一种由铜化合物催化制备吡啶并喹唑啉酮类化合物的方法与流程

本发明属于有机合成、金属催化领域，特别涉及一种由铜化合物催化制备吡啶并喹唑啉酮类化合物的方法。

背景技术：

11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮是一类含氮原子的生物碱类化合物。这类生物碱物质具有强效的抗炎、抗过敏、抗惊厥、抗癌以及镇静催眠、降血压等生物活性，在医药领域具有广泛的用途，从而引起了生物医药研究人员的极大兴趣。因此，开发11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮的合成方法具有重要的实用价值。

thomaskappe等(chemischeberichte,1979,112(10),3424-3431)报道了邻氨基苯甲酸和2-溴吡啶在铜粉和碳酸钾作用下，得到吡啶并喹唑啉酮，反应式如式1所示。此反应需要在高温下进行，条件苛刻，并且反应底物邻氨基苯甲酸比较昂贵，不利于大规模生产。

maitel.docamppalacios等(syntheticcommunications,2003,33(10),1777-1781)报道了邻氯苯甲酸和2-氨基吡啶在硫酸铜、碳酸钾、微波辐射的共同作用下，得到吡啶并喹唑啉酮，反应式如式2所示。此反应需要用到邻氯取代的苯甲酸，难以实现工业化生产。

arindammaity等(tetrahedronletters,2011,52(23),3033-3037)报道了邻溴苄基溴和2-氨基吡啶与在碘化亚铜、碳酸铯、配体的共同作用下合成了一系列吡啶并喹唑啉酮，反应式如式3所示。但是此合成方法需要的溴代物原料不易获得，限制了其在有机合成和化学工业中的应用。

binxu等(advancedsynthesis&catalysis,2014,356(2-3),388-394)报道了以邻位溴取代的吡啶酰胺为原料，在碘化亚铜、1,10-phen配体的共同催化下合成了相应取代的吡啶并喹唑啉酮，反应式如式4所示。但是此合成方法需要的邻位溴取代的吡啶酰胺原料制备较难且价格昂贵，不利于工业化生产。

guodongyin等(organicletters,2016,18(4),824-827)报道了以靛红和2-溴吡啶为原料，在cu(oac)2·h2o、nahco3的共同作用下合成了多种取代的吡啶并喹唑啉酮，反应式如式5所示。但是此合成方法需要在较高的温度下进行，并且底物的局限性大，取代靛红较难获得，限制了其在有机合成中的应用。

现有技术中合成吡啶并喹唑啉酮类化合物的反应一般温度较高，反应原料大多数为邻卤代的化合物，价格昂贵且不易得。因此使得它们在工业生产中受到了一定的限制。

技术实现要素：

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种由铜化合物催化制备吡啶并喹唑啉酮类化合物的方法。该方法是在空气和密闭环境中，在氧化剂的存在下，苯甲酰胺衍生物在铜化合物的催化下与2-氨基吡啶衍生物发生c-h活化串联反应生成吡啶并喹唑啉酮类化合物；该方法可在空气环境下进行，所使用的原料、催化剂和氧化剂简单易得，并且反应操作简单，产率高，有利于工业化生产。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种由铜化合物催化制备吡啶并喹唑啉酮类化合物的方法，主要由以下步骤制备得到：将底物苯甲酰胺衍生物和2-氨基吡啶衍生物、催化剂、氧化剂和溶剂在空气环境下加入封管中，然后加热反应，反应结束后将所得反应液纯化即得所需的吡啶并喹唑啉酮类化合物。

所述的苯甲酰胺衍生物具有式6所示结构：

其中，r¹表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个r¹彼此独立地选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6酰基、c1-c6酯基、卤素、氰基、三氟甲基、c3-c6环烷基、c5-c14芳基、c5-c14杂芳基。

所述的2-氨基吡啶衍生物具有如式7所示结构：

其中，r²表示其所连接的吡啶环上1个或多个取代基，各个r²彼此独立地选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6酰基、c1-c6酯基、卤素、三氟甲基。

