一种呋喃‑2‑甲烷基硼酸频哪醇酯的合成方法与流程

本发明涉及一种呋喃-2-甲烷基硼酸频哪醇酯的合成方法。

背景技术：

硼酸和硼酸酯是一类广泛应用于碳-碳键形成的重要中间体。经过多年的研究，已经开发出几千种化合物的硼酸类化合物。通用的合成方法有两种，一种是通过正丁基锂去除溴后和硼酸三异丙酯反应生成硼酸，硼酸随后可以和频哪醇反应生成频哪醇酯，或和异丙醇频哪醇硼酸酯直接反应生成硼酸频哪醇酯；如“1-甲基-1h-吡唑-5-硼酸频哪醇酯的合成”（张玉娟等，精细化工中间体，2013,43，56-58），以及“2-氟-4-甲基吡啶-5-硼酸频那醇酯的合成工艺研究”（吴省付等，广东化工，2014,8）；另一种是在钯催化剂的作用下和双联硼直接反应生成硼酸频哪醇酯，如“n-(2-氟-5-苯硼酸频哪醇酯)-2-吗啉代乙酰胺合成研究，段炼等，2016,50-51”。呋喃-2-甲烷基硼酸频哪醇酯(tatsuoishiyama等，化学通讯,2001,11,1082)作为其中的重要一个化合物，市场上一直有需求。但是由于其中间体的不稳定以及最终产物的难分离纯化，市场上一直没有稳定的货源供应，也没有大规模工业化的报道。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种呋喃-2-甲烷基硼酸频哪醇酯的合成方法，主要解决该化合物缺少工业化合成方法的技术问题，为该化合物的市场化和工业化生产提供技术支持。

一种呋喃-2-甲烷基硼酸频哪醇酯的合成方法，包括以下步骤：

（1）呋喃-2-甲醇羟基转化成溴：

将呋喃-2-甲醇溶于乙醚中，0℃滴加三溴化磷的乙醚溶液，10℃搅拌30分钟，经后处理得到中间体溴化物a；

（2）呋喃-2-溴甲烷和双联硼偶联生成呋喃-2-甲烷基硼酸频哪醇酯：将中间体溴化物a，双联硼，醋酸钾以及二（三苯基磷）二氯化钯依次加入到1,4-二氧六环中，然后回流3小时，反应完成后处理得到呋喃-2-甲烷基硼酸频哪醇酯b；

本发明的反应路线如下：

。

步骤（1）中间体溴化物a得到后要尽快和双联硼进行偶联，常温或低温保存超过1天很快分解。步骤（2）反应完成后，处理时用氢氧化钠溶液和盐酸溶液处理，而不能使用二氯甲烷，否则硼酸酯会慢慢分解成硼酸。

本发明的有益效果是：（1）通过该方法可以简便快捷的合成高纯度的呋喃-2-甲烷基硼酸频哪醇酯；（2）该方法工艺简单，操作方便，适用于工业化生产。

附图说明

图1为本发明产品纯度图谱。

图2为本发明产品核磁图谱。

具体实施方式

实施例1：制备呋喃-2-甲烷基硼酸频哪醇酯

（1）呋喃-2-溴甲烷的制备：

称量呋喃-2-甲醇15g，置于500ml单口反应瓶中，加入乙醚100ml。氮气保护，降温至0℃，缓慢滴加三溴化磷16g的乙醚溶液（100ml）。反应在氮气保护,10℃搅拌30min。反应溶液慢慢倒入氢氧化钾（20g）水溶液(100ml),加入乙醚萃取三次，三次分液所得的乙醚相合并，加入无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩滤液，制得呋喃-2-溴甲烷；

（2）呋喃-2-甲烷基硼酸频哪醇酯的制备

将呋喃-2-溴甲烷25g，双联硼25g，醋酸钾33g以及二（三苯基磷）二氯化钯2g依次加入到1,4-二氧六环200ml中，然后回流3小时。随后将反应溶液降至室温，不溶物过滤除去。滤液浓缩后加入1n氢氧化钠溶液100ml,搅拌后加入乙酸乙酯洗涤两次。有机相废弃，水相用1n盐酸溶液调至ph=5-6,用乙酸乙酯萃取三次。合并三次的乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。然后再用氢氧化钠溶液和盐酸溶液处理一遍即得高纯度的呋喃-2-甲烷基硼酸频哪醇酯。产品纯度见图1，产品核磁图谱见图2。

技术特征：

技术总结
本发明涉及一种呋喃‑2‑甲烷基硼酸频哪醇酯的合成方法，方法简单易操作，避免了过柱等不稳定及不利于大规模生产的因素，另外通过溶剂的选择可以大大降低副产物的生成，适用于大规模生产。合成步骤：（1）呋喃‑2‑甲醇羟基转化成溴；（2）呋喃‑2‑溴甲烷和双联硼偶联生成呋喃‑2‑甲烷基硼酸频哪醇酯。

技术研发人员：徐红岩;刘红彦;郑澄
受保护的技术使用者：康化（上海）新药研发有限公司
技术研发日：2017.10.16
技术公布日：2018.01.09