本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种尼洛替尼的制备方法及其中间体。
背景技术：
尼洛替尼(nilotinib)是由瑞士诺华(novartis)公司开发的口服酪氨酸激酶抑制剂。尼洛替尼的单盐酸盐一水合物于2007年10月获得美国食品药品监督管理局(fda)批准上市，商品名为达希纳(tasigna)。临床上用于治疗对甲磺酸伊马替尼产生抗药性的慢性粒细胞白血病。该药可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，或耐受性好，疗效显著。
现有研究中，很多文献和专利报道了尼洛替尼的不同合成方法。
专利us7169791报道了尼洛替尼的合成方法。该方法采用3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(1)为起始原料，通过和氰胺反应生产中间体(2)，然后与化合物(3)进行关环生产中间体(4)；中间体(4)经水解得到中间体(5)；中间体(5)和化合物(6)进行缩合反应得到目标产物。
该方法存在以下不足：1)总收率低(25％)；2)中间体的分离需要经过萃取，共沸蒸馏，洗涤等操作，费时费力，生产成本高；3)在关环步骤中，反应时间长(65小时)，使用乙醚作后处理溶剂，存在很大的安全隐患，不适用于商业化大生产；4)缩合步骤中，收率低(20％～30％)，使用昂贵的缩合试剂；5)所得尼洛替尼纯度很低。
专利wo2010/009402报道了采用化合物3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)与化合物4-甲基-3-[2-(4-(3-吡啶基))嘧啶基]苯甲酸(化合物2)，以n-甲基吡咯烷酮作为溶剂，经二氯亚砜作用，通过缩合反应得到尼洛替尼。
该反应缺点较为明显。1)高活性的二氯亚砜在生产过程中不易转移和加料等操作；2)反应对溶剂n-甲基吡咯烷酮水分含量要求高；3)高活性二氯亚砜使得副反应增加，所得尼洛替尼产品纯度较低。
专利cn103288804报道了采用化合物3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(化合物1)与化合物4-甲基-3-[2-(4-(3-吡啶基))嘧啶基]苯甲酸(化合物2)在n,n-二甲基甲酰胺溶剂中，采用苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(bop)作缩合剂，1,8-二氮杂双环[5,4,0]-十一-7-烯(dbu)作为碱进行缩合反应得到尼洛替尼。
该反应缺点较为明显。bop和dbu价格较为昂贵，极大提升了生产成本。同时bop的副产物hmpa(六甲基磷酰三胺)是一个公认的致癌物。
基于以上问题，有必要开发出一条工艺操作简便，合成收率高，成本低且安全环保的尼洛替尼新合成路线与生产工艺。
技术实现要素：
本发明所要解决的问题是为了克服现有的制备尼洛替尼的方法中存在的试剂昂贵、有安全隐患、工艺繁琐、副反应多、产物收率和纯度低等缺陷，而提供一种尼洛替尼的制备方法及其中间体。本发明的尼洛替尼的制备方法反应简单易操作，所用试剂安全环保，副反应少，反应时间短。
本发明提供了一种尼洛替尼的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在无机碱的作用下，将化合物d或化合物d的盐酸盐，与化合物sm3进行如下所示的反应得到化合物e(尼洛替尼)即可；
所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为吡咯烷酮类、醇类和酰胺类溶剂中的一种或多种。所述的吡咯烷酮类溶剂优选为n-甲基吡咯烷酮，所述的酰胺类溶剂优选为n,n-二甲基甲酰胺。所述的醇类溶剂优选为正丙醇、正丁醇和正戊醇中的一种或多种。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可；优选其与化合物d或其盐酸盐的体积摩尔比为1.0～7.0l/mol，更优选为3.0～4.0l/mol。
所述的化合物d或其盐酸盐与化合物sm3的摩尔比可为本领域进行此类反应的常规比例，优选为1.0:1.0～1.0:2.0，更优选为1.0:1.0～1.0:1.5，例如1.0:1.3。
所述的无机碱可为本领域进行此类反应的常规无机碱，优选为碱金属的碳酸盐、碱金属的磷酸盐和碱金属的氢氧化物中的一种或多种，所述碱金属的碳酸盐优选为碳酸钾和/或碳酸钠，例如，碳酸钾。所述碱金属的磷酸盐优选为磷酸钾。所述碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钾。所述的无机碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与sm3的摩尔比值为2.1～2.5，例如2.1、2.2、2.3、2.4或2.5。
所述的反应温度优选为70～140℃，例如110～120℃，80～85℃，100～110℃或120～130℃。
所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以监测到化合物d的盐酸盐消失或是达到可接受残留范围为反应终点，例如，所述的反应的反应时间为20～40小时。
所述的反应还可进一步包括后处理；所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：反应结束后，降温(例如：0～10℃)，加入水，保温搅拌(例如：1～2小时)，抽滤，将所得固体加入水保温搅拌(例如：0～10℃下1～2小时)，再次抽滤，所得固体物用水洗涤，干燥(例如：减压真空干燥14～18小时)，得化合物e粗品。
将化合物e粗品和甲醇加热(例如：60～65℃)至固体溶解后，缓慢降温至0～5℃，保温搅拌(例如：3～4小时)，抽滤，固体物用冰甲醇洗涤，收集固体并干燥(例如：减压干燥)14～18小时，得目标化合物e。
现有技术(us9440959b2和asianjournalofchemistry；vol.25,no.8(2013),4599-4602)是在不用碱的情况下，将化合物d与化合物sm3进行反应得到化合物e(尼洛替尼)的，但是发明人在重复此反应时没有得到化合物e，经过多次试验发现，化合物d或其盐酸盐在无机碱的作用下，与化合物sm3进行上述反应能够合物e(尼洛替尼)。
所述的尼洛替尼的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将化合物c的盐酸盐与氰胺进行如下所示的反应得到化合物d的盐酸盐即可；或，在溶剂中，在酸的作用下，将化合物c的盐酸盐与氰胺进行如下所示的反应得到化合物d即可；
在化合物d或其盐酸盐的制备方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醇类溶剂，例如：甲醇、乙醇、正丙醇和正丁醇一种或多种。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，可不作具体限定，只要不影响反应进行，即可。优选其与化合物c的盐酸盐的体积摩尔比为1.0～5.0l/mol，更优选为1.5～2.5l/mol。
在化合物d或其盐酸盐的制备方法中，所述的氰胺优选以水溶液的形式参与反应，所述的氰胺水溶液优选质量浓度为20％～60％的氰胺水溶液，更优选质量浓度为50％的氰胺水溶液，其中所述的质量浓度是指所述的氰胺占所述的氰胺水溶液的质量比。
在化合物d或其盐酸盐的制备方法中，所述的化合物c的盐酸盐与氰胺的摩尔比可为本领域进行此类反应的常规比例，优选为1.0:1.0～1.0:10.0，例如1.0:1.0、1.0:3.0、1.0:4.0或1.0:5.0。
在化合物d或其盐酸盐的制备方法中，所述的酸可为本领域进行此类反应的常用酸，优选为无机酸，更优选为浓盐酸。所述的酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物c的盐酸盐的摩尔比为0.4～1.0，更优选为0.8～1.0。
在化合物d或其盐酸盐的制备方法中，所述的反应温度优选为80～120℃，例如，80～85℃或90～100℃。
在化合物d或其盐酸盐的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以监测到化合物c的盐酸盐消失或是达到可接受残留范围为反应终点，例如，所述的反应的反应时间为2～8h。
在化合物d或其盐酸盐的制备方法中；所述的反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：降温(例如：-10～0℃)，保温搅拌(例如：2～3小时)，加入晶种，继续保温搅拌(例如：3～6小时)，将所得固体加入丙酮，搅拌(例如：-10～0℃下搅拌1～2小时)，抽滤，固体物用丙酮洗涤减压真空干燥，得到化合物d的盐酸盐。
