本发明涉及氟喹诺酮类氨基衍生物及其用途，尤其涉及氟喹诺酮类氨基衍生物在防治柑橘溃疡病和柑橘褐斑病中的用途。
背景技术：
柑橘作为世界上的第一大水果，其产量和经济价值决定了它在整个果树产业中的主导地位。近年来，我国柑橘产业发展迅速，已经逐渐成为促进国家农村经济发展和保障农民增收的重要支柱产业。然而，柑橘果实在生长和贮藏运输等过程中常常易受到病虫害的侵染，产生并积累各种生物毒素，严重影响柑橘的产量和质量，大大降低了柑橘的经济价值。
柑橘溃疡病(citruscanker)是由地毯草黄单胞杆菌柑橘致病变种(xanthomonasaxonopodispv.citri,xac)引起的为害全世界柑橘种植业的广泛性细菌病害，主要侵染芸香科柑桔属、枳属及金柑属植物。xac主要侵染柑橘叶片、树梢、果实、皮刺、树干等地上部分，可造成萎黄环包围的溃疡及果实或叶片表面坏死，叶片上的水浸状病变，直径2～5mm，叶片木栓化，表面粗糙，灰褐色，呈火山口状开裂；除了叶片症状外，还能导致果实脱落，果树老化，且使感染果实失去商品价值。
柑橘褐斑病(citrusbrownspot)由交链格孢菌橘致病型(alternariaalternatapathotypetangerine)引起的真菌病害。柑橘链格孢菌主要侵染柑橘的叶片、嫩枝及果实，不仅影响柑橘的生长发育，减少果实产量，而且还会降低果实质量，严重影响柑橘的生产。近年来，我国云南、重庆、浙江、湖南等柑橘生产地区陆续发生柑橘褐斑病，危害逐年加重，已引起各方面的高度重视。我国是柑橘重要的原产中心，目前柑橘栽培面积和年产量居世界第一位，而且柑橘品种繁多，染病几率较大，柑橘中的红橘、瓯柑、贡柑和椪柑都易感病，而这些品种在我国柑橘中所占的比重较大，因此褐斑病对我国宽皮柑橘的潜在危险不容忽视。
对于柑橘溃疡病，由于防治和根除的费用很高，而且根除效果不明显，目前国外和国内主要靠预防为主，在非柑橘溃疡病区域育苗，喷洒铜制剂和农用抗生素来预防和减少溃疡病的蔓延。长期使用铜制剂易产生耐药性、通过病菌间的水平转移引起重金属耐受性和使铜离子在土壤中积累成为潜在的植物性毒素且影响环境等缺点，且铜制剂对于果实也是一种危害，特别是在干热环境下使用。最近农用链霉素的使用被禁止，对溃疡病菌有效的控制药剂严重缺乏，迫切需要新的化合物来代替。
柑橘褐斑病在我国属于新发病害，缺乏相应技术储备和系统研究，特别是对于不同产区造成为害的病原种类、侵染流行规律、有效防治技术和高效防治药剂等都缺乏研究和积累，因此，目前并无有效可靠的防治技术。因此，开发防治柑橘链格孢褐斑病的高效防治药剂显得尤为重要和紧迫。
技术实现要素：
本发明提供的目的在于提供一系列具有喹诺酮结构的化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐及其在防治柑橘溃疡病和褐斑病中的用途。本发明式i所示化合物的结构如下：
其中x选自：c1-c6烷基；c3-c6环烷基；取代或未取代的c6-c10的芳基，所述芳基上的取代基为一个或多个，独立选自：卤素；氨基；羟基；c1-c6烷基；c3-c6环烷基；
z选自：n或c-r7；r7选自h；c1-c6烷氧基或卤素；
r1和r2各自独立选自：h；c1-c6烷基；c1-c6卤代烷基；c1-c6烷氧基；卤素；羟基；氨基或氰基；
q1选自h；卤素；
r3或r4各自独立选自h；c1-c6烷基，所述c1-c6烷基可任选被羟基；氨基；卤素；氰基；脲基；硫脲基取代；
或者r3，r4与n共同形成5-8元杂环，所述杂环可任选被一个或多个如下取代基取代：
氨基；羟基；叔丁氧羰基；苄基或c1-c6烷基，所述c1-c6烷基可任选被羟基；氨基；
卤素；c1-c4烷氧基取代；
a1，a2，a3，a4独立选自c-r5或n，且a1，a2中至少有一个为n；
r5选自h；c1-c4烷基；c1-c4烷氧基；氨基；酰氨基；羟基；卤素；苯基或苄基；
r6为1-4个，独立选自h，c1-c6烷基，所述c1-c6烷基可任选被羟基；氨基；卤素或
氰基取代；c1-c6烷氧基，所述c1-c6烷氧基可任选被卤素取代；
b1选自s或nh；
het为含有至少1个氮原子的5-7元杂芳环；
r8选自h，c1-c6烷基；
n、k各自为0到3的整数。
本发明还提供如式ii所示结构的化合物：
其中x选自：c1-c6烷基；c3-c6环烷基；取代或未取代的c6-c10的芳基，所述芳基上的取代基为一个或多个，独立选自：卤素；氨基；羟基；c1-c6烷基；c3-c6环烷基；
z选自：n或c-r7；r7选自h；c1-c6烷氧基或卤素；
r1和r2各自独立选自：h；c1-c6烷基；c1-c6卤代烷基；c1-c6烷氧基；卤素；羟基；氨基或氰基；
r8选自h，c1-c6烷基；
q2选自
het为含有至少1个氮原子的5-7元杂芳环；
n、k各自为0到3的整数；
m为1或2。
上述式i或式ii所述化合物中，取代基可以进行如下优选，并独立进行自由组合：
het选自
5-8元杂环选自：
x选自：甲基；乙基；环丙基或4-氟苯基；权利要求部分没有此句和下一句
z选自：n或c-r7；r7选自h；甲氧基；氟或氯；本发明还提供如下结构的化合物：
本发明还提供一种药物组合物，包括上述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐。
本发明还提供一种药物制剂，包括上述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐，以及药学可接受的载体和/或助剂。
本发明还提供一种复方药物，其特征在于，包括上述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐及其他活性成分。
本发明还提供上述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐在制备防治柑橘相关病害的药物中的用途。所述柑橘相关病害优选柑橘溃疡病或柑橘褐斑病。
本发明还提供一种治疗柑橘相关病害的方法，包括向柑橘果树和/或果实施用含有本发明上述化合物、其消旋体、立体异构体、互变异构体、氮氧化物或它们的药学可接受盐的药剂。术语定义和解释：
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“卤素”指f、cl、br和i。换言之，f、cl、br和i在本说明书中可描述为“卤素”。
术语“c1-c6”应理解为优选表示具有1-6个碳原子的直连或支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被定义为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0-4中的任意整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4的每一个整数。
本发明所提及的化合物药学上可接受的盐可以是酸性盐，也可以是碱性盐。药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如与如下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或硫酸氢盐，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐，或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与如下物质形成的盐：钠离子、钾离子、n-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。
具体实施方式
实施例1
