手性胺类化合物的制备方法及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种手性胺类化合物的制备方法，在半三明治型的配合物和酸添加剂的存在条件下，前手性亚胺化合物在在氢气氛围中进行不对称化反应，反应完全后经过后处理得到所述的手性胺类化合物。本发明中，通过通过按照一定的顺序加入一定量的合适的酸可以促进C＝N双键进行还原反应的活化。所制备的手性胺类化合物可以作为中间体用于合成如下药物(包括但不限于这些药物)或者他们的前体：Gantacurium，咪伐氯铵，阿曲库胺，舍曲林，司佐胺，Almorexant或者素立芬新。
【专利说明】手性胺类化合物的制备方法及其应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种手性胺类化合物的制备方法及其应用。
【背景技术】
[0002]一种药物的一对对映异构体之间的药代动力学(如生物可利用度、分布容积或者清除率)和/或药物药效学性质往往有着很大的不同，这是由于生物体内的相应的受体具有对映特异性。因此，现代医药工业不可避免地需要用到光学纯的化学试剂。
[0003]在很多药物中，存在着与手性碳相连的氨基基团，这类结构可以通过亚胺的氢化反应获得。如果该氢化反应是非立体专一性的，得到的是消旋化的产物，消旋化的产物必须通过手性拆分技术进行分离。手性拆分一般包括多步操作，并且会导致大量的浪费。
[0004]相反的，具有立体选择性的氢化反应是一种有效地直接制备手性富集的胺的原子经济性的方法。目前，通过对C = N键旋光选择性的氢化反应已获得多种含手性结构的药物或药物中间体，例如:Gantacurium、咪伐氯铵、阿曲库胺或Almorexant的前体化合物1_(芳烷基)_1，2，3，4-四氢异喹啉(Org.Lett.1999，I, 1993 ；Tetrahedron:Asymmetry2013, 24, 50 ；EP2402322(Al) ；W02011/047643A1),素立芬新或Gantacurium的前体化合物1-(芳基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(Org.Proc.Res.Dev.2012，16，1293 ；0rg.Lett.1999，I, 1993)，舍曲林的前体化合物乙酰基苯-N-苄胺(Tetrahedron2012,68, 52 48)以及司佐胺的前体化合物4H-噻吩[2，3_b]并噻喃_4_胺(J.Am.Chem.Soc.1996，118，4916)。这些药物的结构如下:
[0005]
【权利要求】
1.一种手性胺类化合物的制备方法，其特征在于，在半三明治型的配合物和酸添加剂的存在条件下，前手性亚胺化合物在氢气氛围中进行不对称氢化反应，反应完全后经过后处理得到所述的手性胺类化合物； 所述的前手性亚胺化合物的结构如式(9)或式(10)所示:
2.根据权利要求1所述的手性胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的半三明治型的配合物的结构如式(11)或式(12)所示:
3.根据权利要求2所述的手性胺类化合物的制备方法，其特征在于，RnSH、烷基、芳基、卤素、OH、OR’、-CHO, -C00H、-COORj、-C (O) R’、-SH, -SR’、-NH2, -NHR’、-NR’ 2 或-N3 ; 其中，R’为烷基或者芳基。
4.根据权利要求1所述的手性胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的不对称氢化反应在溶剂中进行，所述的溶剂为甲醇、二氯甲烷，乙腈、二甲基亚砜或者氯仿。
5.根据权利要求1所述的手性胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的酸添加剂为乙酸、三氟乙酸、氟硼酸、氟锑酸、六氟磷酸，三氟甲磺酸，双三氟甲基磺酰亚胺，硫酸，氟硫酸中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的手性胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的酸添加剂与所述的前手性亚胺化合物的摩尔比为0.1~2:1。
7.根据权利要求1所述的手性胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的氢气的压力为I~IOObar。
8.根据权利要求1所述的手性胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的不对称氢化反应的温度为20~50°C。
9.根据权利要求1所述的手性胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述的后处理包括:向反应混合物中加入氢氧化钠，再进行萃取得到产物。
10.一种权利要求1~9任一项所述的手性胺类化合物的制备方法在合成药物前体中的应用。
【文档编号】C07D217/02GK103923005SQ201410173154
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月25日 优先权日:2014年4月25日
【发明者】贝娅塔·比尔哈诺娃, 伊里·瓦茨拉维克, 彼得·索特, 马雷克·库马兹, 亚罗米尔·托曼, 彼得·卡采尔, 姚成志, 陈为人 申请人:浙江美诺华药物化学有限公司