将化合物d的盐酸盐用弱碱中和至ph＝7～8，分液，有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，浓缩得化合物d。
所述的尼洛替尼的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在盐酸的作用下，将化合物b进行如下所示的反应得到化合物c的盐酸盐即可；
在化合物c的盐酸盐的制备方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为水和有机溶剂的混合溶液，所述的有机溶剂优选为醇类和/或酯类溶剂。所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述的酯类溶剂优选为乙酸乙酯。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物b的体积摩尔比为2.5～5.5l/mol，更优选为3.5～4.0l/mol。
在化合物c的盐酸盐的制备方法中，所述的盐酸的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物b的摩尔比值为1.5～3.0，更优选为2.0～2.5。
在化合物c的盐酸盐的制备方法中，所述的反应的温度优选为80～120℃，更优选为90～100℃。
在化合物c的盐酸盐的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以监测到化合物b消失或是达到可接受残留范围为反应终点，例如，所述的反应的反应时间为1～5小时。
在化合物c的盐酸盐的制备方法中，所述的反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：降温至0～10℃，加入甲基叔丁基醚，降温至0～10℃，然后保温搅拌1小时，抽滤，固体物用甲基叔丁基醚洗涤。滤饼经过干燥得化合物c的盐酸盐。
所述的尼洛替尼的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物a与化合物sm2进行如下所示的反应得到化合物b即可；
其中，r为甲基或乙基。
在化合物b的制备方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为腈类、醚类、酰胺类和吡咯烷酮类溶剂中的一种或多种，更优选为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、n-甲基吡咯烷酮、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈和叔丁醇中的一种或多种，更优选为n,n-二甲基甲酰胺；所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物a的体积摩尔比为1.2～5.5l/mol，更优选为2.5～4.0l/mol。
在化合物b的制备方法中，所述的碱可为本领域进行此类反应的常规碱，优选为有机碱，更优选为甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种，最优选为叔丁醇钾；所述的碱的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物a的摩尔比为3.0～5.0，更优选为3.5～4.5。
在化合物b的制备方法中，所述的化合物a与所述的化合物sm2的投料比例可为本领域进行此类反应的常规用量，优选为1.15～1.5，更优选为1.3～1.5。
在化合物b的制备方法中，所述的反应的温度优选为-20～10℃，更优选为-10～0℃。
在化合物b的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以监测到化合物a消失或是达到可接受残留范围为反应终点，例如，所述的反应的反应时间为4～7小时。
在化合物b的制备方法中，所述的反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：用稀酸中和至ph＝7～8，过滤，干燥滤饼得到粗品。将所得粗品和四氢呋喃加热至45～55℃，保温搅拌(例如：1～3小时)，降温至0～5℃，并保温搅拌(例如：1～2小时)，抽滤，固体用四氢呋喃洗涤，所得固体湿品经干燥(例如：减压真空)14～16小时得到纯品。
所述的尼洛替尼的制备方法，还可进一步包括下述步骤：在溶剂中，将化合物sm1与二叔丁基二碳酸酯(boc2o)进行如下所示的反应得到化合物a即可；
其中，r为甲基或乙基。
在化合物a的制备方法中，所述的溶剂可为本领域进行此类反应的常规溶剂，优选为醇类溶剂、卤代烃和醚类溶剂中的一种或多种，所述的醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和正戊醇中的一种或多种；所述的卤代烃类溶剂优选为二氯甲烷和/或三氯甲烷；所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与化合物sm1的体积摩尔比为1.2～4.0l/mol，更优选为1.2～2.5l/mol。
在化合物a的制备方法中，所述的化合物sm1与所述的二叔丁基二碳酸酯的投料比值可为本领域进行此类反应的常规比值，优选为1.0～2.0。
在化合物a的制备方法中，所述的反应温度为50～70℃，例如，50～55℃，50～60℃，60～65℃，55～60℃或65～75℃。
在化合物a的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以监测到化合物sm1消失或是达到可接受残留范围为反应终点，例如，所述的反应的反应时间为5～12小时。
在化合物a的制备方法中，所述的反应还可进一步包括后处理，所述的后处理方法为此类反应的常规后处理方法，优选包含下列步骤：加入水淬灭反应，浓缩掉大部分溶剂，过滤，干燥滤饼。
本发明提供了一种尼洛替尼的制备方法，其包括下述步骤：
(1)在溶剂中，将原料sm1与二叔丁基二碳酸酯(boc2o)进行如下所示的反应得到化合物a即可；
(2)在溶剂中，在碱的作用下，将化合物a与化合物sm2进行如下所示的反应得到化合物b即可；
(3)在溶剂中，在酸的作用下，将化合物b进行如下所示的反应得到化合物c的盐酸盐即可；
(4)在溶剂中，在酸的作用下，将化合物c的盐酸盐与氰胺进行如下所示的反应得到化合物d或其盐酸盐即可；
(5)在溶剂中，在无机碱的作用下，将化合物d或其盐酸盐与sm3进行如下所示的反应得到化合物e即可；
其中，r同前所述。
本发明还提供了一种尼洛替尼的中间体(化合物a、b、c的盐酸盐和d的盐酸盐)，其结构如下所示：
其中，r同前所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得，在化合物d的盐酸盐制备方法中，所述的晶种为粗品在不考虑收率的情况下，经过多次纯化得到。
本发明的积极进步效果在于：
1、化学反应简单温和易操作。如氨基用boc保护基的上保护反应及其用盐酸进行脱保护反应，胺酯交换反应，胍的关环合成取代嘧啶的反应等。工艺操作简单，条件温和，各步产品收率高。
2、各个反应步骤所用试剂安全且环保，反应单一，副反应少。
3、所用溶剂大多为对人体低毒的溶剂，符合药品生产要求。
4、反应时间短，后处理简单方便。大大提高了生产效率，降低生产成本。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下面实施例中，calculatedfor是指计算值，found是指实际值。
尼洛替尼中间体a与a’(3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯和3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯、乙酯)的合成
3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯(r＝甲基，中间体a)的合成：
实施例1
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(16.5克，0.10mol，1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(boc2o，21.8克，0.10mol，1.0当量)和正丁醇100毫升。将反应混合物加热至50～55℃搅拌反应5～8小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水1000克后将体系浓缩至100毫升，浓缩完成后过滤，滤饼经干燥得尼洛替尼中间体3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯25.5克(中间体a)，白色至黄色固体，摩尔收率96％。