向100ml圆底烧瓶中依次加入原料加替沙星(gat)1mmol、nahco32.5mmol、dcm5ml，在冰浴下滴加氯乙酰氯2mmol与dcm2ml的混合溶液。滴毕，冰浴下持续搅拌反应，tlc监测反应进程。反应结束后，加入少许冰冷饱和nacl溶液使固体溶解，冰冷2nhcl溶液调ph为4-5，搅拌均匀后移入分液漏斗分液，dcm萃取两次，合并有机相，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，旋蒸除去溶剂。重结晶或柱层析得纯品，干燥，称重，得产品，[m+h]+453.1342。
实施例2
向100ml圆底烧瓶中依次加入原料gat1mmol、nahco32.5mmol、dcm5ml，在冰浴下滴加氯丙酰氯2mmol与dcm2ml的混合溶液。滴毕，冰浴下持续搅拌反应，tlc监测反应进程。反应结束后，加入少许冰冷饱和nacl溶液使固体溶解，冰冷2nhcl溶液调ph为4-5，搅拌均匀后移入分液漏斗分液，dcm萃取两次，合并有机相，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，旋蒸除去溶剂。重结晶或柱层析得纯品，干燥，称重，得产品，[m+h]+467.1453。
实施例3
向100ml圆底烧瓶中依次加入原料gat1mmol、nahco32.5mmol、dcm4ml，在冰浴下滴加4-氯丁酰氯2.5mmol与2mldcm的混合溶液。滴毕，冰浴下持续搅拌反应，tlc监测反应进程。反应结束后，加入少许冰冷饱和nacl溶液使固体溶解，冰冷2nhcl溶液调ph为4-5，搅拌均匀后移入分液漏斗分液，dcm萃取两次，合并有机相，饱和nacl溶液洗涤，无水na2so4干燥，旋蒸除去溶剂。重结晶得纯品，干燥，称重，得产品，[m+h]+481.1679。
实施例4
100ml圆底烧瓶依次加入gat1.880g(5mmol)、dcm20ml、丁二酸酐0.601g(6mmol)。30min后加入na2co30.635g(6mmol)。室温搅拌反应，tlc监测反应进程。反应结束后反应瓶底有大量黄色油状物。旋蒸除去溶剂dcm，加入h2o20ml，不溶物溶解。用2nhcl溶液调ph值为2，，瓶底又出现大量黄色油状物，放入冰箱冷藏，油状物变为固体，抽滤，得黄色固体。自然干燥得产品，[m+h]+476.1834。
实施例5
100ml圆底烧瓶中加入1mmol沙拉沙星和2mldcm，冰浴冷却，磁力搅拌，加入3mmolnahco3，20min后，用恒压滴液漏斗滴加2.5mmol4-氯丁酰氯的dcm(2ml)溶液(滴加速度为约1d/2s)，滴毕冰浴下持续反应，tlc跟踪监测至反应结束。停止搅拌，加入h2o15ml和dcm20ml，搅拌下用1nhcl溶液调节ph＝3-4，若有固体则静置、抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤饼留待进一步纯化；滤液移至分液漏斗，分液，水相用dcm萃取(15ml×1)，合并有机相，饱和nacl溶液洗涤(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，真空干燥，得到产品，[m+h]+491.1238。
实施例6
100ml圆底烧瓶中加入1mmol克林沙星和2mldcm，冰浴冷却，磁力搅拌，加入3mmolnahco3，20min后，用恒压滴液漏斗滴加2.5mmol2-氯乙酰氯的dcm(2ml)溶液(滴加速度为约1d/2s)，滴毕冰浴下持续反应，tlc跟踪监测至反应结束。停止搅拌，加入h2o15ml和dcm20ml，搅拌下用1nhcl溶液调节ph＝3-4，若有固体则静置、抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤饼留待进一步纯化；滤液移至分液漏斗，分液，水相用dcm萃取(15ml×1)，合并有机相，饱和nacl溶液洗涤(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，真空干燥，得到产品，[m+h]+443.0635。
实施例7
100ml圆底烧瓶中加入1mmol克林沙星和2mldcm，冰浴冷却，磁力搅拌，加入3mmolnahco3，20min后，用恒压滴液漏斗滴加2.5mmol3-氯丙酰氯的dcm(2ml)溶液(滴加速度为约1d/2s)，滴毕冰浴下持续反应，tlc跟踪监测至反应结束。停止搅拌，加入h2o15ml和dcm20ml，搅拌下用1nhcl溶液调节ph＝3-4，若有固体则静置、抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤饼留待进一步纯化；滤液移至分液漏斗，分液，水相用dcm萃取(15ml×1)，合并有机相，饱和nacl溶液洗涤(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，真空干燥，得到产品，[m+h]+457.0814。
实施例8
100ml圆底烧瓶中加入1mmol克林沙星和2mldcm，冰浴冷却，磁力搅拌，加入3mmolnahco3，20min后，用恒压滴液漏斗滴加2.5mmol4-氯丁酰氯的dcm(2ml)溶液(滴加速度为约1d/2s)，滴毕冰浴下持续反应，tlc跟踪监测至反应结束。停止搅拌，加入h2o15ml和dcm20ml，搅拌下用1nhcl溶液调节ph＝3-4，若有固体则静置、抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤饼留待进一步纯化；滤液移至分液漏斗，分液，水相用dcm萃取(15ml×1)，合并有机相，饱和nacl溶液洗涤(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，真空干燥，得到产品，[m+h]+471.0927。
实施例9
100ml圆底烧瓶中加入1mmol诺氟沙星和2mldcm，冰浴冷却，磁力搅拌，加入3mmolnahco3，20min后，用恒压滴液漏斗滴加2.5mmol2-氯乙酰氯的dcm(2ml)溶液(滴加速度为约1d/2s)，滴毕冰浴下持续反应，tlc跟踪监测至反应结束。停止搅拌，加入h2o15ml和dcm20ml，搅拌下用1nhcl溶液调节ph＝3-4，若有固体则静置、抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤饼留待进一步纯化；滤液移至分液漏斗，分液，水相用dcm萃取(15ml×1)，合并有机相，饱和nacl溶液洗涤(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，真空干燥，得到产品，[m+h]+397.1021。
实施例10
100ml圆底烧瓶中加入1mmol巴诺沙星和2mldcm，冰浴冷却，磁力搅拌，加入3mmolnahco3，20min后，用恒压滴液漏斗滴加2.5mmol2-氯乙酰氯的dcm(2ml)溶液(滴加速度为约1d/2s)，滴毕冰浴下持续反应，tlc跟踪监测至反应结束。停止搅拌，加入h2o15ml和dcm20ml，搅拌下用1nhcl溶液调节ph＝3-4，若有固体则静置、抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤饼留待进一步纯化；滤液移至分液漏斗，分液，水相用dcm萃取(15ml×1)，合并有机相，饱和nacl溶液洗涤(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，真空干燥，得到产品，[m+h]+467.1428。
实施例11
100ml圆底烧瓶中加入1mmol沙拉沙星和2mldcm，冰浴冷却，磁力搅拌，加入3mmolnahco3，20min后，用恒压滴液漏斗滴加2.5mmol3-氯丙酰氯的dcm(2ml)溶液(滴加速度为约1d/2s)，滴毕冰浴下持续反应，tlc跟踪监测至反应结束。停止搅拌，加入h2o15ml和dcm20ml，搅拌下用1nhcl溶液调节ph＝3-4，若有固体则静置、抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤饼留待进一步纯化；滤液移至分液漏斗，分液，水相用dcm萃取(15ml×1)，合并有机相，饱和nacl溶液洗涤(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，真空干燥，得到产品，[m+h]+477.1173。
