本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种β-内酰胺类抗生素原料药或中间体氨苄西林的杂质i的制备方法。
背景技术：
氨苄西林，是一种β-内酰胺类抗生素，可治疗多种细菌感染。适应症包含呼吸道感染、泌尿道感染、脑膜炎、沙门氏菌感染症，以及心内膜炎。本品也能用于预防新生儿的b群链球菌感染，可经由口服、肌肉注射以及静脉注射给药。氨基青霉素也包含了阿莫西林，他们比青霉素或耐青霉素酶青霉素更易穿透革兰氏阴性菌，不过易被细菌β-内酰胺酶分解，因此常搭配舒巴坦(一种β-内酰胺酶抑制剂)一起使用以加强对可产生β-内酰胺酶细菌的治疗效果。氨苄青霉素于1961年首次发现，该药列名于世界卫生组织基本药物标准清单，为基础公卫体系必备药物之一。
氨苄西林的结构式如式i所示：
药物杂质与药品质量、安全性及效能密切相关，杂质控制在药物开发研究中的重要性越来越受到重视。作为一种β-内酰胺类抗生素哌拉西林、舒他西林、托西酸舒他西林的起始原料，氨苄西林的质量要求较高，而其中氨苄西林杂质的研究尤为重要。
在合成氨苄西林的过程中不可避免的生成了多种杂质，欧洲药典ep8.0版氨苄西林质量标准中有多项杂质，其中的杂质i(化合物ii)化合物的结构如下式所示，目前还没有文献公开报道其合成方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种氨苄西林杂质i的制备方法，为氨苄西林的质量控制提供合格的对照品。
本发明是通过以d-苯甘氨酸作为起始原料，将其制备成邓盐，与酰氯反应成酸酐，再与氨苄西林发生缩合反应生成的化合物即为本发明所述的氨苄西林杂质i(即下式中的化合物ii)。
本发明的反应路线如下：
下面对本发明做进一步说明：
一种氨苄西林杂质i的制备方法，包括以下步骤：
(1)d-苯甘氨酸与碱在有机溶剂i中进行成盐反应，得到d-苯甘氨酸盐，然后d-苯甘氨酸盐再与酮酸酯试剂进行缩合反应得到邓盐中间体iv；
所述邓盐中间体iv的结构如下：
其中，r1选自c1～c5的烷基；
(2)以有机碱作为催化剂，邓盐中间体iv在非质子溶剂中与酰氯反应制备得到酸酐v；
所述酸酐v的结构如下：
所述r1选自c1～c5的烷基；r2选自-ol或叔丁基，l选自c1～c5的烷基；
(3)酸酐v与氨苄西林反应，得到氨苄西林杂质i；
所述氨苄西林杂质i的结构如下：
具体讲，本发明的包括如下步骤：
(1)起始原料d-苯甘氨酸(化合物iii)以一种醇类或酯类作溶剂加入一种强碱加热反应成盐，再缓慢加入一种酮酸酯试剂与化合物iii盐的氨基进行缩合反应，降温过滤得到邓盐中间体iv；
(2)邓盐中间体iv在一种非质子溶剂中于低温下加入少量有机弱碱作催化剂，缓慢加入一种酰氯反应制备成酸酐v；
(3)中间体vi(氨苄西林三水合物)用弱碱或弱碱水溶液溶解，低温下缓慢加入酸酐v反应，过滤除去不溶物，滤液调酸至ph＜2.0，再用弱碱调节ph至析出固体，过滤得到固体，即为氨苄西林杂质i。
步骤(1)中，所述碱一般为强碱，所述碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的一种或多种。得到的d-苯甘氨酸盐为对应的d-苯甘氨酸的锂盐、钠盐、钾盐或者钙盐等。
步骤(1)中，所述有机溶剂i可选择一种醇类溶剂或酯类溶剂作溶剂，或者为两种溶剂的混合溶剂。