实施例2
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(33克，0.2mol，1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(boc2o，65.5克，0.3mol，1.5当量)和甲醇200毫升。将反应混合物加热至60～65℃搅拌反应6～10小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水3000克后将体系浓缩至200毫升，浓缩完成后过滤，滤饼经干燥得尼洛替尼中间体3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯47.8克(中间体a)，白色至黄色固体，摩尔收率90％。
实施例3
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(16.5克，0.1mol，1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(boc2o，24.0克，0.11mol，1.1当量)和乙醇100毫升。将反应混合物加热至55～60℃搅拌反应6～8小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水1000克后将体系浓缩至100毫升，浓缩完成后过滤，滤饼经干燥得尼洛替尼中间体3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯25.4克(中间体a)，白色至黄色固体，摩尔收率91％。
实施例4
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(82.5克，0.5mol，1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(boc2o，196.4克，0.9mol，1.8当量)和异丙醇600毫升。将反应混合物加热至65～70℃搅拌反应10～15小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水5000克后将体系浓缩至500毫升，浓缩完成后过滤，滤饼经干燥得尼洛替尼中间体3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯122克(中间体a)，白色至黄色固体，摩尔收率92％。
实施例5
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(33克，0.2mol，1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(boc2o，43.6克，0.11mol，1.1当量)和正丙醇200毫升。将反应混合物加热至55～65℃搅拌反应5～7小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水1000克后将体系浓缩至200毫升，浓缩完成后过滤，滤饼经干燥得尼洛替尼中间体3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯47.2克(中间体a)，白色至黄色固体，摩尔收率89％。
实施例6
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(16.5克，0.1mol，1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(boc2o，26.2克，0.12mol，1.2当量)和正戊醇100毫升。将反应混合物加热至50～60℃搅拌反应8～12小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水2000克后将体系浓缩至100毫升，浓缩完成后过滤，滤饼经干燥得尼洛替尼中间体3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯24.9克(中间体a)，白色至黄色固体，摩尔收率94％。
3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸乙酯酯(r＝乙基，中间体a’)的合成：
实施例1
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(17.9克，0.10mol，1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(boc2o，21.8克，0.10mol，1.0当量)和正丁醇120毫升。将反应混合物加热至50～55℃搅拌反应5～8小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水1000克后将体系浓缩至100毫升，浓缩完成后过滤，滤饼经干燥得尼洛替尼中间体3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸乙酯24.6克(中间体a)，白色至黄色固体，摩尔收率88％。
实施例2
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(35.8克，0.2mol，1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(boc2o，52.3克，0.24mol，1.2当量)和n,n-二甲基甲酰胺250毫升。将反应混合物加热至60～65℃搅拌反应8～10小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水2000克后将体系浓缩至200毫升，浓缩完成后过滤，滤饼经干燥得尼洛替尼中间体3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸乙酯25.4克(中间体a)，白色至黄色固体，摩尔收率91％。
实施例3
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(17.9克，0.10mol，1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(boc2o，32.7克，0.15mol，1.5当量)和异丙醇120毫升。将反应混合物加热至65～75℃搅拌反应8～12小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水1000克后将体系浓缩至100毫升，浓缩完成后过滤，滤饼经干燥得尼洛替尼中间体3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸乙酯25.1克(中间体a’)，白色至黄色固体，摩尔收率90％。
实施例4
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(83.4克，0.3mol，1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(118克，0.54mol，1.8当量)和甲醇(400毫升)。将反应混合物加热至55～60℃搅拌反应6～8小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水3000克后将体系浓缩至300毫升，浓缩完后过滤，滤饼经干燥得尼洛替尼中间体3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸乙酯(中间体a’)77克，白色至黄色固体，摩尔收率92％。
实施例5
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(17.9克，0.1mol，1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(24克，0.11mol，1.1当量)和二氯甲烷(120毫升)。将反应混合物加热至55～60℃搅拌反应6～8小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水1000克后将体系浓缩至100毫升，浓缩完后过滤，滤饼经干燥得尼洛替尼中间体3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸乙酯(中间体a’)26.5克，白色至黄色固体，摩尔收率95％。
实施例6