实施例12
向100ml圆底烧瓶中依次加入
实施例13
向100ml圆底烧瓶中依次加入2-氨基乙醇1mmol、chcl33ml，加入实施例3化合物1.2mmol，并移于60℃水浴回流反应，tlc监测反应进程。待实施例3化合物不再减少时，停止反应。旋蒸除去溶剂，柱层析得纯品，[m+h]+505.2466。
实施例14
向100ml圆底烧瓶中依次加入
实施例15
于反应瓶中加入2-氨基乙酸(50mmol)、甲醇100ml，冰浴下缓慢滴加socl2(125mmol),滴毕，转入60℃水浴中搅拌回流反应，tlc监测直至反应结束。减压旋蒸除去甲醇及大部分的socl2，添加甲醇20ml，重新旋蒸以尽可能除尽socl2，真空干燥,得到相应的2-氨基乙酸甲酯盐酸盐。
于反应瓶中依次加入ina(异烟酸20mmol)、hobt(24mmol)、dcc(24mmol)、dcm(20ml)，搅拌10min后加入et3n(60mmol)，0.5～1h后加入2-氨基乙酸甲酯盐酸盐(22mmol)，tlc监测至反应结束。放入冰箱冷冻2h，抽滤，滤饼用dcm洗涤，滤液用饱和na2co3水溶液洗(20ml×2)，水相用dcm萃取(30ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得到4-吡啶基羰基氨基乙酸甲酯。
于反应瓶中依次加入4-吡啶基羰基氨基乙酸甲酯(15mmol)、ch3oh-h2o(vch3oh:vh2o＝3:1)溶液(15ml)，冰浴下加入lioh·h2o(45mmol)，搅拌，tlc监测至反应结束。旋转蒸发仪将ch3oh除去，冰浴下用4nhcl溶液调节ph＝3左右，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用滤液洗2次，丙酮洗2次，50℃烘干，得到4-吡啶基羰基氨基乙酸。
于反应瓶中依次加入4-吡啶基羰基氨基乙酸(1mmol)、hbtu/tbtu(1.2mmol)、dcm(3ml)、et3n(3mmol)、克林沙星(1mmol)，控温搅拌，tlc监测至反应结束。加入dcm20ml，移至分液漏斗，饱和na2co3水溶液洗(20ml×1)，0.5nhcl溶液洗(20ml×1)，饱和食盐水洗(20ml×1)，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得纯品，[m+h]+528.1445。
实施例16
100ml圆底烧瓶中加入式实施9化合物1mmol、5ml甲苯、2mmolet3n，搅拌20-30min，加入2mmolina，10min后移至110℃～120℃油浴锅中回流反应，tlc监测至反应完全。将反应液用旋转蒸发仪旋转蒸发仪旋干，加入30mldcm搅拌溶解，抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤液用10％柠檬酸溶液洗(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，[m+h]+483.1642。
实施例17
100ml圆底烧瓶中加入1mmol诺氟沙星和2mldcm，冰浴冷却，磁力搅拌，加入3mmolnahco3，20min后，用恒压滴液漏斗滴加2.5mmol4-氯丁酰氯的dcm(2ml)溶液(滴加速度为约1d/2s)，滴毕冰浴下持续反应，tlc跟踪监测至反应结束。停止搅拌，加入h2o15ml和dcm20ml，搅拌下用1nhcl溶液调节ph＝3-4，若有固体则静置、抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤饼留待进一步纯化；滤液移至分液漏斗，分液，水相用dcm萃取(15ml×1)，合并有机相，饱和nacl溶液洗涤(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，真空干燥，得到中间体。
100ml圆底烧瓶中加入上述中间体1mmol、5ml甲苯、2mmolet3n，搅拌20-30min，加入2mmolina，10min后移至110℃～120℃油浴锅中回流反应，tlc监测至反应完全。将反应液用旋转蒸发仪旋转蒸发仪旋干，加入30mldcm搅拌溶解，抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤液用10％柠檬酸溶液洗(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，[m+h]+411.1956。
实施例18
100ml圆底烧瓶中加入1mmol依诺沙星和2mldcm，冰浴冷却，磁力搅拌，加入3mmolnahco3，20min后，用恒压滴液漏斗滴加2.5mmol2-氯代乙酰氯的dcm(2ml)溶液(滴加速度为约1d/2s)，滴毕冰浴下持续反应，tlc跟踪监测至反应结束。停止搅拌，加入h2o15ml和dcm20ml，搅拌下用1nhcl溶液调节ph＝3-4，若有固体则静置、抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤饼留待进一步纯化；滤液移至分液漏斗，分液，水相用dcm萃取(15ml×1)，合并有机相，饱和nacl溶液洗涤15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，真空干燥，得到中间体。
100ml圆底烧瓶中加入上述中间体1mmol、5ml甲苯、2mmolet3n，搅拌20-30min，加入2mmolina，10min后移至110℃～120℃油浴锅中回流反应，tlc监测至反应完全。将反应液用旋转蒸发仪旋转蒸发仪旋干，加入30mldcm搅拌溶解，抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤液用10％柠檬酸溶液洗(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，[m+h]+484.1616。
实施例19
100ml圆底烧瓶中加入1mmol依诺沙星和2mldcm，冰浴冷却，磁力搅拌，加入3mmolnahco3，20min后，用恒压滴液漏斗滴加2.5mmol4-氯代丁酰氯的dcm(2ml)溶液(滴加速度为约1d/2s)，滴毕冰浴下持续反应，tlc跟踪监测至反应结束。停止搅拌，加入h2o15ml和dcm20ml，搅拌下用1nhcl溶液调节ph＝3-4，若有固体则静置、抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤饼留待进一步纯化；滤液移至分液漏斗，分液，水相用dcm萃取(15ml×1)，合并有机相，饱和nacl溶液洗涤(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，真空干燥，得到中间体。
100ml圆底烧瓶中加入上述中间体1mmol、5ml甲苯、2mmolet3n，搅拌20-30min，加入2mmol吡嗪甲酸(poa)，10min后移至110℃～120℃油浴锅中回流反应，tlc监测至反应完全。将反应液用旋转蒸发仪旋转蒸发仪旋干，加入30mldcm搅拌溶解，抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤液用10％柠檬酸溶液洗(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，[m+h]+513.1892。