所述的催化剂为铜化合物；所述的催化剂可为cu(oac)2、cuso4或cu(otf)2中的至少一种，优选为cu(oac)2。

所述的氧化剂为ag2co3、agno3、bq(中文名苯醌)、phi(oac)2、k2s2o8中的至少一种，优选为k2s2o8。

所述的溶剂为二甲基亚砜、n,n’-二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、甲苯中的至少一种，优选为二甲基亚砜。

所用的2-氨基吡啶衍生物的摩尔用量为苯甲酰胺衍生物摩尔用量的1～3倍，优选为2倍；

所用的催化剂的摩尔用量为苯甲酰胺衍生物摩尔用量的5～10％；

所用的氧化剂的摩尔用量为苯甲酰胺衍生物摩尔用量的1～4倍，优选为2倍；

所用的溶剂的量为每1mmol的苯甲酰胺衍生物对应使用2～5ml的溶剂,优选为每1mmol的苯甲酰胺衍生物对应使用3ml的溶剂。

所述的加热反应是指在50～120℃下反应1～8h，优选为在100℃反应4h。

所述的纯化是指将所得反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释后过闪柱除去金属盐，将所得的有机层用水洗，然后用无水硫酸钠干燥、过滤，将所得滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离，即得纯化后的产物。

所述的闪柱所用洗脱剂为乙酸乙酯；所述的柱层析所用的洗脱剂为体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液。

本发明的反应式如式8所示：

本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：

本发明只需在空气的环境下，用简单的铜化合物催化苯甲酰胺衍生物与2-氨基吡啶衍生物进行c-h活化串联反应就可得到吡啶并喹唑啉酮类化合物，所用底物不需要预官能团化生成卤代物；

该方法可在空气环境下进行，所使用的原料、催化剂和氧化剂简单易得，并且反应操作简单，产率高。通过本发明可以在温和条件下高产率得到一系列的吡啶并喹唑啉酮，其中铜催化的c-h键活化串联反应在天然产物、药物及农药等的合成中都具有广阔的应用前景，且有利于工业化生产发展。

附图说明

图1为实施例1中所得产物的核磁氢谱图。

图2为实施例1中所得产物的核磁碳谱图。

图3为实施例1中的反应路线图。

图4为实施例2中所得产物的核磁氢谱图。

图5为实施例2中所得产物的核磁碳谱图。

图6为实施例3中所得产物的核磁氢谱图。

图7为实施例3中所得产物的核磁碳谱图。

图8为实施例4中所得产物的核磁氢谱图。

图9为实施例4中所得产物的核磁碳谱图。

图10为实施例5中所得产物的核磁氢谱图。

图11为实施例5中所得产物的核磁碳谱图。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。

实施例1：11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮

将248mg(1mmol)n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺和188mg(2mmol)2-氨基吡啶、18mg(0.1mmol)催化剂cu(oac)2,540mg(2mmol)氧化剂k2s2o8,3ml溶剂二甲基亚砜(dmso)在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入100℃油浴中反应4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入80ml乙酸乙酯，快速柱层析(乙酸乙酯做洗脱剂)，合并有机层，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3做洗脱剂)得163mg黄色固体，产率为83％。

所得产物的各项表征数据如下：

m.p.＝208～209℃；

核磁氢谱图如附图1所示，具体数据为¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.87(dt,j＝7.4,1.1hz,1h),8.44(dd,j＝8.1,1.1hz,1h),7.83(ddd,j＝8.4,6.9,1.5hz,1h),7.77(d,j＝8.1hz,1h),7.50(dd,j＝4.4,1.2hz,2h),7.47(ddd,j＝8.1,6.9,1.1hz,1h),6.86(ddd,j＝7.6,4.4,3.4hz,1h)；

核磁碳谱图如附图2所示，具体数据为¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ158.97,148.50,147.69,135.06,134.11,127.28,126.67,126.27,125.21,116.25,112.50(一个碳谱的信号被其他的信号掩盖了)；

hrms(esi)calcdforc12h9n2o:[m+h]⁺197.0709,found:197.0706。

上述数据说明本实施例成功合成了11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮。

原料n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成采用下述步骤：在250ml圆底烧瓶中加入2.88g8-氨基喹啉(20mmol)，5.5ml三乙胺(40mmol)和干燥的二氯甲烷中(40ml)并搅拌10min,待溶解完全后置于冰浴中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加2.4ml苯甲酰氯(21mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，上述反应液在冰浴下继续搅拌半小时后慢慢升温至室温。跟踪反应情况，待板上只有一个点时，慢慢加入冰水淬灭反应。将有机相分离，并用二氯甲院萃取水相两次，收集有机相，用无水mgso4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:8做洗脱剂)，得到4.1克n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺，产率为80％。