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(17.9克，0.1mol，1.0当量)、二碳酸二叔丁酯(43.6克，0.2mol，2.0当量)和乙醇(250毫升)。将反应混合物加热至50～60℃搅拌反应5～8小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水1000克后将体系浓缩至100毫升，浓缩完后过滤，滤饼经干燥得尼洛替尼中间体3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸乙酯(中间体a’)24.3克，白色至黄色固体，摩尔收率87％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)1.31(t,3h),1.47(m,9h),2.26(s,3h),4.30(dd,2h),7.30(d,1h,1j＝8hz),7.61(dd,1h,1j＝8hz,3j＝1.6hz),7.99(d,1h,3j＝1.2hz),8.67(s,1h).
13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ(ppm)14.2,18.0,28.1,60.6,79.1,124.6,124.9,127.8,130.6,136.9,137.1,153.4,165.5.
ms[m+na]+calculatedforc15h22nnao4+:302.32,found:302.30.
尼洛替尼中间体b(2-甲基-5-((3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)氨甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯)的合成
实施例1
在反应瓶中分别加入3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯(中间体a，30.5克，0.115mol，1.15当量)、3-(-4-甲基-1-1h-咪唑)-5-三氟甲基苯胺(起始物料sm2，24.1克，0.1mol，1.0当量)和乙腈(250毫升)。反应混合物降温到-20℃～-10℃，将叔丁醇钾(33.7克，0.3mol，3.0当量)加入反应体系，并搅拌2～3小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水(100ml)，再向体系中加入3n盐酸水溶液，调节ph＝7～8。过滤，滤饼经过干燥后得2-甲基-5-((3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)氨甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯42.7克(中间体b)，白色至黄色固体粗品，纯度95.2％，摩尔收率90％。
实施例2
在反应瓶中分别加入3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯(中间体a，33.2克，0.125mol，1.25当量)、3-(-4-甲基-1-1h-咪唑)-5-三氟甲基苯胺(起始物料sm2，24.1克，0.1mol，1.0当量)和n-甲基吡咯烷酮(120毫升)。反应混合物降温到-10～0℃，将叔丁醇钾(39.3克，0.35mol，3.5当量)加入反应体系，并搅拌2～3小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水(100ml)，再向体系中加入3n盐酸水溶液，调节ph＝7～8。过滤，滤饼经过干燥后得2-甲基-5-((3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)氨甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯43.2克(中间体b)，白色至黄色固体粗品，纯度95.8％，摩尔收率89％。
实施例3
在反应瓶中分别加入3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯(中间体a，38.5克，0.145mol，1.45当量)、3-(-4-甲基-1-1h-咪唑)-5-三氟甲基苯胺(起始物料sm2，24.1克，0.1mol，1.0当量)和四氢呋喃(400毫升)。反应混合物降温到0～10℃，将叔丁醇钾(44.9克，0.4mol，4.0当量)加入反应体系，并搅拌2～3小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水(100ml)，再向体系中加入3n盐酸水溶液，调节ph＝7～8。过滤，滤饼经过干燥后得2-甲基-5-((3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)氨甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯41.3克(中间体b)，白色至黄色固体粗品，纯度95.4％，摩尔收率87％。
实施例4
在反应瓶中分别加入3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯(中间体a，35.8克，0.135mol，1.35当量)、3-(-4-甲基-1-1h-咪唑)-5-三氟甲基苯胺(起始物料sm2，24.1克，0.1mol，1.0当量)和n,n-二甲基甲酰胺(250毫升)。反应混合物降温到-10～0℃，将叔丁醇钾(50.6克，0.45mol，4.5当量)加入反应体系，并搅拌2～3小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水(100ml)，再向体系中加入3n盐酸水溶液，调节ph＝7～8。过滤，滤饼经过干燥后得2-甲基-5-((3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)氨甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯43.7克(中间体b)，白色至黄色固体粗品，纯度94.9％，摩尔收率92％。
实施例5
在反应瓶中分别加入3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯(中间体a，39.8克，0.15mol，1.5当量)、3-(-4-甲基-1-1h-咪唑)-5-三氟甲基苯胺(起始物料sm2，24.1克，0.1mol，1.0当量)和n,n-二甲基甲酰胺(250毫升)。反应混合物降温到-10～0℃，将叔丁醇钾(56.1克，0.5mol，5.0当量)加入反应体系，并搅拌2～3小时。高效液相色谱监测反应完成，反应混合物中加入水(100ml)，再向体系中加入3n盐酸水溶液，调节ph＝7～8。过滤，滤饼经过干燥后得2-甲基-5-((3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)氨甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯45.1克(中间体b)，白色至黄色固体粗品，纯度94.8％，摩尔收率95％。
实施例6
将3-(n-叔丁氧羰基)氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(15g,0.053mol，1.30当量)、3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(10g，0.041mol，1.0当量)和n,n-二甲基甲酰胺(160ml)加入250ml三口瓶中。调节温度至-10～-5℃，缓慢加入叔丁醇钾固体(21g，0.188mol，4.5当量)，加完后，-10～-5℃保温搅拌4～7小时。升温至-5～0℃，用3n盐酸水溶液调节ph至7～8。抽滤，固体物用水(20g)洗涤。将抽滤所得固体和水(60g)加入到150ml三口烧瓶中，10～30℃下搅拌2小时。抽滤，固体物用水(20g)洗涤。得固体湿品。所得固体湿品50～60℃下减压真空干燥14～16小时。得粗品，纯度94.5％，摩尔收率97％。
将所得粗品和四氢呋喃(107g)加入到250ml三口烧瓶中，加热至45～55℃，保温搅拌1～3小时。降温至0～5℃，并保温搅拌1～2小时。抽滤，固体用四氢呋喃37g洗涤。所得固体湿品在45～55℃下减压真空干燥14～16小时。得化合物b16.3g，收率84％，纯度98.9％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)1.49(m,9h),2.19(s,3h),2.29(s,3h),7.36(d,1h,1j＝8hz),7.49(s,1h,),7.72-7.78(m,2h),8.02(d,1h,3j＝1.2hz),8.67(d,2h,3j＝1.2hz),8.36(s,1h),8.75(s,1h),10.71(s,1h).