实施例20
100ml圆底烧瓶中加入实施例10化合物1mmol、5ml甲苯、2mmolet3n，搅拌20-30min，加入2mmol吡嗪甲酸(poa)，10min后移至110℃～120℃油浴锅中回流反应，tlc监测至反应完全。将反应液用旋转蒸发仪旋转蒸发仪旋干，加入30mldcm搅拌溶解，抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤液用10％柠檬酸溶液洗(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，[m+h]+554.2046。
实施例21
100ml圆底烧瓶中加入1mmol巴诺沙星和2mldcm，冰浴冷却，磁力搅拌，加入3mmolnahco3，20min后，用恒压滴液漏斗滴加2.5mmol4-氯代丁酰氯的dcm(2ml)溶液(滴加速度为约1d/2s)，滴毕冰浴下持续反应，tlc跟踪监测至反应结束。停止搅拌，加入h2o15ml和dcm20ml，搅拌下用1nhcl溶液调节ph＝3-4，若有固体则静置、抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤饼留待进一步纯化；滤液移至分液漏斗，分液，水相用dcm萃取(15ml×1)，合并有机相，饱和nacl溶液洗涤(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，真空干燥，得到中间体。
100ml圆底烧瓶中加入上述中间体1mmol、5ml甲苯、2mmolet3n，搅拌20-30min，加入2mmol吡嗪甲酸(poa)，10min后移至110℃～120℃油浴锅中回流反应，tlc监测至反应完全。将反应液用旋转蒸发仪旋转蒸发仪旋干，加入30mldcm搅拌溶解，抽滤，滤饼用dcm洗3次，滤液用10％柠檬酸溶液洗(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，[m+h]+582.2359。
实施例22
100ml圆底烧瓶中依次加入2mmol异烟肼、4mmolnahco3和5mldcm，-5℃条件下搅拌20min后，用恒压滴液漏斗滴加3mmol氯乙酰氯溶液(滴加速度为约1d/2s)，-5℃条件下持续反应，tlc跟踪监测至反应结束。搅拌情况下，加入dcm-ch3oh溶液(vdcm:vch3oh＝2：1)至反应瓶中固体不再减少，静置，抽滤，滤饼用dcm-ch3oh溶液洗涤3次，滤液用无水na2so4干燥，旋转蒸发仪旋干得到粗产物，然后加入5mldcm搅拌20min，抽滤，滤饼用dcm洗3次，并真空干燥，得到中间体备用。
100ml圆底烧瓶中依次加入1mmol诺氟沙星、4mmolet3n和2mldmf，搅拌20min后加入上述中间体，10min后移至60℃条件下搅拌反应，tlc监测至反应结束。搅拌情况下加入10ml冰冷的饱和食盐水溶液，并用1nhcl溶液调节ph＝8左右，抽滤，滤液用dcm萃取(10ml×2)，合并有机相，用无水na2so4干燥，旋转蒸发仪旋干，与滤饼一起柱层析提纯得产品，[m+h]+497.1943。
实施例23
于反应瓶中加入丙氨酸(50mmol)、甲醇100ml，冰浴下缓慢滴加socl2(125mmol),滴毕，转入60℃水浴中搅拌回流反应，tlc监测直至反应结束。减压旋蒸除去甲醇及大部分的socl2，添加甲醇20ml，重新旋蒸以尽可能除尽socl2，真空干燥,得到相应的丙氨酸甲酯盐酸盐。
于反应瓶中依次加入ina(20mmol)、hobt(24mmol)、dcc(24mmol)、dcm(20ml)，搅拌10min后冰浴下加入dipea，0.5～1h后加入丙氨酸甲酯盐酸盐(22mmol)，tlc监测至反应结束。放入冰箱冷冻2h，抽滤，滤饼用dcm洗涤，滤液用饱和na2co3水溶液洗(20ml×2)，水相用dcm萃取(30ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得到中间体。
于反应瓶中依次加入中间体(15mmol)、ch3oh-h2o(vch3oh:vh2o＝3:1)溶液(15ml)，冰浴下加入lioh·h2o(45mmol)，搅拌，tlc监测至反应结束。旋转蒸发仪将ch3oh除去，冰浴下用4nhcl溶液调节ph＝3左右，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用滤液洗2次，丙酮洗2次，50℃烘干，得到中间体。
于反应瓶中依次加入上述中间体化合物(1mmol)、hbtu/tbtu(1.2mmol)、dcm(3ml)、冰浴下加入dipea3mmol、加替沙星(1mmol)，控温搅拌，tlc监测至反应结束。加入dcm20ml，移至分液漏斗，饱和na2co3水溶液洗(20ml×1)，0.5nhcl溶液洗(20ml×1)，饱和食盐水洗(20ml×1)，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得纯品，[m+h]+552.2217。
实施例24
于反应瓶中加入3-氨基丙酸(50mmol)、甲醇100ml，冰浴下缓慢滴加socl2(125mmol),滴毕，转入60℃水浴中搅拌回流反应，tlc监测直至反应结束。减压旋蒸除去甲醇及大部分的socl2，添加甲醇20ml，重新旋蒸以尽可能除尽socl2，真空干燥,得到相应的3-氨基丙酸甲酯盐酸盐。
于反应瓶中依次加入ina(20mmol)、hobt(24mmol)、dcc(24mmol)、dcm(20ml)，搅拌10min后冰浴下加入dipea，0.5～1h后加入3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(22mmol)，tlc监测至反应结束。放入冰箱冷冻2h，抽滤，滤饼用dcm洗涤，滤液用饱和na2co3水溶液洗(20ml×2)，水相用dcm萃取(30ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得到中间体。
于反应瓶中依次加入中间体(15mmol)、ch3oh-h2o(vch3oh:vh2o＝3:1)溶液(15ml)，冰浴下加入lioh·h2o(45mmol)，搅拌，tlc监测至反应结束。旋转蒸发仪将ch3oh除去，冰浴下用4nhcl溶液调节ph＝3左右，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用滤液洗2次，丙酮洗2次，50℃烘干，得到中间体。
于反应瓶中依次加入上述中间体化合物(1mmol)、hbtu/tbtu(1.2mmol)、dcm(3ml)、冰浴下加入dipea3mmol、加替沙星(1mmol)，控温搅拌，tlc监测至反应结束。加入dcm20ml，移至分液漏斗，饱和na2co3水溶液洗(20ml×1)，0.5nhcl溶液洗(20ml×1)，饱和食盐水洗(20ml×1)，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得纯品，[m+h]+552.2253。
实施例25
于反应瓶中加入4-氨基丁酸(50mmol)、甲醇100ml，冰浴下缓慢滴加socl2(125mmol),滴毕，转入60℃水浴中搅拌回流反应，tlc监测直至反应结束。减压旋蒸除去甲醇及大部分的socl2，添加甲醇20ml，重新旋蒸以尽可能除尽socl2，真空干燥,得到相应的4-氨基丁酸甲酯盐酸盐。
于反应瓶中依次加入ina(20mmol)、hobt(24mmol)、dcc(24mmol)、dcm(20ml)，搅拌10min后冰浴下加入dipea，0.5～1h后加入4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(22mmol)，tlc监测至反应结束。放入冰箱冷冻2h，抽滤，滤饼用dcm洗涤，滤液用饱和na2co3水溶液洗(20ml×2)，水相用dcm萃取(30ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得到中间体。