原料n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的各项表征数据如下：

m.p.＝82～83℃；

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.73(s,1h),8.95-8.93(m,1h),8.84-8.82(m,1h),8.17-8.15(m,1h),8.09-8.07(m,2h),7.60-7.51(m,5h),7.46-7.43(m,1h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ165.41,148.22,138.80,136.38,135.24,134.61,131.81,128.87,128.02,127.45,127.36,121.64,116.58；

hrms(esi)calcdforc16h13n2o:[m+h]⁺249.1028,found:249.1030。

上述数据说明成功合成了原料n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺。

以实施例1为例，本发明的反应路线图如图3所示。

实施例2：3-甲基-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮

将262mg(1mmol)4-甲基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺和188mg(2mmol)2-氨基吡啶，18mg(0.1mmol)催化剂cu(oac)2,540mg(2mmol)氧化剂k2s2o8,3ml溶剂二甲基亚砜(dmso)在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入100℃油浴中反应4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入80ml乙酸乙酯，快速柱层析(乙酸乙酯做洗脱剂)，合并有机层，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚：1/3做洗脱剂)得168mg黄色固体，产率为80％。

所得产物的各项表征数据如下：

m.p.＝146～147℃；

核磁氢谱图如附图4所示，具体数据为¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.85(d,j＝7.4hz,1h),8.32(d,j＝8.3hz,1h),7.55(s,1h),7.51-7.44(m,2h),7.29(d,j＝8.2hz,1h),6.83(ddd,j＝7.5,5.3,2.5hz,1h),2.53(s,3h)；

核磁碳谱图如附图5所示，具体数据为¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ158.79,148.68,147.82,146.21,133.95,127.20,127.05,126.70,126.22,126.21,113.98,112.26,22.16；

hrms(esi)calcdforc13h11n2o:[m+h]⁺211.0866,found:211.0865.

上述数据说明本实施例成功合成了3-甲基-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮。

原料4-甲基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成采用下述步骤：在250ml圆底烧瓶中加入2.88g8-氨基喹啉(20mmol)，5.5ml三乙胺(40mmol)和干燥的二氯甲烷中(40ml)并搅拌10min,待溶解完全后置于冰浴中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加2.8ml4-甲基苯甲酰氯(21mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，上述反应液在冰浴下继续搅拌半小时后慢慢升温至室温。跟踪反应情况，待板上只有一个点时，慢慢加入冰水淬灭反应。将有机相分离，并用二氯甲院萃取水相两次，收集有机相，用无水mgso4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:8做洗脱剂)，得到4.3克4-甲基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺，产率为82％。

原料4-甲基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的各项表征数据如下：

m.p.＝119～120℃；

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.71(s,1h),8.94-8.92(m,1h),8.84-8.82(m,1h),8.16-8.14(m,1h),7.99-7.97(d,j＝8.0hz,2h),7.52-7.50(m,1h),7.46-7.45(m,1h),7.44-7.43(m,1h),7.34-7.32(d,j＝8.0hz,2h),2.44(s,3h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ165.43,148.21,142.36,138.79,136.35,134.78,132.32,129.40,127.92,127.42,127.38,121.66,121.50,116.45,21.57

hrms(esi)calcdforc17h15n2o:[m+h]⁺263.1184,found:263.1185。

上述数据说明成功合成了原料4-甲基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺。

实施例3：3-甲氧基-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮

将278mg(1mmol)4-甲氧基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺和188mg(2mmol)2-氨基吡啶，18mg(0.1mmol)催化剂cu(oac)2,540mg(2mmol)氧化剂k2s2o8,3ml溶剂二甲基亚砜(dmso)在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入100℃油浴中反应4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入80ml乙酸乙酯，快速柱层析(乙酸乙酯做洗脱剂)，合并有机层，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚：1/3做洗脱剂)得190mg黄色固体，产率为84％。