13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ(ppm)13.5,17.9,28.1,79.0,111.4,111.4,114.2114.2,114.3,115.0,119.6,122.3,123.7,124.1,125.0,127.7,130.3,130.6,130.9,131.3,131.9,134.9,136.3,137.0,137.9,138.9,141.4,153.5,165.6.
ms[m+h]+calculatedforc24h26f3n4o3+:475.48,found:475.40.
尼洛替尼中间体c的盐酸盐(3-氨基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)苯甲酰胺盐酸盐)的合成.
实施例1
在反应瓶中分别加入2-甲基-5-((3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)氨甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体b，47.5克，0.1mol，1.0当量)、乙醇(285ml)、水(48ml)和12n盐酸(23.3克，0.23mol，2.3当量)。反应混合物在75～80℃下反应2～4小时。高效液相色谱监测反应完成，降温至0～10℃。加入甲基叔丁基醚(68g)，然后保温搅拌1小时。抽滤，固体物用甲基叔丁基醚(15g)洗涤。滤饼经过干燥得3-氨基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)苯甲酰胺的盐酸盐(中间体c的盐酸盐)33.3克，白色至黄色固体，摩尔收率95％。
实施例2
在反应瓶中分别加入2-甲基-5-((3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)氨甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体b，47.5克，0.1mol，1.0当量)、正丁醇(250ml)、水(48ml)和12n盐酸(21.3克，0.21mol，2.1当量)。反应混合物在90-100℃下反应1～3小时。高效液相色谱监测反应完成，降温至0～10℃。加入甲基叔丁基醚(68g)，降温至0～10℃，然后保温搅拌1小时。抽滤，固体物用甲基叔丁基醚(15g)洗涤。滤饼经过干燥得3-氨基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)苯甲酰胺的盐酸盐(中间体c的盐酸盐)39克，白色至黄色固体，摩尔收率95％。
实施例3
在反应瓶中分别加入2-甲基-5-((3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)氨甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体b，47.5克，0.1mol，1.0当量)、正丙醇(285ml)、水(48ml)和12n盐酸(25.4克，0.25mol，2.5当量)。反应混合物在85～90℃下反应2～4小时。高效液相色谱监测反应完成，降温至0～10℃。加入甲基叔丁基醚(68g)，降温至0～10℃，然后保温搅拌1小时。抽滤，固体物用甲基叔丁基醚(15g)洗涤。滤饼经过干燥得3-氨基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)苯甲酰胺的盐酸盐(中间体c的盐酸盐)34.1克，白色至黄色固体，摩尔收率83％。
实施例4
在反应瓶中分别加入2-甲基-5-((3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)氨甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体b，47.5克，0.1mol，1.0当量)、乙酸乙酯(352ml)、水(48ml)和12n盐酸(24.3克，0.24mol，2.4当量)。反应混合物在80～85℃下反应2～5小时。高效液相色谱监测反应完成，降温至0～10℃。加入甲基叔丁基醚(68g)，降温至0～10℃，然后保温搅拌1小时。抽滤，固体物用甲基叔丁基醚(15g)洗涤。滤饼经过干燥得3-氨基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)苯甲酰胺的盐酸盐(中间体c的盐酸盐)32.8克，白色至黄色固体，摩尔收率80％。
实施例5
在反应瓶中分别加入2-甲基-5-((3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)氨甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体b，47.5克，0.1mol，1.0当量)、异丙醇(300ml)、水(50ml)和12n盐酸(21.3克，0.21mol，2.1当量)。反应混合物在90～100℃下反应2～4小时。高效液相色谱监测反应完成，降温至0～10℃。加入甲基叔丁基醚(68g)，降温至0～10℃，然后保温搅拌1小时。抽滤，固体物用甲基叔丁基醚(15g)洗涤。滤饼经过干燥得3-氨基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体c的盐酸盐)35.3克，白色至黄色固体，摩尔收率86％。
实施例6
将3-(n-叔丁氧羰基)氨基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-(三氟甲基)苯基)苯酰胺(15g)、水(15g)，正丁醇(90g)和浓盐酸(6.6g)加入100ml三口瓶中，加热至90～100℃，反应1～2小时。降温至0～10℃。加入甲基叔丁基醚(68g)，降温至0～10℃，然后保温搅拌1小时。抽滤，固体物用甲基叔丁基醚(15g)洗涤。滤饼经过干燥得化合物c的盐酸盐13.1g，收率99.6％，纯度99.3％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm)2.37(s,3h),2.51(s,3h),2.61-6.65(br,1h),7.46(d,1h),7.94(s,1h),8.02-8.08(m,3h),8.38(s,1h),8.67(s,1h),9.72(d,1h),11.25(s,1h).