本发明中，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇中的一种或多种，所述酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种。
步骤(1)中，所述酮酸酯试剂包括乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯和乙酰乙酸丁酯中的一种或多种。对应的r1为甲基、乙基、丁基等。
步骤(1)中，所述缩合反应的温度为60～90℃；进一步优选为70～80℃。所述成盐反应的温度为60～90℃；进一步优选为65～75℃。
本发明中，步骤(1)所述加热一般至料液溶清即可，缩合反应温度即加热的温度，反应终点以析出固体不再增多即视为反应完全，降温析晶温度为室温。
步骤(1)中，所述d-苯甘氨酸与酮酸酯试剂的摩尔比为1:(1～2)；所述d-苯甘氨酸与碱的摩尔比为1:(1～2)。
步骤(1)中，d-苯甘氨酸成盐后，直接将乙酰乙酸乙酯滴加入d-苯甘氨酸的成盐料液中，直接进行缩合反应。缩合反应完全后，可直接过滤，洗涤即可得到纯度较高的缩合产物邓盐中间体iv。洗涤可采用常见的醇溶剂洗涤。
步骤(2)中，所述的有机碱选自dmf、三乙胺、二乙胺、吡啶、n-甲基吗啉中的一种或多种。所述非质子溶剂包括苯、丙酮、乙腈中的一种或多种。所述酰氯包括氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、特戊酰氯中的一种或多种。对应的l为乙基、异丙基、丁基等。
步骤(2)中，一般可先将邓盐中间体iv、非质子溶剂以及有机碱预先混合，然后降温至-20～10℃，降温后，将酰氯慢慢滴入，以避免副反应发生，然后再-20～10℃反应40～100分钟得到酸酐。
步骤(2)中，所述邓盐中间体iv与酰氯的摩尔比为1:(1～2)；进一步优选为1:(1～1.3)。有机碱催化剂的加入量一般为邓盐中间体iv摩尔量的3～8％。
步骤(2)反应后，不需要进一步后处理，可直接进入步骤(3)的反应。作为优选，步骤(3)中，氨苄西林采用溶液的方式加入到步骤(2)得到的料液中。步骤(3)中，利用弱碱或者弱碱水溶液将氨苄西林溶解，得到所述的溶液，制备过程中，将氨苄西林、弱碱、水或弱碱水溶液混合，控温5～15℃左右，然后降温至0～-10℃。本发明中，所述弱碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、氢氧化钙和三乙胺中的一种或多种。然后，将降温后的氨苄西林的溶液滴加入步骤(2)得到的酸酐料液中，控温-20～10℃，进一步优选为-10～-5℃反应10～20min即可。
步骤(3)反应完成后，过滤，滤液调酸至ph＜2.0，再用弱碱调节ph至析出固体，过滤得到固体，即为氨苄西林杂质i。作为进一步优选，过滤得到的固体可进一步纯化，得到纯度更高的目标产品，纯化方法为：将过滤得到的固体溶解在水、非质子性溶剂、乙酸乙酯中，然后加入稀盐酸调ph为1.0～1.5至体系溶清，然后加入nahco3溶液调ph为2～3，析出固体，过滤洗涤，最终得到高纯度的最终产品。氨苄西林杂质i粗品与水、非质子性溶剂、乙酸乙酯的质量体积比为1g：5～15ml：1～3ml：1～3ml。
本发明中，调节体系酸碱性用的酸包括盐酸、硫酸、醋酸中的一种或多种。本发明中，步骤(3)所述ph值是以料液溶清或析出固体为参考。
步骤(3)中，氨苄西林的加入量，以步骤(2)中的邓盐中间体iv量为准，所述邓盐中间体iv与氨苄西林的摩尔比为1:(1～2)。