所得产物的各项表征数据如下：

m.p.＝196～197℃；

核磁氢谱图如附图6所示，具体数据为¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.86(d,j＝7.3hz,1h),8.31(d,j＝9.0hz,1h),7.53-7.47(m,1h),7.43(d,j＝9.1hz,1h),7.08(d,j＝2.2hz,1h),7.04(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),6.84(dd,j＝10.0,3.5hz,1h),3.94(s,3h)；

核磁碳谱图如附图7所示，具体数据为¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ165.26,158.21,150.95,148.32,134.40,128.85,126.87,125.82,116.93,112.19,110.07,105.92,55.66；

hrms(esi)calcdforc13h11n2o2:[m+h]⁺227.0815,found:227.0818.

上述数据说明本实施例成功合成了3-甲氧基-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮。

原料4-甲氧基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成采用下述步骤：在250ml圆底烧瓶中加入2.88g8-氨基喹啉(20mmol)，5.5ml三乙胺(40mmol)和干燥的二氯甲烷中(40ml)并搅拌10min,待溶解完全后置于冰浴中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加2.9ml4-甲氧基苯甲酰氯(21mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，上述反应液在冰浴下继续搅拌半小时后慢慢升温至室温。跟踪反应情况，待板上只有一个点时，慢慢加入冰水淬灭反应。将有机相分离，并用二氯甲院萃取水相两次，收集有机相，用无水mgso4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:8做洗脱剂)，得到3.6克4-甲氧基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺，产率为65％。

原料4-甲氧基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的各项表征数据如下：

m.p.＝119～120℃；

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.68(brs,1h),8.93(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),8.85(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.18(dd,j＝8.3,1.7hz,1h),8.06-8.04(m,2h),7.62-7.45(m,3h),7.07-7.02(m,2h),3.90(s,3h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ164.83,162.46,148.14,138.66,136.26,134.70,129.09,127.91,127.36,127.33,121.58,121.35,116.23,113.93,55.39；

hrms(esi)calcdforc17h15n2o2:[m+h]⁺279.1134,found:279.1132。

上述数据说明成功合成了原料4-甲氧基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺。

实施例4：3-氟-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮

将266mg(1mmol)4-氟-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺和188mg(2mmol)2-氨基吡啶，18mg(0.1mmol)催化剂cu(oac)2,540mg(2mmol)氧化剂k2s2o8,3ml溶剂二甲基亚砜(dmso)在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入100℃油浴中反应4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入80ml乙酸乙酯，快速柱层析(乙酸乙酯做洗脱剂)，合并有机层，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3做洗脱剂)得173mg黄色固体，产率为81％。

所得产物的各项表征数据如下：

m.p.＝200～201℃；

核磁氢谱图如附图8所示，具体数据为¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.90-8.84(m,1h),8.45(dd,j＝9.0,6.2hz,1h),7.56(ddd,j＝9.1,6.4,1.5hz,1h),7.48(d,j＝9.1hz,1h),7.38(dd,j＝10.1,2.4hz,1h),7.19(ddd,j＝8.9,8.3,2.4hz,1h),6.91-6.88(m,1h)；

核磁碳谱图如附图9所示，具体数据为¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ167.06(d,jc-f＝253.8hz),158.28,150.72(d,jc-f＝13.8hz),148.57,134.90,130.28(d,jc-f＝11.3hz),126.80,126.08,114.79(d,jc-f＝25.0hz),113.06,112.77,111.32(d,jc-f＝21.3hz)；

hrms(esi)calcdforc12h8fn2o:[m+h]⁺215.0615,found:215.0618.

上述数据说明本实施例成功合成了3-氟-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮。

原料4-氟-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成采用下述步骤：在250ml圆底烧瓶中加入2.88g8-氨基喹啉(20mmol)，5.5ml三乙胺(40mmol)和干燥的二氯甲烷中(40ml)并搅拌10min,待溶解完全后置于冰浴中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加2.5ml4-氟苯甲酰氯(21mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，上述反应液在冰浴下继续搅拌半小时后慢慢升温至室温。跟踪反应情况，待板上只有一个点时，慢慢加入冰水淬灭反应。将有机相分离，并用二氯甲院萃取水相两次，收集有机相，用无水mgso4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:8做洗脱剂)，得到4.1克4-氟-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺，产率为78％。