于反应瓶中依次加入中间体(15mmol)、ch3oh-h2o(vch3oh:vh2o＝3:1)溶液(15ml)，冰浴下加入lioh·h2o(45mmol)，搅拌，tlc监测至反应结束。旋转蒸发仪将ch3oh除去，冰浴下用4nhcl溶液调节ph＝3左右，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用滤液洗2次，丙酮洗2次，50℃烘干，得到中间体。
于反应瓶中依次加入上述中间体化合物(1mmol)、hbtu/tbtu(1.2mmol)、dcm(3ml)、冰浴下加入dipea3mmol、加替沙星(1mmol)，控温搅拌，tlc监测至反应结束。加入dcm20ml，移至分液漏斗，饱和na2co3水溶液洗(20ml×1)，0.5nhcl溶液洗(20ml×1)，饱和食盐水洗(20ml×1)，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得纯品，[m+h]+566.2409。
实施例26
于反应瓶中加入甘氨酸(50mmol)、甲醇100ml，冰浴下缓慢滴加socl2(125mmol),滴毕，转入60℃水浴中搅拌回流反应，tlc监测直至反应结束。减压旋蒸除去甲醇及大部分的socl2，添加甲醇20ml，重新旋蒸以尽可能除尽socl2，真空干燥,得到相应的甘氨酸甲酯盐酸盐。
于反应瓶中依次加入ina(20mmol)、hobt(24mmol)、dcc(24mmol)、dcm(20ml)，搅拌10min后冰浴下加入dipea，0.5～1h后加入甘氨酸甲酯盐酸盐(22mmol)，tlc监测至反应结束。放入冰箱冷冻2h，抽滤，滤饼用dcm洗涤，滤液用饱和na2co3水溶液洗(20ml×2)，水相用dcm萃取(30ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得到中间体。
于反应瓶中依次加入中间体(15mmol)、ch3oh-h2o(vch3oh:vh2o＝3:1)溶液(15ml)，冰浴下加入lioh·h2o(45mmol)，搅拌，tlc监测至反应结束。旋转蒸发仪将ch3oh除去，冰浴下用4nhcl溶液调节ph＝3左右，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用滤液洗2次，丙酮洗2次，50℃烘干，得到中间体。
于反应瓶中依次加入上述中间体化合物(1mmol)、hbtu/tbtu(1.2mmol)、dcm(3ml)、加入et3n3mmol、诺氟沙星(1mmol)，控温搅拌，tlc监测至反应结束。加入dcm20ml，移至分液漏斗，饱和na2co3水溶液洗(20ml×1)，0.5nhcl溶液洗(20ml×1)，饱和食盐水洗(20ml×1)，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得纯品，[m+h]+482.1853。
实施例27
于反应瓶中加入丙氨酸(50mmol)、甲醇100ml，冰浴下缓慢滴加socl2(125mmol),滴毕，转入60℃水浴中搅拌回流反应，tlc监测直至反应结束。减压旋蒸除去甲醇及大部分的socl2，添加甲醇20ml，重新旋蒸以尽可能除尽socl2，真空干燥,得到相应的丙氨酸甲酯盐酸盐。
于反应瓶中依次加入ina(20mmol)、hobt(24mmol)、dcc(24mmol)、dcm(20ml)，搅拌10min后冰浴下加入dipea，0.5～1h后加入丙氨酸甲酯盐酸盐(22mmol)，tlc监测至反应结束。放入冰箱冷冻2h，抽滤，滤饼用dcm洗涤，滤液用饱和na2co3水溶液洗(20ml×2)，水相用dcm萃取(30ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得到中间体。
于反应瓶中依次加入中间体(15mmol)、ch3oh-h2o(vch3oh:vh2o＝3:1)溶液(15ml)，冰浴下加入lioh·h2o(45mmol)，搅拌，tlc监测至反应结束。旋转蒸发仪将ch3oh除去，冰浴下用4nhcl溶液调节ph＝3左右，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用滤液洗2次，丙酮洗2次，50℃烘干，得到中间体。
于反应瓶中依次加入上述中间体化合物(1mmol)、hbtu/tbtu(1.2mmol)、dcm(3ml)、冰浴下加入dipea3mmol、诺氟沙星(1mmol)，控温搅拌，tlc监测至反应结束。加入dcm20ml，移至分液漏斗，饱和na2co3水溶液洗(20ml×1)，0.5nhcl溶液洗(20ml×1)，饱和食盐水洗(20ml×1)，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得纯品，[m+h]+496.2015。
实施例28
于反应瓶中加入3-氨基丙酸(50mmol)、甲醇100ml，冰浴下缓慢滴加socl2(125mmol),滴毕，转入60℃水浴中搅拌回流反应，tlc监测直至反应结束。减压旋蒸除去甲醇及大部分的socl2，添加甲醇20ml，重新旋蒸以尽可能除尽socl2，真空干燥,得到相应的3-氨基丙酸甲酯盐酸盐。
于反应瓶中依次加入ina(20mmol)、hobt(24mmol)、dcc(24mmol)、dcm(20ml)，搅拌10min后冰浴下加入dipea，0.5～1h后加入3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(22mmol)，tlc监测至反应结束。放入冰箱冷冻2h，抽滤，滤饼用dcm洗涤，滤液用饱和na2co3水溶液洗(20ml×2)，水相用dcm萃取(30ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得到中间体。
于反应瓶中依次加入中间体(15mmol)、ch3oh-h2o(vch3oh:vh2o＝3:1)溶液(15ml)，冰浴下加入lioh·h2o(45mmol)，搅拌，tlc监测至反应结束。旋转蒸发仪将ch3oh除去，冰浴下用4nhcl溶液调节ph＝3左右，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用滤液洗2次，丙酮洗2次，50℃烘干，得到中间体。
于反应瓶中依次加入上述中间体化合物(1mmol)、hbtu/tbtu(1.2mmol)、dcm(3ml)、冰浴下加入dipea3mmol、诺氟沙星(1mmol)，控温搅拌，tlc监测至反应结束。加入dcm20ml，移至分液漏斗，饱和na2co3水溶液洗(20ml×1)，0.5nhcl溶液洗(20ml×1)，饱和食盐水洗(20ml×1)，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得纯品，[m+h]+496.2064。
实施例29
于反应瓶中加入4-氨基丁酸(50mmol)、甲醇100ml，冰浴下缓慢滴加socl2(125mmol),滴毕，转入60℃水浴中搅拌回流反应，tlc监测直至反应结束。减压旋蒸除去甲醇及大部分的socl2，添加甲醇20ml，重新旋蒸以尽可能除尽socl2，真空干燥,得到相应的4-氨基丁酸甲酯盐酸盐。