与现有技术相比，本发明的氨苄西林杂质i的制备方法，合成路线较为简捷，反应条件较为温和，采用原料和试剂价格便宜易得到。而且相对于一般杂质制备采用柱层析分离技术，本方法通过结晶能直接得到较多的目标产物。
附图说明
图1为实施例1制备得到的氨苄西林杂质固体的质谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对发明作进一步说明。
实施例1：
于500ml四口瓶中加入20gd-苯甘氨酸、200ml乙醇和8.0g氢氧化钠，搅拌升温至基本溶清(约70℃左右)，滴加入25g乙酰乙酸甲酯，70-80℃保温反应4小时。缓慢降温至15℃左右搅拌1小时，抽滤，用乙醇20ml*2洗涤，滤饼烘干33g。
于1000ml四口瓶中加入30g上一步固体、450ml丙酮和0.48gdmf，搅拌降温10℃，加入12.48g氯甲酸乙酯，保温反应4小时制备酸酐，得到酸酐料液。
于2000ml四口瓶中加入52.2g氨苄西林三水合物、氨水35.82g、450ml水、60mlea搅拌溶解，降温0℃，得到氨苄西林料液。
保持0℃以下，往酸酐料液中缓慢倒入氨苄西林料液，保温反应1小时，过滤，滤饼弃去，滤液滴加盐酸调ph＝1.0，料液逐渐升温并滴加nahco3水溶液至析出固体，搅拌1h，抽滤，滤饼烘干26g，纯度95％。
产品的核磁数据为：
1h-nmr，dmso,400mhz,δ1.36[s,3h],δ1.49[s,3h],4.02[s,1h],4.90[s,1h],5.26[d,1h,j＝4hz],5.39[q,1h,j＝4hz],5.74[d,1h,j＝7.2hz],7.27-7.51[m,10h],9.08-9.10[m,2h]。
质谱数据见图1，ms(h+)＝483.3；ms(k+)＝521.2。
实施例2：
于500ml四口瓶中加入20gd-苯甘氨酸、200ml叔丁醇和8.0g氢氧化钠，搅拌基本溶清，滴加入25g乙酰乙酸甲酯，保温反应3小时。缓慢降温至15℃左右搅拌1小时，抽滤，用乙醇20ml*2洗涤，滤饼烘干36g。
于1000ml四口瓶中加入30g上一步固体、450ml丙酮和0.48gdmf，搅拌降温0℃以下，滴加入16.8g特戊酰氯，保温反应3小时制备酸酐。
于2000ml四口瓶中加入52.2g氨苄西林三水合物、氨水35.82g、450ml水、60mlea搅拌溶解降温10℃，得到氨苄西林料液。
保持0℃以下，往酸酐料液中缓慢倒入氨苄西林料液，保温反应1小时，过滤，滤饼弃去，滤液控滴加盐酸调ph＝1.0，料液逐渐升温并滴加氨水至析出固体，搅拌1小时，抽滤，滤饼烘干23g，纯度92％。
实施例3：
于500ml四口瓶中加入20gd-苯甘氨酸、200ml甲醇和11.0g氢氧化钙，搅拌升温基本溶清，滴加入25g乙酰乙酸甲酯，保温反应3小时。缓慢降温至15℃左右搅拌1小时，抽滤，用乙醇20ml*2洗涤，滤饼烘干31g。
于1000ml四口瓶中加入30g上一步固体、450ml丙酮和0.48g三乙胺，搅拌降温-5℃左右，滴加入18.5g氯甲酸异丙酯，左右保温反应3小时制备酸酐。
于2000ml四口瓶中加入52.2g氨苄西林三水合物、氨水35.82g、450ml水、60mlea控温10℃左右搅拌半小时，降温5℃。
保持0℃以下，往酸酐料液中缓慢倒入氨苄西林料液，保温反应1小时，过滤，滤饼弃去，滤液控温滴加盐酸调ph＝1.0，料液逐渐升温并滴加氨水至析出固体，搅拌1小时，抽滤，滤饼烘干25g，纯度90％。