原料4-氟-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的各项表征数据如下：

m.p.＝117～118℃；

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.86(s,1h),8.87(d,j＝8.0hz,1h),8.86-8.81(m,1h),8.20-8.14(m,1h),8.12-8.05(m,2h),7.61-7.55(m,1h),7.55-7.50(m,1h),7.49-7.43(m,1h),7.24-7.18(m,2h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ165.32(d,j＝252.8hz),164.64,148.61,139.04,136.75,134.73,131.68,130.09(d,j＝8.8hz),128.30,127.74,122.18,122.04,116.87,116.15(d,j＝21.9hz)；

hrms(esi)calcdforc16h12fn2o:[m+h]⁺267.0928,found:267.0927。

上述数据说明成功合成了原料4-氟-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺。

实施例5:3-氯-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮

将282mg(1mmol)4-氯-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺和188mg(2mmol)2-氨基吡啶，18mg(0.1mmol)催化剂cu(oac)2,540mg(2mmol)氧化剂k2s2o8,3ml溶剂二甲基亚砜(dmso)在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入100℃油浴中反应4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入80ml乙酸乙酯，快速柱层析(乙酸乙酯做洗脱剂)，合并有机层，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3做洗脱剂)得161mg黄色固体，产率为77％。

所得产物的各项表征数据如下：

m.p.＝158～159℃；

核磁氢谱图如附图10所示，具体数据为¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.81(dd,j＝7.3,0.4hz,1h),8.30(d,j＝8.7hz,1h),7.70(d,j＝1.9hz,1h),7.52(ddd,j＝9.1,6.4,1.5hz,1h),7.44(d,j＝9.1hz,1h),7.35(dd,j＝8.7,2.0hz,1h),6.90-6.85(m,1h)；

核磁碳谱图如附图11所示，具体数据为¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ158.33,149.28,148.42,141.28,134.78,128.72,126.70,126.22,126.07,125.84,114.49,112.82；

hrms(esi)calcdforc12h8cln2o:[m+h]⁺231.0320,found:231.0322.

上述数据说明本实施例成功合成了3-氯-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮。

原料4-氯-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成采用下述步骤：在250ml圆底烧瓶中加入2.88g8-氨基喹啉(20mmol)，5.5ml三乙胺(40mmol)和干燥的二氯甲烷中(40ml)并搅拌10min,待溶解完全后置于冰浴中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加2.7ml4-氯苯甲酰氯(21mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，上述反应液在冰浴下继续搅拌半小时后慢慢升温至室温。跟踪反应情况，待板上只有一个点时，慢慢加入冰水淬灭反应。将有机相分离，并用二氯甲院萃取水相两次，收集有机相，用无水mgso4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:8做洗脱剂)，得到4.8克4-氯-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺，产率为85％。

4-氯-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的各项表征数据如下：

m.p.＝115～116℃；

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.59(brs,1h),8.84(dd,j＝7.4,1.5hz,1h),8.74(dd,j＝4.2,1.6hz,1h),8.05(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),7.95-7.90(m,2h),7.52-7.34(m,5h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ163.98,148.21,138.53,137.97,136.25,134.20,133.33,128.90,128.58,127.83,127.27,121.79,121.64,116.45；

hrms(esi)calcdforc16h12cln2o:[m+h]⁺283.0633,found:283.0635。

上述数据说明成功合成了原料4-氯-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺。

实施例6:3-三氟甲基-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮

将316mg(1mmol)4-三氟甲基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺和188mg(2mmol)2-氨基吡啶，18mg(0.1mmol)催化剂cu(oac)2,540mg(2mmol)氧化剂k2s2o8,3ml溶剂二甲基亚砜(dmso)在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入100℃油浴中反应4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入80ml乙酸乙酯，快速柱层析(乙酸乙酯做洗脱剂)，合并有机层，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3做洗脱剂)得140mg黄色固体，产率为53％。

所得产物的各项表征数据如下：

m.p.＝121～122℃；

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.89(ddd,j＝7.4,1.4,0.9hz,1h),8.55(d,j＝8.5hz,1h),8.07(s,1h),7.66-7.58(m,2h),7.57-7.52(m,1h),6.95(ddd,j＝7.6,6.4,1.4hz,1h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ158.42,148.52,148.35,136.38(q,jc-f＝32.5hz),135.07,128.63,126.77,126.46,126.17(q,jc-f＝5.0hz),123.47(q,jc-f＝272.5hz),120.71(q,jc-f＝3.75hz),118.04,113.50；

hrms(esi)calcdforc13h8f3n2o:[m+h]⁺265.0583,found:265.0584.

