本申请是以下申请的分案申请：申请日：20150206；申请号：201580009758.4(pct/cn2015/072373)；发明名称：“丙肝病毒抑制剂及其制药用途”。
本发明涉及丙型肝炎病毒(hcv)抑制剂及其组合物，并涉及其在制备治疗慢性丙型肝炎病毒感染药物中的应用。具体地，本发明涉及作为ns5a抑制剂的系列化合物及其组合物和制药用途。
背景技术：
hcv是主要的人类病原体之一，估计全球慢性hcv感染者约1.7亿，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。慢性hcv感染者会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性hcv感染是全球患者因肝病而死亡的主要原因。
目前，标准的慢性hcv感染疗法是釆用α-干扰素和利巴韦林与近两年来批准的其中的一个直接作用抗病毒(daa)药物的联合用药。疗效虽较之前的α-干扰素和利巴韦林联合用药明显提高，但仍对部分慢性hcv感染者无效，而且病毒可产生抗药性。加之α-干扰素和利巴韦林有明显的副反应。因此，新的有效的治疗慢性hcv感染的药物是目前迫切所需的。
hcv是单链正链rna病毒。属黄病毒科(flaviviridaefamily)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链rna基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(orf)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。
hcv基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列存在相当多的异质性。已经鉴定出至少6个主要的基因型，50多个亚基因型。hcv的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚hcv遗传异质性的临床重要性。
hcvrna基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(ns)蛋白。就hcv而言，成熟非结构蛋白(ns2、ns3、ns4a、ns4b、ns5a和ns5b)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种(ns2)是金属蛋白酶，在ns2-ns3接点进行切割；第二个蛋白酶是包含在ns3(本文中亦称为ns3蛋白酶)n端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导ns3下游所有的后续切割，在ns3-ns4a切割位点为顺式，在ns4a-ns4b、ns4b-ns5a、ns5a-na5b位点则为反式。ns4a蛋白似乎有多种功能，起ns3蛋白酶辅因子的作用,并可能协助ns3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。ns3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和rna解旋酶活性。ns4b和ns5a两个蛋白的功能尚不完全清楚，但对hcv的复制起着重要的作用。ns4b是一个穿膜蛋白，参与病毒复制复合体的形成。ns5a是一个磷酸化蛋白，参与病毒rna的复制和病毒颗粒的形成。ns5b(亦称hcv聚合酶)是参与hcv基因组rna复制的依赖于rna的rna聚合酶。
wo2013095275、wo2012122716、cn102863428a等文献各自报道了一系列作为hcv抑制剂的化合物，其活性、溶解性等方面的效果有待改善。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供式(i)、(ⅱ)、(ⅲ)、(ⅳ)或(v)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
a1、a7、b1、b7、q1、q7、y1、y7、d1、d7分别独立地代表式(a)所示结构单元，
其中，
r1选自c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2、c(r1a)(r1b)；
r3选自c(r3a)(r3b)、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2；
r4选自两位以上被取代的[链烃基、杂链烃基、链烃杂基、环烃基、杂环基、环杂基]；
r2、r5、r1a、r1b、r3a、r3b分别独立地选自h、f、cl、br、i、cn或任选被取代的[oh、sh、nh2、ph2、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]；
任选地，r1a与r1b、r3a与r3b共同形成一个任选被取代的3～6元环烷基；n1或n4分别独立地选自0或1；
n2选自n2a、n2b、n2c，a1中n2为n2a，n2a选自3、4、5或6,b1中n2为n2b，n2b为0，a7、b7、q1、q7、y1、y7、d1、d7中n2为n2c，n2c选自0、1、2、3、4、5或6；
n3选自0、1、2、3、4、5或6；
n5选自1、2、3或4；
当n1、n2、n3或n4为0时，相应结构单元表示仅起连接作用的单键；
a2、a6、b6、q6、d2、d6分别独立地选自-c(＝o)n(r6a)c(r6b)(r6c)、ch2、单键、o、s、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2或者式(b)所示结构单元，
w1、w2分别独立地代表h、f、cl、br、i、cn、＝o、＝s或任选被取代的[oh、sh、nh2、ph2、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]，任选地w1与w2之间、w1与w1之间、w2与w2之间连接成环；
m1、m2选自0、1、2；
w3选自任选被取代的nh或单键；
w4选自任选被取代的[ch2、ch2-ch2、ch＝ch、nh、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、c≡c、单键、o、s、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2；
r6a、r6b、r6c分别独立地选自h、c1-6烷基或烷氧基；
w5、w6分别独立地代表c、n、任选被取代的[ch2、ch、nh、ch2-ch2、ch＝ch、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、c≡c、单键、o、s、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2；