13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ(ppm)9.7,17.5,114.0,117.2,117.6,122.0,122.5,124.7,126.0,127.4,130.6,130.7,131.0,131.2,132.5,133.0,134.2,135.9,141.5,165.2.
ms[m+h]+calculatedforc19h18f3n4o+:375.37,found:374.9.
尼洛替尼中间体d或其盐酸盐(3-胍基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐)的合成
实施例1
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)苯甲酰胺的盐酸盐(中间体c的盐酸盐，41.1克，0.1mol，1.0当量)、氰胺(20％水溶液，16.8克，0.2mol，5.0当量)和乙醇(250毫升)。上述混合物在90～100℃反应2～5小时后，加入12n盐酸(10.2克，0.1mol，1.0当量)继续反应2～5小时。高效液相色谱监测反应完成，降温至-10～0℃，保温搅拌2～3小时。加入晶种(0.1g)，继续保温搅拌3～6小时。加入丙酮(110g)，保温搅拌2～3小时。抽滤。将所得固体和丙酮(80g)加入到150ml三口烧瓶中，-10～0℃下搅拌1～2小时，抽滤，固体物用丙酮(25g)洗涤。所得固体物于45～55℃下减压真空干燥14～18小时。得3-胍基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体d的盐酸盐)38.5克，白色至黄色固体，摩尔收率85％。
实施例2
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)苯甲酰胺的盐酸盐(中间体c的盐酸盐，41.1克，0.1mol，1.0当量)、氰胺(50％水溶液，33.6克，0.4mol，4.0当量)和正丙醇(150毫升)。上述混合物在80～85℃反应2～4小时后，加入12n盐酸(8.2克，0.08mol，0.8当量)继续反应2～4小时。高效液相色谱监测反应完成，降温至-10～0℃，保温搅拌2～3小时。加入晶种(0.1g)，继续保温搅拌3～6小时。加入丙酮(110g)，保温搅拌2～3小时。抽滤。将所得固体和丙酮(80g)加入到150ml三口烧瓶中，-10～0℃下搅拌1～2小时，抽滤，固体物用丙酮(25g)洗涤。所得固体物于45～55℃下减压真空干燥14～18小时。得3-胍基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体d的盐酸盐)39克，白色至黄色固体，摩尔收率86％。
实施例3
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)苯甲酰胺的盐酸盐(中间体c的盐酸盐，41.1克，0.1mol，1.0当量)、氰胺(20％水溶液，42克，0.5mol，5.0当量)和正丙醇(200毫升)。上述混合物在80-85℃反应2～4小时后，加入12n盐酸(4.2克，0.04mol，0.4当量)继续反应2～4小时。高效液相色谱监测反应完成，降温至-10～0℃，保温搅拌2～3小时。加入晶种(0.1g)，继续保温搅拌3～6小时。加入丙酮(110g)，保温搅拌2～3小时。抽滤。将所得固体和丙酮(80g)加入到150ml三口烧瓶中，-10～0℃下搅拌1～2小时，抽滤，固体物用丙酮(25g)洗涤。所得固体物于45～55℃下减压真空干燥14～18小时。得3-胍基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体d的盐酸盐)37克，白色至黄色固体，摩尔收率82％。
实施例4
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)苯甲酰胺的盐酸盐(中间体c的盐酸盐，41.1克，0.1mol，1.0当量)、氰胺(60％水溶液，25.2克，0.3mol，3.0当量)和正丁醇(200毫升)。上述混合物在90～100℃反应1～2小时后，加入12n盐酸(5.1克，0.05mol，0.5当量)继续反应1～2小时。高效液相色谱监测反应完成，降温至-10～0℃，保温搅拌2～3小时。加入晶种(0.1g)，继续保温搅拌3～6小时。加入丙酮(110g)，保温搅拌2～3小时。抽滤。将所得固体和丙酮(80g)加入到150ml三口烧瓶中，-10～0℃下搅拌1～2小时，抽滤，固体物用丙酮(25g)洗涤。所得固体物于45～55℃下减压真空干燥14～18小时。得3-胍基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体d的盐酸盐)40.3克，白色至黄色固体，摩尔收率89％。
实施例5
在反应瓶中分别加入3-氨基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基苯基)苯甲酰胺的盐酸盐(中间体c的盐酸盐，41.1克，0.1mol，1.0当量)、氰胺(50％水溶液，25.2克，0.3mol，3.0当量)和甲醇(500毫升)。上述混合物在90～100℃反应1～2小时后，加入12n盐酸(6.1克，0.06mol，0.6当量)继续反应1～2小时。高效液相色谱监测反应完成，降温至-10～0℃，保温搅拌2～3小时。加入晶种(0.1g)，继续保温搅拌3～6小时。加入丙酮(110g)，保温搅拌2～3小时。抽滤。将所得固体和丙酮(80g)加入到150ml三口烧瓶中，-10～0℃下搅拌1～2小时，抽滤，固体物用丙酮(25g)洗涤。所得固体物于45～55℃下减压真空干燥14～18小时。得3-胍基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体d的盐酸盐)40.3克，白色至黄色固体，摩尔收率89％。
实施例6
将3-氨基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-(三氟甲基)苯基)苯酰胺盐酸盐(10g)，50％氰胺水溶液(6.1g)和正丁醇(57g)加入到250ml的三口烧瓶中，加热至90～100℃反应1小时，然后加入浓盐酸(0.44g)，继续反应1小时。降温至-10～0℃，保温搅拌2～3小时。加入晶种(0.1g)，继续保温搅拌3～6小时。加入丙酮(110g)，保温搅拌2～3小时。抽滤。将所得固体和丙酮(80g)加入到150ml三口烧瓶中，-10～0℃下搅拌1～2小时，抽滤，固体物用丙酮(25g)洗涤。所得固体物于45～55℃下减压真空干燥14～18小时。得化合物d的盐酸盐8.6g，纯度97.3％，收率78.2％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm):2.34(s,3h),2.37(s,3h),7.52(d,1h),7.66(s,1h),7.94(s,2h),7.98(d,1h),8.01(d,1h),8.44(s,1h),8.68(s,1h).9.70(s,1h),10.10(s,1h),11.34(s,1h).