上述数据说明本实施例成功合成了3-三氟甲基-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮。

原料4-三氟甲基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成采用下述步骤：在250ml圆底烧瓶中加入2.88g8-氨基喹啉(20mmol)，5.5ml三乙胺(40mmol)和干燥的二氯甲烷中(40ml)并搅拌10min,待溶解完全后置于冰浴中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加3.1ml4-氯苯甲酰氯(21mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，上述反应液在冰浴下继续搅拌半小时后慢慢升温至室温。跟踪反应情况，待板上只有一个点时，慢慢加入冰水淬灭反应。将有机相分离，并用二氯甲院萃取水相两次，收集有机相，用无水mgso4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:8做洗脱剂)，得到5.4克4-三氟甲基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺，产率为85％。

4-三氟甲基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的各项表征数据如下：

m.p.＝156～157℃；

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.80(s,1h),8.92(dd,j＝7.2,1.7hz,1h),8.86(dd,j＝4.2,1.7hz,1h),8.25-8.16(m,3h),7.82(d,j＝8.1hz,2h),7.65-7.56(m,2h),7.51(dd,j＝8.3,4.2hz,1h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ164.14,148.42,138.85,138.58,136.52,134.26,133.54(q,jc-f＝32.9hz),128.03,127.81,127.50,125.92(q,jc-f＝3.7hz),123.73(q,jc-f＝272.2hz),122.25,121.86,116.80；

hrms(esi)calcdforc17h12f3n2o:[m+h]⁺317.0896,found317.0880.

上述数据说明成功合成了原料4-三氟甲基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺。

实施例7:2-甲基-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮

将262mg(1mmol)3-甲基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺和188mg(2mmol)2-氨基吡啶，18mg(0.1mmol)催化剂cu(oac)2,540mg(2mmol)氧化剂k2s2o8,3ml溶剂二甲基亚砜(dmso)在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入100℃油浴中反应4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入80ml乙酸乙酯，快速柱层析(乙酸乙酯做洗脱剂)，合并有机层，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3做洗脱剂)得172mg黄色固体，产率为82％。

所得产物的各项表征数据如下：

m.p.＝139～140℃；

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.83(dt,j＝7.4,1.2hz,1h),8.25-8.13(m,1h),7.70-7.59(m,2h),7.48-7.41(m,2h),6.81(ddd,j＝7.6,4.5,3.3hz,1h),2.50(s,3h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ158.82,147.06,146.60,136.86,135.32,133.48,126.66,126.58,126.26,126.17,115.98,112.27,21.33；

hrms(esi)calcdforc13h11n2o:[m+h]⁺211.0866,found:211.0868.

上述数据说明本实施例成功合成了2-甲基-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮。

原料3-甲基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成采用下述步骤：在250ml圆底烧瓶中加入2.88g8-氨基喹啉(20mmol)，5.5ml三乙胺(40mmol)和干燥的二氯甲烷中(40ml)并搅拌10min,待溶解完全后置于冰浴中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加2.78ml3-甲基苯甲酰氯(21mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，上述反应液在冰浴下继续搅拌半小时后慢慢升温至室温。跟踪反应情况，待板上只有一个点时，慢慢加入冰水淬灭反应。将有机相分离，并用二氯甲院萃取水相两次，收集有机相，用无水mgso4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:8做洗脱剂)，得到3.28克3-甲基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺，产率为78％。

原料3-甲基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的各项表征数据如下：

m.p.＝49～50℃；

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ10.63(s,1h),8.93-8.90(m,1h),8.75-8.74(m,1h),8.04-8.01(m,1h),7.85-7.82(m,2h),7.52-7.48(t,j＝8.0hz,,1h),7.43-7.40(m,1h),7.38-7.36(m,1h),7.34-7.29(m,3h),2.41(s,3h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ165.32,148.04,138.51,138.48,136.09,134.94,134.47,132.42,128.48,127.81,127.75,127.16,124.02,121.45,116.21,21.27；

hrms(esi)calcdforc17h15n2o:[m+h]⁺263.1184,found263.1182.