于反应瓶中依次加入ina(20mmol)、hobt(24mmol)、dcc(24mmol)、dcm(20ml)，搅拌10min后冰浴下加入dipea，0.5～1h后加入4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(22mmol)，tlc监测至反应结束。放入冰箱冷冻2h，抽滤，滤饼用dcm洗涤，滤液用饱和na2co3水溶液洗(20ml×2)，水相用dcm萃取(30ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得到中间体。
于反应瓶中依次加入中间体(15mmol)、ch3oh-h2o(vch3oh:vh2o＝3:1)溶液(15ml)，冰浴下加入lioh·h2o(45mmol)，搅拌，tlc监测至反应结束。旋转蒸发仪将ch3oh除去，冰浴下用4nhcl溶液调节ph＝3左右，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用滤液洗2次，丙酮洗2次，50℃烘干，得到中间体。
于反应瓶中依次加入上述中间体化合物(1mmol)、hbtu/tbtu(1.2mmol)、dcm(3ml)、冰浴下加入dipea3mmol、诺氟沙星(1mmol)，控温搅拌，tlc监测至反应结束。加入dcm20ml，移至分液漏斗，饱和na2co3水溶液洗(20ml×1)，0.5nhcl溶液洗(20ml×1)，饱和食盐水洗(20ml×1)，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得纯品，[m+h]+510.2148。
实施例30
于反应瓶中加入甘氨酸(50mmol)、甲醇100ml，冰浴下缓慢滴加socl2(125mmol),滴毕，转入60℃水浴中搅拌回流反应，tlc监测直至反应结束。减压旋蒸除去甲醇及大部分的socl2，添加甲醇20ml，重新旋蒸以尽可能除尽socl2，真空干燥,得到相应的甘氨酸甲酯盐酸盐。
于反应瓶中依次加入ina(20mmol)、hobt(24mmol)、dcc(24mmol)、dcm(20ml)，搅拌10min后冰浴下加入dipea，0.5～1h后加入甘氨酸甲酯盐酸盐(22mmol)，tlc监测至反应结束。放入冰箱冷冻2h，抽滤，滤饼用dcm洗涤，滤液用饱和na2co3水溶液洗(20ml×2)，水相用dcm萃取(30ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得到中间体。
于反应瓶中依次加入中间体(15mmol)、ch3oh-h2o(vch3oh:vh2o＝3:1)溶液(15ml)，冰浴下加入lioh·h2o(45mmol)，搅拌，tlc监测至反应结束。旋转蒸发仪将ch3oh除去，冰浴下用4nhcl溶液调节ph＝3左右，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用滤液洗2次，丙酮洗2次，50℃烘干，得到中间体。
于反应瓶中依次加入上述中间体化合物(1mmol)、hbtu/tbtu(1.2mmol)、dcm(3ml)、加入et3n3mmol、依诺沙星(1mmol)，控温搅拌，tlc监测至反应结束。加入dcm20ml，移至分液漏斗，饱和na2co3水溶液洗(20ml×1)，0.5nhcl溶液洗(20ml×1)，饱和食盐水洗(20ml×1)，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得纯品，[m+h]+483.1754。
实施例31
于反应瓶中加入丙氨酸(50mmol)、甲醇100ml，冰浴下缓慢滴加socl2(125mmol),滴毕，转入60℃水浴中搅拌回流反应，tlc监测直至反应结束。减压旋蒸除去甲醇及大部分的socl2，添加甲醇20ml，重新旋蒸以尽可能除尽socl2，真空干燥,得到相应的丙氨酸甲酯盐酸盐。
于反应瓶中依次加入ina(20mmol)、hobt(24mmol)、dcc(24mmol)、dcm(20ml)，搅拌10min后冰浴下加入dipea，0.5～1h后加入丙氨酸甲酯盐酸盐(22mmol)，tlc监测至反应结束。放入冰箱冷冻2h，抽滤，滤饼用dcm洗涤，滤液用饱和na2co3水溶液洗(20ml×2)，水相用dcm萃取(30ml×3)，合并有机相，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得到中间体。
于反应瓶中依次加入中间体(15mmol)、ch3oh-h2o(vch3oh:vh2o＝3:1)溶液(15ml)，冰浴下加入lioh·h2o(45mmol)，搅拌，tlc监测至反应结束。旋转蒸发仪将ch3oh除去，冰浴下用4nhcl溶液调节ph＝3左右，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用滤液洗2次，丙酮洗2次，50℃烘干，得到中间体。
于反应瓶中依次加入上述中间体化合物(1mmol)、hbtu/tbtu(1.2mmol)、dcm(3ml)、冰浴下加入dipea3mmol、洛美沙星(1mmol)，控温搅拌，tlc监测至反应结束。加入dcm20ml，移至分液漏斗，饱和na2co3水溶液洗(20ml×1)，0.5nhcl溶液洗(20ml×1)，饱和食盐水洗(20ml×1)，无水na2so4干燥1h，旋转蒸发仪旋干，柱层析得纯品，[m+h]+528.2053。
实施例32
向100ml圆底烧瓶中依次加入gat5mmol、dcm15ml、nahco37.5mmol，搅拌均匀后，冰浴下缓慢滴加固体光气2.5mmol的二氯甲烷(dcm)5ml溶液。滴加完毕后，移入室温搅拌反应，tlc监测反应进程。反应结束后，加入10ml冰冷的饱和nacl溶液，2nhcl溶液调ph值4～5，分液。饱和nacl溶液10ml洗涤，分液，有机相无水na2so4干燥，旋蒸除去溶剂得中间体。
向100ml圆底烧瓶中依次加入哌啶2mmol、chcl33ml、k2co32mmol，室温搅拌30min。加入中间体1mmol，并移于35℃水浴反应，tlc监测反应进程。反应结束后，若产物易溶于水，抽滤，滤饼用dcm与ch3oh混合液洗。滤液用hcl-ea溶液调ph值7～8，na2so4干燥；若产物的水溶性较小，加入15mldcm、10mlh2o，2nhcl溶液调ph值7～8，分液。饱和nacl溶液10ml洗涤，分液，有机相无水na2so4干燥；旋蒸除去溶剂得粗品，柱层析(dcm/ch3oh)得纯品，[m+na]+509.2171。
实施例33
向100ml圆底烧瓶中依次加入gat5mmol、dcm15ml、nahco37.5mmol，搅拌均匀后，冰浴下缓慢滴加固体光气2.5mmol的二氯甲烷(dcm)5ml溶液。滴加完毕后，移入室温搅拌反应，tlc监测反应进程。反应结束后，加入10ml冰冷的饱和nacl溶液，2nhcl溶液调ph值4～5，分液。饱和nacl溶液10ml洗涤，分液，有机相无水na2so4干燥，旋蒸除去溶剂得中间体。
向100ml圆底烧瓶中依次加入1-甲基哌嗪2mmol、chcl33ml、k2co32mmol，室温搅拌30min。加入中间体1mmol，并移于35℃水浴反应，tlc监测反应进程。反应结束后，若产物易溶于水，抽滤，滤饼用dcm与ch3oh混合液洗。滤液用hcl-ea溶液调ph值7～8，na2so4干燥；若产物的水溶性较小，加入15mldcm、10mlh2o，2nhcl溶液调ph值7～8，分液。饱和nacl溶液10ml洗涤，分液，有机相无水na2so4干燥；旋蒸除去溶剂得粗品，柱层析(dcm/ch3oh)得纯品，[m+h]+502.2460。
实施例34
向100ml圆底烧瓶中依次加入gat5mmol、dcm15ml、nahco37.5mmol，搅拌均匀后，冰浴下缓慢滴加固体光气2.5mmol的dcm5ml溶液。滴加完毕后，移入室温搅拌反应，tlc监测反应进程。反应结束后，加入10ml冰冷的饱和nacl溶液，2nhcl溶液调ph值4～5，分液。饱和nacl溶液10ml洗涤，分液，有机相无水na2so4干燥，旋蒸除去溶剂得中间体。