13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ(ppm):10.0,17.7,113.8,116.9,117.3,122.1,124.8,126.5,127.2,130.7,131.0,131.4,131.4,132.7,133.6,134.3,136.1,139.4,141.6,156.5,165.3.
ms[m+h]+calculatedforc20h20f3n6o+:417.41,found:416.70.
将化合物d的盐酸盐(100mg)用质量分数为10％的氨水中和至ph＝7～8，二氯甲烷萃取水相，合并有机相，水洗，无水na2so4干燥，浓缩得化合物d83mg，纯度：95％，收率：88％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm):2.18(s,3h),2.27(s,3h),3.68(br,2h),6.82(br,3h),7.42-7.47(m,2h),7.71(s,1h),7.77-7.81(m,2h),8.19-8.23(m,2h),8.37(s,1h).
13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ(ppm):13.5,17.8,111.4,114.2,114.8,122.3,125.0,125.2,127.7,130.3,130.7,130.9,131.0,131.3,132.5,134.9,137.9,138.4,138.5,138.9,141.4,155.0,165.4.
ms[m+h]+calculatedforc20h20f3n6o+:417.41,found:416.70.
尼洛替尼的合成
实施例1
在反应瓶中分别加入3-胍基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体d的盐酸盐，45.3克，0.1mol，1.0当量)，3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(起始物料sm3，19.4克，0.11mol，1.1当量)，氢氧化钠(8.4克，0.21mol，2.1当量)，n-甲基吡咯烷酮(320ml)。将反应温度升高至120～130℃反应20～30小时。高效液相色谱监测反应完成，降温至0～10℃，加入水(124g)，保温搅拌1～2小时。抽滤，将所得固体和水(80g)加入到100ml三口烧瓶中，0～10℃保温1～2小时。抽滤，所得固体物用水(18g)洗涤，于45～55℃下减压真空干燥14～18小时，得化合物e粗品。
将化合物e粗品和(650ml)甲醇加入到1000ml反应瓶中，加热至60～65℃，固体溶解后，缓慢降温至0～5℃，控制降温时间3～4小时。后在0～5℃保温搅拌3～4小时。抽滤，固体物用冰甲醇(0～5℃,45g)洗涤。收集固体并与45～55℃下减压干燥14～18小时。得目标化合物尼洛替尼43.4g，白色固体，摩尔收率82％。
实施例2
在反应瓶中分别加入3-胍基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体d的盐酸盐，45.3克，0.1mol，1.0当量)，3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(起始物料sm3，21.2克，0.12mol，1.2当量)，磷酸钾(53.1克，0.25mol，2.5当量)，正丁醇(350ml)。将反应温度升高至100～110℃反应20～30小时。高效液相色谱监测反应完成，降温至0～10℃，加入水(84g)，保温搅拌1～2小时。抽滤，将所得固体和水(80g)加入到100ml三口烧瓶中，0～10℃保温1～2小时。抽滤，所得固体物用水(38g)洗涤，于45～55℃下减压真空干燥14～18小时，得化合物e粗品。
将化合物e粗品和(450ml)甲醇加入到500ml反应瓶中，加热至60～65℃，固体溶解后，缓慢降温至0～5℃，控制降温时间3～4小时。后在0～5℃保温搅拌3～4小时。抽滤，固体物用冰甲醇(0～5℃,15g)洗涤。收集固体并与45～55℃下减压干燥14～18小时。得目标化合物尼洛替尼44.5g，白色固体，摩尔收率84％。
实施例3
在反应瓶中分别加入3-胍基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(中间体d，41.6克，0.1mol，1.0当量)，3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(起始物料sm3，22.9克，0.13mol，1.3当量)，碳酸钾(30.4克，0.22mol，2.2当量)，n,n-二甲基甲酰胺(320ml)。将反应温度升高至100～110℃反应20～30小时。高效液相色谱监测反应完成，降温至0～10℃，加入水(84g)，保温搅拌1～2小时。抽滤，将所得固体和水(60g)加入到100ml三口烧瓶中，0～10℃保温1～2小时。抽滤，所得固体物用水(18g)洗涤，于45～55℃下减压真空干燥14～18小时，得化合物e粗品。
将化合物e粗品和(450ml)甲醇加入到500ml反应瓶中，加热至60～65℃，固体溶解后，缓慢降温至0～5℃，控制降温时间3～4小时。后在0～5℃保温搅拌3～4小时。抽滤，固体物用冰甲醇(0～5℃,15g)洗涤。收集固体并与45～55℃下减压干燥14～18小时。得目标化合物尼洛替尼46.6g，白色固体，摩尔收率88％。
实施例4
在反应瓶中分别加入3-胍基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体d的盐酸盐，45.3克，0.1mol，1.0当量)，3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(起始物料sm3，24.7克，0.14mol，1.4当量)，碳酸钠(25.4克，0.24mol，2.4当量)，正戊醇(320ml)。将反应温度升高至110～120℃反应20～30小时。高效液相色谱监测反应完成，降温至0～10℃，加入水(84g)，保温搅拌1～2小时。抽滤，将所得固体和水(90g)加入到100ml三口烧瓶中，0～10℃保温1～2小时。抽滤，所得固体物用水(28g)洗涤，于45～55℃下减压真空干燥14～18小时，得化合物e粗品。