上述数据说明成功合成了原料3-甲基-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺。

实施例8:1-氟-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮

将266mg(1mmol)2-氟-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺和188mg(2mmol)2-氨基吡啶，18mg(0.1mmol)催化剂cu(oac)2,540mg(2mmol)氧化剂k2s2o8,3ml溶剂二甲基亚砜(dmso)在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入100℃油浴中反应4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入80ml乙酸乙酯，快速柱层析(乙酸乙酯做洗脱剂)，合并有机层，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3做洗脱剂)得133mg黄色固体，产率为62％。

所得产物的各项表征数据如下：

m.p.＝176～177℃；

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.88(ddd,j＝7.4,1.4,0.8hz,1h),7.73(td,j＝8.2,5.6hz,1h),7.59-7.50(m,2h),7.50-7.43(m,1h),7.08(ddd,j＝10.8,8.0,0.9hz,1h),6.89(ddd,j＝7.6,6.5,1.4hz,1h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ161.60(d,jc-f＝265.0hz),155.78(d,jc-f＝3.8hz),150.36,148.38,135.17,135.09,126.55,126.07,122.69(d,jc-f＝6.0hz),112.79,110.75(d,jc-f＝6.0hz),106.48(d,jc-f＝6.3hz)；

hrms(esi)calcdforc12h8n2of:[m+h]⁺215.0615,found:215.0613.

上述数据说明本实施例成功合成了1-氟-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮。

原料2-氟-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的合成采用下述步骤：在250ml圆底烧瓶中加入2.88g8-氨基喹啉(20mmol)，5.5ml三乙胺(40mmol)和干燥的二氯甲烷中(40ml)并搅拌10min,待溶解完全后置于冰浴中，用恒压滴液漏斗慢慢滴加2.50ml3-甲基苯甲酰氯(21mmol)的二氯甲烷溶液(10ml)，上述反应液在冰浴下继续搅拌半小时后慢慢升温至室温。跟踪反应情况，待板上只有一个点时，慢慢加入冰水淬灭反应。将有机相分离，并用二氯甲院萃取水相两次，收集有机相，用无水mgso4干燥，用旋转蒸发仪蒸除溶剂，柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:8做洗脱剂)，得到4.26克2-氟-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺，产率为80％。

原料2-氟-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的各项表征数据如下：

m.p.＝130～131℃；

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ11.07(d,j＝11.7hz,1h),8.90(dd,j＝7.2,0.9hz,1h),8.79(d,j＝4.0hz,1h),8.13(ddd,j＝22.9,11.4,4.9hz,2h),7.56–7.42(m,3h),7.39(dd,j＝8.2,4.2hz,1h),7.26(t,j＝7.6hz,1h),7.18(dd,j＝7.7,4.1hz,1h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ161.60,160.44(d,j＝234.8hz),148.43,138.69,136.26,134.75,133.54(d,j＝8.6hz),131.96,127.92,127.34,124.81(d,j＝2.9hz),122.03,121.98(d,j＝8.6hz),121.64,117.21,116.30(d,j＝24.8hz)；

hrms(esi)calcdforc16h12fn2o:[m+h]⁺267.0934,found267.0933.

上述数据说明成功合成了原料2-氟-n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺。

实施例9:7-甲基-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮

将248mg(1mmol)n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(制备过程同实施例1)和216mg(2mmol)2-氨基-4-甲基吡啶，18mg(0.1mmol)催化剂cu(oac)2,540mg(2mmol)氧化剂k2s2o8,3ml溶剂二甲基亚砜(dmso)在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入100℃油浴中反应4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入80ml乙酸乙酯，快速柱层析(乙酸乙酯做洗脱剂)，合并有机层，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3做洗脱剂)得160mg黄色固体，产率为76％。

所得产物的各项表征数据如下：

m.p.＝140～141℃；

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.74(d,j＝7.5hz,1h),8.39(dd,j＝8.1,0.9hz,1h),7.83-7.74(m,1h),7.71(d,j＝8.3hz,1h),7.41(t,j＝7.4hz,1h),7.23(s,1h),6.67(dd,j＝7.5,1.6hz,1h),2.38(s,3h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ158.94,148.86,147.76,145.76,134.91,127.21,126.64,125.87,124.64,123.64,115.93,115.48,21.38；

hrms(esi)calcdforc13h11n2o:[m+h]⁺211.0866,found:211.0868.

