0.10摩尔)2-氰基-4-氟苯胺，200毫升二苯基醚搅拌溶解；然后依次加入6.41克硫(0.20摩尔)、34.5克(0.20摩尔)丁基黄原酸钠、31.34克(0.20摩尔)邻氯苯甲酸，升温至140℃反应3小时；降至常温，高速搅拌下加氢氧化锂调节ph至中性，升温至230℃反应2小时，降至常温，加水洗涤，分液漏斗分出有机溶剂层，加无水硫酸钠干燥，抽滤分离干燥剂，减压蒸除二苯基醚得到6-氟-4-氰基-苯并噻唑-2-硫醇粗品，粗品以石油醚和乙酸乙酯做洗脱剂，采用梯度洗脱，进行柱层析分离(300-400目硅胶粉)后，得到纯度大于99％的淡黄色粉末6-氟-4-氰基苯并噻唑-2-硫醇19.94g，分离产率为93.1％，熔点251-253℃。600mhz核磁共振数据：1hnmr(dmso-d6，tms)δ(ppm)：7.51(m，1h，j＝8.4hz)，8.08(m，1h，j＝8.5hz)，13.85(brs，1h)。
实施例3：6-氟-4-甲氧基苯并噻唑-2-甲硫醚衍生物的制备
常温条件下250毫升带回流冷凝管的干燥三口圆底烧瓶中，氮气保护下加入21.53克(0.10摩尔)6-氟-4-甲氧基苯并噻唑-2-硫醇，200毫升四氢呋喃溶解；然后加入21.29克(0.15摩尔)碘代甲烷、15.90克(0.15摩尔)碳酸钠，60℃反应2小时，降温至室温，加氯化铵调节ph至中性，加水洗涤，分液漏斗分出有机溶剂层，加无水硫酸镁干燥，抽滤分离干燥剂，减压蒸去四氢呋喃得到6-氟-4-甲氧基-苯并噻唑-2-甲硫醚粗品，粗品以石油醚和乙酸乙酯做洗脱剂，采用梯度洗脱，进行柱层析分离(300-400目硅胶粉)后，得到纯度大于99％的淡黄色固体6-氟-4-甲氧基苯并噻唑-2-甲硫醚18.37克，收率80.13％。熔点75-77℃。核磁共振数据：1hnmr(dmso-d6，tms)δ(ppm)：2.57(s，3h)，4.15(3h)，7.32(m，1h，j＝7.9hz)，7.75(m，1h，j＝8.1hz)。
实施例4：6-氟-4-氰基苯并噻唑-2-丙烯硫醚衍生物的制备
常温条件下250毫升带回流冷凝管的干燥三口圆底烧瓶中，氮气保护下加入21.02克(0.10摩尔)6-氟-4-氰基苯并噻唑-2-硫醇，200毫升环己酮溶解；然后加入13.31克(0.11摩尔)3-溴丙烯、13.43克(0.11摩尔)4-二甲氨基吡啶，100℃反应2小时，降温至室温，加磷酸二氢钠调节ph至中性，加水洗涤，分液漏斗分出有机溶剂层，加无水硫酸镁干燥，抽滤分离干燥剂，减压蒸去四氢呋喃得到6-氟-4-甲氧基-苯并噻唑-2-丙烯硫醚粗品，粗品以石油醚和乙酸乙酯做洗脱剂，采用梯度洗脱，进行柱层析分离(300-400目硅胶粉)后，得到纯度大于99％的淡黄色固体6-氟-4-氰基苯并噻唑-2-丙烯硫醚23.24克，收率92.86％，熔点107-109℃。600mhz核磁共振数据：1hnmr(dmso-d6，tms)δ(ppm)：3.75(m，2h)，5.25(m，1h)，5.43(m，1h)，7.65(m，1h，8.7hz)，8.41(m，1h，8.9hz)。
杀菌性能检测分析
经试验，上述制备的6-氟-4-甲氧基苯并噻唑-2-硫醇、6-氟-4-氰基苯并噻唑-2-硫醇、6-氟-4-氰基苯并噻唑-2-丙烯硫醚衍生物、6-氟-4-甲氧基苯并噻唑-2-甲硫醚衍生物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌均有抑制作用。以6-氟-4-甲氧基苯并噻唑-2-硫醇的实验数据为示例：
以合成的6-氟-4-甲氧基苯并噻唑-2-硫醇以动物源性的革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌staphylococcusaureus)、革兰氏阴性菌(大肠杆菌escherichiacoli、沙门氏菌salmonella)为抑菌测试对象，万古霉素、头孢西丁、环丙沙星、四环素为对照品，采用二倍琼脂稀释法进行了体外抑菌活性对比试验。测试结果显示：6-氟-4-甲氧基苯并噻唑-2-硫醇对金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)具有一定的抑制效果，对大肠杆菌(escherichiacoli)、沙门氏菌(salmonella)的抑制作用显著，具体生物活性测试结果数据如表1所示。
表16-氟-4-甲氧基苯并噻唑-2-硫醇生物活性测试结果
注：-，无抗菌活性，母核是指2-巯基苯并噻唑，合成物是指实施例1制备的6-氟-4-甲氧基苯并噻唑-2-硫醇。
从表1的数据可看到，母核化合物2-巯基苯并噻唑对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌都没有抗菌活性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。