w7、w8分别独立地代表h、f、cl、br、i、cn、＝o、＝s或任选被取代的[oh、sh、nh2、ph2、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]，任选地w7与w8之间、w7与w7之间、w8与w8之间连接成环；
m7、m8选自0、1、2；
y2b选自o、s、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2、c≡c、任选被取代的[nh、ch2-ch2、ch＝ch、3～6元烃基或3～6元杂烃基]；
y2a、y2c、y6a、y6b、y6c分别独立地选自任选被取代的[ch2、nh、ch2-ch2、ch＝ch、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、c≡c、单键、o、s、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2；
y2d、y6d分别独立地选自h、f、cl、br、i、cn、＝o、＝s或任选被取代的[oh、sh、nh2、ph2、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]；
a3、a5、b3、b5、q3、q5、y3、y5、d5分别独立地选自ch2、单键、o、s、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2或者式(c)所示结构单元；
l1分别独立地选自c、n、任选被取代的[nh、ch、ch2、ch2-ch2、ch＝ch、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、c≡c、o、s、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2或单键；
l2、l3、l4、l5、l8、l9分别独立地选自c、n、任选被取代的[nh、ch、ch2、ch2-ch2、ch＝ch、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、c≡c、o、s、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2；
l6、l7分别独立地选自h、f、cl、br、i、cn、＝o、＝s或任选被取代的[oh、sh、nh2、ph2、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]；
p1、p6、p7分别独立地选自选自0、1、2、3、4、5或6；
a4、b4、q4、y4、d4选自ch2、单键、o、s、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2、芳基或者杂芳基；
任选地，该化合物或其药学上可接受的盐包含一个或多个手性中心。
本发明的一些方案中，上述结构单元
其中，t1分别独立地选自c、n、任选被取代的[ch2-ch2、ch＝ch、ch2、ch、nh、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、c≡c、单键、o、s、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2；
t2、t3、t4分别独立地选自c、n、任选被取代的[ch2、ch2-ch2、ch＝ch、ch、nh、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、c≡c、o、s、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2；
t5选自h、f、cl、br、i、cn、＝o、＝s或任选被取代的[oh、sh、nh2、ph2、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]；
m5选自0、1、2、3、4、5或6；
t6、t7分别独立地选自o、s、任选被取代的[nh、ch、ch2、ch2-ch2、ch＝ch、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、c≡c、单键、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2；
t9自h、f、cl、br、i、cn、＝o、＝s或任选被取代的[oh、sh、nh2、ph2、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]；
m6选自0、1、2或3，当m6为0时，相应结构单元代表仅起连接作用的单键；
m9选自0、1、2、3、4、5或6；
本发明的一些方案中，上述式(f)所示子结构单元选自：
本发明的一些方案中，上述式(f)所示子结构单元选自：
本发明的一些方案中，上述结构单元(b)的子结构单元如式(g)所示，
其中，
t1a分别独立地选自c、n、任选被取代的[ch2-ch2、ch＝ch、ch2、ch、nh、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、c≡c、单键、o、s、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2；
t2a、t3a、t4a分别独立地选自c、n、任选被取代的[ch2、ch2-ch2、ch＝ch、ch、nh、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、c≡c、o、s、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2；
t5a选自h、f、cl、br、i、cn、＝o、＝s或任选被取代的[oh、sh、nh2、ph2、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]；
m5a选自0、1、2、3、4、5或6；
w5a、w6a分别独立地代表c、n、任选被取代的[ch2、nh、ch、ch2-ch2、ch＝ch、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、c≡c、单键、o、s、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2；
t6a、t7a分别独立地选自o、s、任选被取代的[nh、ch、ch2、ch2-ch2、ch＝ch、3～6元烃基或3～6元杂烃基]、c≡c、单键、c＝o、c＝s、s(＝o)、s(＝o)2；