上述数据说明本实施例成功合成了7-甲基-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮。

实施例10:8-甲基-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮

将248mg(1mmol)n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(制备过程同实施例1)和216mg(2mmol)2-氨基-5-甲基吡啶，18mg(0.1mmol)催化剂cu(oac)2,540mg(2mmol)氧化剂k2s2o8,3ml溶剂二甲基亚砜(dmso)在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入100℃油浴中反应4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入80ml乙酸乙酯，快速柱层析(乙酸乙酯做洗脱剂)，合并有机层，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3做洗脱剂色固体，产率为78％。

所得产物的各项表征数据如下：

m.p.＝139～140℃；

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.65(s,1h),8.43(d,j＝8.1hz,1h),7.80(dd,j＝11.1,4.1hz,1h),7.75(d,j＝8.2hz,1h),7.44(t,j＝8.2hz,2h),7.36(dd,j＝9.2,1.6hz,1h),2.34(s,3h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ158.79,148.46,146.92,137.46,134.76,127.23,126.76,125.72,124.98,123.50,122.34,116.18,18.23；

hrms(esi)calcdforc13h11n2o:[m+h]⁺211.0866,found:211.0867.

上述数据说明本实施例成功合成了8-甲基-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮。

实施例11:8-氯-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮

将248mg(1mmol)n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(制备过程同实施例1)和256mg(2mmol)2-氨基-5-氯吡啶，18mg(0.1mmol)催化剂cu(oac)2,540mg(2mmol)氧化剂k2s2o8,3ml溶剂二甲基亚砜(dmso)在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入100℃油浴中反应4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入80ml乙酸乙酯，快速柱层析(乙酸乙酯做洗脱剂)，合并有机层，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3做洗脱剂)得156mg黄色固体，产率为68％。

所得产物的各项表征数据如下：

m.p.＝164～165℃；

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ8.88(dd,j＝2.1,0.8hz,1h),8.42(dd,j＝8.1,1.2hz,1h),7.85(ddd,j＝8.4,7.0,1.5hz,1h),7.77(d,j＝8.1hz,1h),7.50(ddd,j＝8.1,7.0,1.1hz,1h),7.43(qd,j＝9.7,1.5hz,2h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ157.98,148.10,145.84,135.54,135.25,127.41,127.35,127.12,125.90,124.15,121.10,116.15；

hrms(esi)calcdforc12h8cln2o:[m+h]⁺231.0320,found:231.0318.

上述数据说明本实施例成功合成了8-氯-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮。

实施例12:8-溴-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮

将248mg(1mmol)n-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(制备过程同实施例1)和344mg(2mmol)2-氨基-5-溴吡啶，18mg(0.1mmol)催化剂cu(oac)2,540mg(2mmol)氧化剂k2s2o8,3ml溶剂二甲基亚砜(dmso)在空气环境下加入30ml封管中。然后将封管放入100℃油浴中反应4h。反应结束后，将反应液冷却至室温，加入80ml乙酸乙酯，快速柱层析(乙酸乙酯做洗脱剂)，合并有机层，有机层经水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏后经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝1:3做洗脱剂)得170mg黄色固体，产率为62％。

所得产物的各项表征数据如下：

m.p.＝186～187℃；

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ9.01(d,j＝2.1hz,1h),8.45(dd,j＝8.1,1.3hz,1h),7.87(ddd,j＝8.4,7.0,1.5hz,1h),7.79(d,j＝8.3hz,1h),7.54-7.50(m,2h),7.40(d,j＝9.6hz,1h)；

¹³cnmr(125mhz,cdcl3):δ157.95,148.13,145.89,137.53,135.33,127.44,127.43,127.14,126.57,125.93,116.25,107.67；

hrms(esi)calcdforc12h8brn2o:[m+h]⁺274.9815,found:274.9818.

上述数据说明本实施例成功合成了8-溴-11h-吡啶并[2,1-b]喹唑啉-11-酮。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。