向100ml圆底烧瓶中依次加入氨基硫脲2mmol、chcl33ml、k2co32mmol，室温搅拌30min。加入中间体1mmol，并移于35℃水浴反应，tlc监测反应进程。反应结束后，若产物易溶于水，抽滤，滤饼用dcm与ch3oh混合液洗。滤液用hcl-ea溶液调ph值7～8，na2so4干燥；若产物的水溶性较小，加入15mldcm、10mlh2o，2nhcl溶液调ph值7～8，分液。饱和nacl溶液10ml洗涤，分液，有机相无水na2so4干燥；旋蒸除去溶剂得粗品，柱层析(dcm/ch3oh)得纯品，[m+h]+493.1673。
实施例35
向100ml圆底烧瓶中依次加入gat5mmol、dcm15ml、nahco37.5mmol，搅拌均匀后，冰浴下缓慢滴加固体光气2.5mmol的dcm5ml溶液。滴加完毕后，移入室温搅拌反应，tlc监测反应进程。反应结束后，加入10ml冰冷的饱和nacl溶液，2nhcl溶液调ph值4～5，分液。饱和nacl溶液10ml洗涤，分液，有机相无水na2so4干燥，旋蒸除去溶剂得中间体。
向100ml圆底烧瓶中依次加入4-苄基哌嗪2mmol、chcl33ml、k2co32mmol，室温搅拌30min。加入中间体1mmol，并移于35℃水浴反应，tlc监测反应进程。反应结束后，若产物易溶于水，抽滤，滤饼用dcm与ch3oh混合液洗。滤液用hcl-ea溶液调ph值7～8，na2so4干燥；若产物的水溶性较小，加入15mldcm、10mlh2o，2nhcl溶液调ph值7～8，分液。饱和nacl溶液10ml洗涤，分液，有机相无水na2so4干燥；旋蒸除去溶剂得粗品，柱层析(dcm/ch3oh)得纯品，[m+h]+578.2773。
实施例36
向100ml圆底烧瓶中依次加入2-氨基乙醇2mmol、chcl33ml、k2co32mmol，室温搅拌30min。加入实施例1化合物1mmol，并移于35℃水浴反应，tlc监测反应进程。反应结束后，加入dcm15ml、h2o10ml，1nhcl溶液调ph值7～8，分液。饱和nacl溶液10ml洗涤，分液，有机相无水na2so4干燥，旋蒸得粗品，柱层析得纯品，[m+h]+477.2144。
实施例37
向100ml圆底烧瓶中依次加入
实施例38
向100ml圆底烧瓶中依次加入2-(甲氨基)乙基-1-醇2mmol、chcl33ml、k2co32mmol，室温搅拌30min。加入实施例1化合物1mmol，并移于35℃水浴反应，tlc监测反应进程。反应结束后，加入dcm15ml、h2o10ml，1nhcl溶液调ph值7～8，分液。饱和nacl溶液10ml洗涤，分液，有机相无水na2so4干燥，旋蒸得粗品，柱层析得纯品，[m+h]+491.2300。
实施例39
向100ml圆底烧瓶中依次加入
实施例40
向100ml圆底烧瓶中依次加入1-甲基哌嗪2mmol、、chcl33ml、nahco35mmol，室温搅拌30min。加入实施例2化合物1mmol，并移于50℃水浴反应，tlc监测反应进程。反应结束后，加入dcm15ml、h2o10ml，2nhcl溶液调ph值7～8，分液。饱和nacl溶液10ml洗涤，分液，无水na2so4干燥，旋蒸得粗品，柱层析得纯品，[m+h]+530.2773。
实施例41
向100ml圆底烧瓶中依次加入哌啶2mmol、、chcl33ml、nahco35mmol，室温搅拌30min。加入实施例2化合物1mmol，并移于50℃水浴反应，tlc监测反应进程。反应结束后，加入dcm15ml、h2o10ml，2nhcl溶液调ph值7～8，分液。饱和nacl溶液10ml洗涤，分液，无水na2so4干燥，旋蒸得粗品，柱层析得纯品，[m+h]+543.2613。
实施例42
向100ml圆底烧瓶中依次加入4-苄基哌啶2mmol、chcl33ml、nahco35mmol，室温搅拌30min。加入实施例2化合物1mmol，并移于50℃水浴反应，tlc监测反应进程。反应结束后，加入dcm15ml、h2o10ml，2nhcl溶液调ph值7～8，分液。饱和nacl溶液10ml洗涤，分液，无水na2so4干燥，旋蒸得粗品，柱层析得纯品，[m+h]+634.3035。
实施例43
向100ml圆底烧瓶中依次加入1h-1,2,4-三氮唑3mmol、dmf2ml，室温搅拌，加入nah4mmol，室温搅拌30min，加入实施例2化合物1mmol，并移于80℃水浴反应。tlc监测反应进程。反应结束后，加入冰冷的饱和nacl溶液20ml，2nhcl溶液调ph值5～6，有大量固体析出。抽滤，滤饼用冰冷的饱和nacl溶液洗涤，冰水洗次，干燥得粗品，柱层析及薄层层析得纯品，[m+na]+521.19192。
实施例44
向100ml圆底烧瓶中依次加入1h-1,2,4-三氮唑-3-胺3mmol、dmf2ml，室温搅拌，加入nah4mmol，室温搅拌30min，加入实施例2化合物1mmol，并移于80℃水浴反应。tlc监测反应进程。反应结束后，加入冰冷的饱和nacl溶液20ml，2nhcl溶液调ph值5～6，有大量固体析出。抽滤，滤饼用冰冷的饱和nacl溶液洗涤，冰水洗次，干燥得粗品，柱层析及薄层层析得纯品，[m+na]+536.20282。
实施例45
向100ml圆底烧瓶中依次加入1h-四氮唑-5-胺3mmol、dmf2ml，室温搅拌，加入nah4mmol，室温搅拌30min，加入实施例2化合物1mmol，并移于80℃水浴反应。tlc监测反应进程。反应结束后，加入冰冷的饱和nacl溶液20ml，2nhcl溶液调ph值5～6，有大量固体析出。抽滤，滤饼用冰冷的饱和nacl溶液洗涤，冰水洗次，干燥得粗品，柱层析及薄层层析得纯品，[m+h]+515.2135。
实施例46
向100ml圆底烧瓶中依次加入5-(二氟甲氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-硫醇3mmol、dmf2ml，室温搅拌，加入nah4mmol，室温搅拌30min，加入实施例2化合物1mmol，并移于80℃水浴反应。tlc监测反应进程。反应结束后，加入冰冷的饱和nacl溶液20ml，2nhcl溶液调ph值5～6，有大量固体析出。抽滤，滤饼用冰冷的饱和nacl溶液洗涤，冰水洗次，干燥得粗品，柱层析及薄层层析得纯品，[m+h]+646.1942。
实施例47
向100ml圆底烧瓶中依次加入苯并[d]噻唑-2-硫醇3mmol、dmf2ml，室温搅拌，加入nah4mmol，室温搅拌30min，加入实施例2化合物1mmol，并移于80℃水浴反应。tlc监测反应进程。反应结束后，加入冰冷的饱和nacl溶液20ml，2nhcl溶液调ph值5～6，有大量固体析出。抽滤，滤饼用冰冷的饱和nacl溶液洗涤，冰水洗次，干燥得粗品，柱层析及薄层层析得纯品，[m+h]+597.1636。
实施例48
向100ml圆底烧瓶中依次加入5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇3mmol、dmf2ml，室温搅拌，加入nah4mmol，室温搅拌30min，加入实施例2化合物1mmol，并移于80℃水浴反应。tlc监测反应进程。反应结束后，加入冰冷的饱和nacl溶液20ml，2nhcl溶液调ph值5～6，有大量固体析出。抽滤，滤饼用冰冷的饱和nacl溶液洗涤，冰水洗次，干燥得粗品，柱层析及薄层层析得纯品，[m+na]+584.1408。
实施例49
100ml圆底烧瓶中加入1h-咪唑0.204g(3mmol)、甲苯10ml、实施例3化合物0.484g(1mmol)。控温反应，tlc检测反应进程。反应结束，旋蒸除去溶剂甲苯，固体柱层析及薄层层析(dcm:ch3oh＝30:1)得纯品，[m+h]+512.2304。
实施例50