将化合物e粗品和(450ml)甲醇加入到500ml反应瓶中，加热至60～65℃，固体溶解后，缓慢降温至0～5℃，控制降温时间3～4小时。后在0～5℃保温搅拌3～4小时。抽滤，固体物用冰甲醇(0～5℃,15g)洗涤。收集固体并与45～55℃下减压干燥14～18小时。得目标化合物尼洛替尼42.9g，白色固体，摩尔收率81％。
实施例5
在反应瓶中分别加入3-胍基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1-1h-咪唑)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐(中间体d的盐酸盐，45.3克，0.1mol，1.0当量)，3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(起始物料sm3，26.5克，0.15mol，1.5当量)，氢氧化钾(12.9克，0.23mol，2.3当量)，正丙醇(320ml)。将反应温度升高至80～85℃反应20～40小时。高效液相色谱监测反应完成，降温至0℃，加入水(84g)，保温搅拌1～2小时。抽滤，将所得固体和水(60g)加入到100ml三口烧瓶中，0～10℃保温1～2小时。抽滤，所得固体物用水(18g)洗涤，于45～55℃下减压真空干燥14～18小时，得化合物e粗品。
将化合物e粗品和(450ml)甲醇加入到500ml反应瓶中，加热至60～65℃，固体溶解后，缓慢降温至0～5℃，控制降温时间3～4小时。后在0～5℃保温搅拌3～4小时。抽滤，固体物用冰甲醇(0～5℃,15g)洗涤。收集固体并与45～55℃下减压干燥14～18小时。得目标化合物尼洛替尼35.5g，白色固体，摩尔收率67％。
实施例6
将3-胍基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-(三氟甲基)苯基)苯酰胺盐酸盐(6g)，1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮(中间体d的盐酸盐，3克)，碳酸钾(4g)和n,n-二甲基甲酰胺(34.2g)加入到150ml三口烧瓶中，加热至110～120℃，保温搅拌反应24～30小时后，降温至0～10℃，加入水(84g)，保温搅拌1～2小时。抽滤，将所得固体和水(60g)加入到100ml三口烧瓶中，0～10℃保温1～2小时。抽滤，所得固体物用水(18g)洗涤，于45～55℃下减压真空干燥14～18小时，得化合物e粗品。
将化合物e粗品和(450ml)甲醇加入到500ml反应瓶中，加热至60～65℃，固体溶解后，缓慢降温至0～5℃，控制降温时间3～4小时。后在0～5℃保温搅拌3～4小时。抽滤，固体物用冰甲醇(0～5℃,15g)洗涤。收集固体并与45～55℃下减压干燥14～18小时。得化合物e4.7g，收率67％，纯度99.8％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ(ppm):2.39(s,3h),2.35(s,3h),7.48(d,1h),7.47(d,1h),7.54(dd,1h),7.79(dd,1h),7.93(s,1h),8.03(s,1h),8.27(s,1h),8.33(s,1h),8.48(dd,1h),8.58(d,1h),8.59(s,1h),8.72(dd,1h),9.16(s,1h),9.28(d,1h),9.56(s,1h),10.75(s,1h).
13cnmr(100mhz,dmso-d6):δ(ppm):13.4,18.4,107.8,111.4,114.2,114.1,114.9,123.6,123.5,123.2,124.1,130.4,130.9,131.8,132.2,134.4,134.7,136.9,137.9,138.4,138.9,141.2,148.2,151.2,159.5,161.3,161.2,165.3.
19fnmr(dmso-d6):d＝–62.3.
ms[m+h]+calculatedforc28h23f3n7o+:530.52,found:529.7
对比例1化合物e的制备方法中，反应用有机碱三乙胺
将3-胍基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-(三氟甲基)苯基)苯酰胺盐酸盐(1g)，1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮(0.5克)，三乙胺(2.7g)和正丁醇(5.2g)加入到50ml三口烧瓶中，加热至90～100℃，保温搅拌反应24～30小时后，hplc显示不反应。
对比例2化合物e的制备方法中，反应用有机碱n,n-二异丙基乙胺
将3-胍基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-(三氟甲基)苯基)苯酰胺盐酸盐(1g)，1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮(0.5克)，n,n-二异丙基乙胺(0.6g)和正丁醇(5.2g)加入到50ml三口烧瓶中，加热至90～100℃，保温搅拌反应24～30小时后，hplc显示不反应。
对比例3化合物e的制备方法中，反应用有机碱叔丁醇钾
将3-胍基-4-甲基-n-(3-(4-甲基-1h-1-咪唑基)-5-(三氟甲基)苯基)苯酰胺盐酸盐(1g)，1-(3-吡啶基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯-1-酮(0.5克)，叔丁醇钾(0.5g)和正丁醇(6.2g)加入到50ml三口烧瓶中，加热至90～100℃，保温搅拌反应24～30小时后，降温至0～10℃，加入水(16g)，保温搅拌1～2小时。抽滤，将所得固体和水(10g)加入到50ml三口烧瓶中，0～10℃保温1～2小时。抽滤，所得固体物用水(3g)洗涤，于45～55℃下减压真空干燥14～18小时，得化合物e粗品。
将化合物e粗品和(80ml)甲醇加入到80ml反应瓶中，加热至60～65℃，固体溶解后，缓慢降温至0～5℃，控制降温时间3～4小时。后在0～5℃保温搅拌3～4小时。抽滤，固体物用冰甲醇(0～5℃,3g)洗涤。收集固体并与45～55℃下减压干燥14～18小时。得化合物e0.4g，收率34％，纯度89.4％。