本发明涉及一种阿考替胺的简捷制备方法。
背景技术：
盐酸阿考替胺(acotiamidehydrochloridehydrate)，化学名为n-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸胺盐酸盐三水合物，由日本安斯泰莱制药公司和泽里新药株式会社联合开发，于2013年6月在日本被批准用于治疗功能性消化不良(fd)，对fd引起的餐后饱胀、早饱及上腹痛有很好的治疗效果。目前尚未在国内上市，是世界上第一个对fd患者有确切疗效，且安全有保证的药物。其化学结构为：
盐酸阿考替胺自2013年在日本上市以来，受到全球各界的广泛关注。fd是消化内科比较常见的疾病，部分人群因患有此病而使得饭量下降和吸收率的降低，长期以来逐渐导致营养不良。fd严重影响了人们的生活质量，随着人们生活水平的提高和对fd这一疾病认识的加深，患此病的人不再简单吃一些治疗胃病方面的药，他们迫切需要一个专门用来治疗fd的药物，对盐酸阿考替胺的研究具有极大的价值和意义。
盐酸阿考替胺在原料药在合成过程中主要产生如下杂质：2-[n-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]噻唑-4-甲酸、2-(n-2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基噻唑-4-甲酸、n-{2-[双(1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-[(2，4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]噻唑-4-甲酰胺、4-[2-(二异丙基氨基)乙基氨基甲酰基]-2-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基氨基)噻唑-3-氧化物、2-[n-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑和2-[n-(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-乙氧基羰基-1,3-噻唑等，一般采用重结晶的精制方法除去这些杂质以获得符合药用要求的盐酸阿考替胺。
关于盐酸阿考替胺的精制方法，有不少文献报道，发明专利cn201310504022.7，发明名称为《一种盐酸阿考替胺的精制方法》中，公开了一种精制盐酸阿考替胺的方法，包括以下步骤：(1)将无机碱加入水中搅拌溶解后，加入有机溶剂和盐酸阿考替胺粗品，搅拌溶解后，静置析晶，减压干燥得到阿考替胺；(2)将阿考替胺加入异丙醇中，加热至完全溶解，过滤，浓盐酸酸化至ph＝1～2，搅拌析晶，减压干燥得到盐酸阿考替胺精制品。
发明专利cn201610236711.8，发明名称为《盐酸阿考替胺三水化合物的精制及制备方法》中公开了一种盐酸阿考替胺三水化合物的精制及制备方法，包括：将阿考替胺粗品加入到无机碱水溶液中，混合均匀后，加入有机溶剂，搅拌析晶，过滤，干燥得到盐酸阿考替胺钠盐或钾盐；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，将盐酸阿考替胺钠盐或钾盐加入含水的异丙醇溶液中，混合均匀，加入盐酸酸化至ph＝1～2，搅拌析晶，加热溶解后降温析晶，减压干燥得盐酸阿考替胺三水化合物。
这两篇发明专利中都采用无机碱中和盐酸阿考替胺粗品中的盐酸后生成阿考替胺与阿考替胺钠盐或钾盐，反应过程产生大量的有机、无机盐，难以除去，从而导致最后得到的产品含量偏低；且操作繁琐，收率较低，不易于放大操作。并且为了获得符合药用要求的盐酸阿考替胺，需要进行多次反复的重结晶，从而导致产品收率低、生产周期长和生产成本高。
为了避开盐酸阿考替胺现有纯化技术的不足，将盐酸阿考替胺粗品转化成高纯度的阿考替胺后经成盐制备盐酸阿考替胺成品是获得药用盐酸阿考替胺的有效途径。关于阿考替胺的制备方法，发明专利cn201310504022.7，发明名称为《一种盐酸阿考替胺的精制方法》中，公开了：将无机碱加入水中搅拌溶解后，加入有机溶剂和盐酸阿考替胺粗品，搅拌溶解后，静置析晶，减压干燥得到阿考替胺。该发明采用碳酸钠或碳酸钾将盐酸阿考替胺中和，并在二氯甲烷或三氯甲烷中析晶的方法制备阿考替胺。但由于二氯甲烷或三氯甲烷与水不互溶，静置析晶分层明显，经多次试验尝试，均未获得阿考替胺结晶。
技术实现要素：
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供一种操作简捷、适合放大生产，生产工艺经济环保、收率高、产品质量好的阿考替胺的简捷制备方法。
本发明的技术方案是：一种阿考替胺的简捷制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
1)将1重量份的盐酸阿考替胺粗品、1～3体积份的水、1～3体积份的脂肪族醇(甲醇，乙醇，异丙醇)加入到反应瓶中，控温10～20℃，开启搅拌；