100ml圆底烧瓶中加入2-甲基-1h-咪唑3mmol、甲苯10ml、实施例3化合物0.484g(1mmol)。控温反应，tlc检测反应进程。反应结束，旋蒸除去溶剂甲苯，固体柱层析及薄层层析(dcm:ch3oh＝30:1)得纯品，[m+h]+526.2460。
实施例51
100ml圆底烧瓶中加入1h-吡唑3mmol、甲苯10ml、实施例3化合物0.484g(1mmol)。控温反应，tlc检测反应进程。反应结束，旋蒸除去溶剂甲苯，固体柱层析及薄层层析(dcm:ch3oh＝30:1)得纯品，[m+na]+534.2123。
实施例52
100ml圆底烧瓶中加入3,5-二甲基-1h-吡唑3mmol、甲苯10ml、实施例3化合物0.484g(1mmol)。控温反应，tlc检测反应进程。反应结束，旋蒸除去溶剂甲苯，固体柱层析及薄层层析(dcm:ch3oh＝30:1)得纯品，[m+h]+540.2617。
实施例53
100ml圆底烧瓶中加入1h-苯并[d]咪唑3mmol、甲苯10ml、实施例5化合物0.484g(1mmol)。控温反应，tlc检测反应进程。反应结束，旋蒸除去溶剂甲苯，固体柱层析及薄层层析(dcm:ch3oh＝30:1)得纯品，[m+h]+562.2460。
实施例54
100ml圆底烧瓶中加入1h-1,2,3-三唑3mmol、甲苯10ml、实施例5化合物0.484g(1mmol)。控温反应，tlc检测反应进程。反应结束，旋蒸除去溶剂甲苯，固体柱层析及薄层层析(dcm:ch3oh＝30:1)得纯品，[m+na]+535.2076。
实施例55
100ml圆底烧瓶中加入1h-四唑3mmol、甲苯10ml、实施例5化合物0.484g(1mmol)。控温反应，tlc检测反应进程。反应结束，旋蒸除去溶剂甲苯，固体柱层析及薄层层析(dcm:ch3oh＝30:1)得纯品，[m+na]+536.2028。
实施例56
100ml圆底烧瓶中加入5-甲基-1h-四唑3mmol、甲苯10ml、实施例5化合物0.484g(1mmol)。控温反应，tlc检测反应进程。反应结束，旋蒸除去溶剂甲苯，固体柱层析及薄层层析(dcm:ch3oh＝30:1)得纯品，[m+na]+550.2185。
实施例57
100ml圆底烧瓶中加入5-氨基-1h-四唑3mmol、甲苯10ml、实施例5化合物0.484g(1mmol)。控温反应，tlc检测反应进程。反应结束，旋蒸除去溶剂甲苯，固体柱层析及薄层层析(dcm:ch3oh＝30:1)得纯品，[m+na]+551.2137。
实施例58
100ml圆底烧瓶中加入5-(二氟甲氧基)-1h-苯并[d]咪唑-2-硫醇3mmol、甲苯10ml、实施例5化合物0.484g(1mmol)。控温反应，tlc检测反应进程。反应结束，旋蒸除去溶剂甲苯，固体柱层析及薄层层析(dcm:ch3oh＝30:1)得纯品，[m+na]+682.1918。
实施例59
100ml圆底烧瓶中加入1-甲基-1h-四唑-5-硫醇3mmol、甲苯10ml、实施例5化合物0.484g(1mmol)。控温反应，tlc检测反应进程。反应结束，旋蒸除去溶剂甲苯，固体柱层析及薄层层析(dcm:ch3oh＝30:1)得纯品，[m+na]+582.1905。
实施例60
100ml圆底烧瓶中加入苯并[d]噻唑-2-硫醇3mmol、甲苯10ml、实施例5化合物0.484g(1mmol)。控温反应，tlc检测反应进程。反应结束，旋蒸除去溶剂甲苯，固体柱层析及薄层层析(dcm:ch3oh＝30:1)得纯品，[m+na]+633.1612。
实施例61
100ml圆底烧瓶中加入5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇3mmol、甲苯10ml、实施例5化合物0.484g(1mmol)。控温反应，tlc检测反应进程。反应结束，旋蒸除去溶剂甲苯，固体柱层析及薄层层析(dcm:ch3oh＝30:1)得纯品，[m+h]+577.1698。
实施例62
100ml圆底烧瓶中加入1mmol克林沙星和2mldcm，冰浴冷却，磁力搅拌，加入3mmolnahco3，20min后，用恒压滴液漏斗滴加2.5mmol乙酰氯的dcm(2ml)溶液(滴加速度为约1d/2s)，滴毕冰浴下持续反应，tlc跟踪监测至反应结束。停止搅拌，加入h2o15ml和dcm20ml，搅拌下用1nhcl溶液调节ph＝3-4，分液，水相用dcm萃取(15ml×1)，合并有机相，饱和nacl溶液洗涤(15ml×1)，收集有机相，无水na2so4干燥。旋转蒸发仪旋干得到粗产物，柱层析得到纯品，真空干燥，得到产品，[m+h]+409.1119。
实施例63
于反应瓶中依次加入cf3cooh(1.2mmol)、hbtu/tbtu(1.44mmol)、dcm(3ml)、加入et3n3mmol、克林沙星(1mmol)，控温搅拌，tlc监测至反应结束。加入dcm20ml，移至分液漏斗，饱和na2co3水溶液洗(20ml×1)，0.5nhcl溶液洗(20ml×1)，饱和食盐水洗(20ml×1)，无水na2so4干燥，旋转蒸发仪旋干，柱层析得纯品，[m+h]+462.0845。
柑橘溃疡病菌抑菌活性测定
测定方法：称取1mg样品于50μldmso中溶解，用超纯水定容至550μl作为样品母液(1.82mg/ml)。取10μl母液于1ml超纯水(0.02％吐温)中作为样品溶液a(0.0182mg/ml)，然后采用倍比稀释法依次配制样品溶液b(0.0091mg/ml)、c(0.00455mg/ml)、d(0.002275mg/ml)、e(0.0011375mg/ml)、f(0.00056875mg/ml)。
将已在pda培养基上培养3d的溃疡病菌用5mllb液体培养基洗下，加至195mllb液体培养基中，振荡混匀备用。在各2ml离心管中分别加入450μl柑桔溃疡病菌菌液和上述各不同浓度(a～f)样品溶液50μl，使得各混合菌液中样品最终浓度分别为a(0.00182mg/ml)、b(0.00091mg/ml)、c(0.000455mg/ml)、d(0.0002275mg/ml)、e(0.00011375mg/ml)、f(0.000056875mg/ml)，28℃、200r·min-1恒温振荡培养14h后测定od600下各混合菌液od值并计算抑制率(抑制率％＝(od空白-od样品)/od空白×100％)。每个处理三次重复。
表1化合物对柑桔溃疡病菌的抑制效果
运用pbt数据处理系统对各药剂试验结果进行统计分析，获得各药剂对柑橘溃疡病菌的抑制率、毒力回归方程、ec50、ec90和相关系数(r)。
表2化合物对柑桔溃疡病菌的抑制效果
柑桔褐斑病菌抑菌活性测定
测定方法：用0.05％吐温80将已在pda培养基上培养7d的褐斑病菌分生孢子洗下，四层无菌擦镜纸过滤后备用；称取1mg化合物样品于50μldmso中溶解，用超纯水定容至550μl作为样品母液(1.82mg/ml)。取2μl母液于1mlpda(0.02％吐温)中作为样品溶液a(0.00364mg/ml)，采用倍比稀释法依次配制样品溶液b(0.00182mg/ml)。并于48孔板每孔中加入0.5ml样品溶液及1.5mlpda培养基，使得测试终浓度分别为a(0.000910mg/ml)及b(0.000455mg/ml)后，接种2μl分生孢子悬浮液，28℃光照培养3d后测量菌落直径。以接种在不加样品溶液的pda培养基上的菌落为空白对照，计算不同样品对病原真菌的抑制率(抑制率％＝(菌落直径空白-菌落直径样品)/菌落直径空白×100％)。
表3化合物抗柑橘褐斑病菌活性结果
从上述表格可以看出，即使在比较低的浓度(0.00182mg/ml)下，本发明实施例的化合物对柑橘溃疡病菌仍然显示出优秀的抑菌活性，同时本发明的化合物还具有一定的褐斑病菌抑菌活性，在防治柑橘溃疡病的同时起到一定的防治柑橘褐斑病的作用。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。