2)分次加入0.95～1.05摩尔份的碳酸氢钠；
3)碳酸氢钠加毕，继续搅拌3～4小时；
4)过滤，加1～2体积份的水洗涤滤饼；
5)湿粉真空干燥，控制干燥温度45～55℃，真空干燥至水分≤2.0％，得阿考替胺。
所述盐酸阿考替胺粗品按文献李琴,杨宝海,于海洲等.盐酸阿考替胺的合成工艺研究[j].精细与专用化学品，2016，24(1)：28～29中的方法制得。
本发明的有益效果表现在：
1)采用将盐酸阿考替胺粗品悬浮于脂肪族醇水溶液的固-固转化技术，然后经中和反应、过滤、洗涤和干燥获得阿考替胺，操作简捷、适合放大生产，且生产工艺经济环保。
2)质量好：所得阿考替胺杂质低，纯度高(hplc纯度≥99.5％)。
3)收率高：从盐酸阿考替胺粗品到阿考替胺成品摩尔收率可达95％以上。
本发明的制备方法操作简捷、适合放大生产，且生产工艺经济环保。本发明制得的阿考替胺收率高，纯度高，便于后续获得高质量的盐酸阿考替胺。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但是本发明不仅限于此。
实施例1
在反应瓶中加入水100ml、甲醇100ml，搅拌均匀，加入盐酸阿考替胺粗品100.00g，控温10℃，均分成三次加入碳酸氢钠14.75g；碳酸氢钠加毕，继续控温10℃搅拌3小时；搅拌完毕，过滤，用水100ml洗涤滤饼；湿粉真空干燥，控制干燥温度45℃真空干燥至水分≤2.0％，得阿考替胺干粉90.22g，摩尔收率为96.74％，hplc纯度为99.5％。
实施例2
在反应瓶中加入水200ml、甲醇200ml，搅拌均匀，加入盐酸阿考替胺粗品100.00g，控温15℃，均分成四次加入碳酸氢钠15.52g；碳酸氢钠加毕，继续控温15℃搅拌3.5小时；搅拌完毕，过滤，用水150ml洗涤滤饼；湿粉真空干燥，控制干燥温度50℃真空干燥至水分≤2.0％，得阿考替胺干粉89.91g，摩尔收率为96.41％，hplc纯度为99.6％。
实施例3
在反应瓶中加入水300ml、甲醇300ml，搅拌均匀，加入盐酸阿考替胺粗品100.00g，控温20℃，均分成五次加入碳酸氢钠16.30g；碳酸氢钠加毕，继续控温20℃搅拌4小时；搅拌完毕，过滤，用水200ml洗涤滤饼；湿粉真空干燥，控制干燥温度55℃真空干燥至水分≤2.0％，得阿考替胺干粉89.85g，摩尔收率为96.34％，hplc纯度为99.7％。
实施例4
在反应瓶中加入水100ml、乙醇100ml，搅拌均匀，加入盐酸阿考替胺粗品100.00g，控温10℃，均分成三次加入碳酸氢钠14.75g；碳酸氢钠加毕，继续控温10℃搅拌3小时；搅拌完毕，过滤，用水100ml洗涤滤饼；湿粉真空干燥，控制干燥温度45℃真空干燥至水分≤2.0％，得阿考替胺干粉90.30g，摩尔收率为96.83％，hplc纯度为99.5％。
实施例5
在反应瓶中加入水200ml、乙醇200ml，搅拌均匀，加入盐酸阿考替胺粗品100.00g，控温15℃，均分成四次加入碳酸氢钠15.52g；碳酸氢钠加毕，继续控温15℃搅拌3.5小时；搅拌完毕，过滤，用水150ml洗涤滤饼；湿粉真空干燥，控制干燥温度50℃真空干燥至水分≤2.0％，得阿考替胺干粉90.11g，摩尔收率为96.62％，hplc纯度为99.7％。
实施例6
在反应瓶中加入水300ml、乙醇300ml，搅拌均匀，加入盐酸阿考替胺粗品100.00g，控温20℃，均分成五次加入碳酸氢钠16.30g；碳酸氢钠加毕，继续控温20℃搅拌4小时；搅拌完毕，过滤，用水200ml洗涤滤饼；湿粉真空干燥，控制干燥温度55℃真空干燥至水分≤2.0％，得阿考替胺干粉89.96g，摩尔收率为96.46％，hplc纯度为99.8％。
实施例7
在反应瓶中加入水100ml、异丙醇100ml，搅拌均匀，加入盐酸阿考替胺粗品100.00g，控温10℃，均分成三次加入碳酸氢钠14.75g；碳酸氢钠加毕，继续控温10℃搅拌3小时；搅拌完毕，过滤，用水100ml洗涤滤饼；湿粉真空干燥，控制干燥温度45℃真空干燥至水分≤2.0％，得阿考替胺干粉90.15g，摩尔收率为96.66％，hplc纯度为99.6％。
实施例8
在反应瓶中加入水200ml、异丙醇200ml，搅拌均匀，加入盐酸阿考替胺粗品100.00g，控温15℃，均分成四次加入碳酸氢钠15.52g；碳酸氢钠加毕，继续控温15℃搅拌3.5小时；搅拌完毕，过滤，用水150ml洗涤滤饼；湿粉真空干燥，控制干燥温度50℃真空干燥至水分≤2.0％，得阿考替胺干粉89.99g，摩尔收率为96.49％，hplc纯度为99.7％。
实施例9
在反应瓶中加入水300ml、异丙醇300ml，搅拌均匀，加入盐酸阿考替胺粗品100.00g，控温20℃，均分成五次加入碳酸氢钠16.30g；碳酸氢钠加毕，继续控温20℃搅拌4小时；搅拌完毕，过滤，用水200ml洗涤滤饼；湿粉真空干燥，控制干燥温度55℃真空干燥至水分≤2.0％，得阿考替胺干粉89.87g，摩尔收率为96.36％，hplc纯度为99.7％。