t8a自h、f、cl、br、i、cn、＝o、＝s或任选被取代的[oh、sh、nh2、ph2、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]；
m6a选自0、1、2或3，当m6a为0时，相应结构单元代表仅起连接作用的单键；
m8a选自0、1、2、3、4、5或6；
本发明的一些方案中，上述式(g)所示子结构单元选自：
本发明的一些方案中，上述式(g)所示子结构单元选自：
本发明的一些方案中，上述y2a为异丙基。
本发明的一些方案中，上述y6b为
本发明的一些方案中，上述结构单元
本发明的一些方案中，上述式(c)所示结构单元选自任选被取代的：
本发明的一些方案中，上述a4、b4、q4、d4或y4分别独立地选自式(e)所示结构单元、任选被取代的苯或任选被取代的联苯,
其中，x1、x2分别独立地选自单键、o、s、c＝o、c＝s、s＝o、s(＝o)2或任选被取代的[ch2、nh、ph、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]；x3、x4分别独立地选自h、f、cl、br、i、cn、＝o、＝s或任选被取代的[oh、sh、nh2、ph2、烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基]；q3、q4分别独立地选自0、1、2或3。
本发明的一些方案中，上述a4、b4、q4、d4或y4分别独立地选自：
本发明的一些方案中，上述r4选自两位以上被取代的3～10元环基或杂环基或环杂基，所述杂原子或杂原子团选自n、o、s、s(＝o)或s(＝o)2。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述r4选自两位以上被取代的下述基团：
本发明的一些方案中，上述r4选自两位以上被取代的下述基团：
本发明的一些方案中，上述r4选自两位以上被取代的下述基团：
本发明的一些方案中，上述r1为c＝o，r5为h，n1、n4和n5为1，n2和n3为0，r1与r4形成酰胺键。
本发明的一些方案中，上述式(a)所示子结构单元选自：
本发明的一些方案中，上述式(a)所示子结构单元选自：
本发明的一些方案中，上述r2、r5、r1a、r1b、r3a、r3b分别独立地选自h、f、cl、br、i、cn、任选被取代的[oh、nh2、烷基、环烷基、卤代烷基、羟代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、烷氧羰基、杂环基羰基、烷氧羰基氨基],所述杂环基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基或咪唑基。
本发明的一些方案中，上述烷基、卤代烷基、羟代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基、烷硫基烷基、烷氧羰基和烷氧羰基氨基中烷基部分碳原子数目为1、2、3、4、5或6，所述环烷基碳原子数目为3、4、5或6。
本发明的一些方案中，上述r2、r5、r1a、r1b、r3a、r3b分别独立地选自h、f、cl、br、i、cn、＝o、＝s、任选被取代的[oh、nh2、甲基、异丙基、环丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、羟甲基、-ch(oh)ch3、-ch2ch2oh、-ch2ch2(oh)、-ch(oh)ch3、甲氧基、甲氧甲基、-ch(ch3)och3、-ch2ch2och3、
本发明的一些方案中，上述取代用的取代基选自f、cl、br、i、cn、＝o、＝s、任选被取代的[oh、sh、nh2、ph2、烃基、杂烃基、烃杂基和/或杂烃基杂基]。
本发明的一些方案中，上述烃基、杂烃基、烃杂基或杂烃基杂基选自任选被取代的[c1-12烃基、c1-12杂烃基、c1-12烃杂基、c1-12烃杂基c1-12烃基、-c1-12oh、-c0-12cooh、-oc1-12cooh、-c1-12cn、-c0-12conh2、-c0-12oc1-12、-c0-12coc1-12、-c0-12cooc1-12、-c0-12o(o＝)cc1-12、-c0-12s(＝o)c1-12或-c0-12s(＝o)2c1-12]，其中，上述基团本身以芳香环、杂芳环、脂肪环、杂脂肪环、脂肪链和/或杂脂肪链的形式存在，且所述芳香环、杂芳环、脂肪环、杂脂肪环、脂肪链和/或杂脂肪链的数目、成环原子及其数目、环与环或者环与链或者链与链之间的连接方式在化学上可稳定实现的前提下是任意的，杂原子或杂原子团分别独立地选自o、s、n、s(＝o)和/或s(＝o)2，杂原子或杂原子团的数目在化学上可稳定实现的前提下是任意的。
本发明的一些方案中，上述取代用取代基选自f、cl、br、i、cn、＝o、＝s、oh、sh、nh2、卤代或羟代或胺代或未被取代的c1-6烷基或杂烷基或烷杂基，杂原子或杂原子团分别独立地选自c1-6烷代或未被取代的-conh-、-co2-、c1-6烷代或未被取代的-nh-、-o-、-s-、c1-6烷代或未被取代的-c＝nh、-c＝o、-c＝s、s(＝o)和/或s(＝o)2，取代基、杂原子或杂原子团的数目在化学上可稳定实现的前提下是任意的。
本发明的一些方案中，上述取代用取代基选自卤素、oh、sh、nh2、cn、＝o、＝s、cf3、-ocf3或-och3。
本发明的一些方案中，上述化合物选自：
本发明的另一目的在于提供式(ⅱ)所示化合物的制备方法，包括式(s1)所示步骤：
其中式(ⅱ)所示化合物中结构单元
本发明的一些方案中，上述式(ⅱ)所示化合物的制备方法，包括式(s2)所示步骤：
本发明的一些方案中，上述式(ⅱ)所示化合物的制备方法，包括式(s3)所示步骤：
其中(ⅱ)所示化合物为
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，包括治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的另一目的在于上述化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备治疗hcv的药物中的应用。
定义与说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
c1-12选自c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11和c12；c3-12选自c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11和c12。
c1-12烷基或杂烷基、c3-12环基或杂环烃基、被c3-12环烃基或杂环烃基取代的c1-12烷基或杂烷基包括但不限于：
c1-12烷基、c1-12烷氨基、n,n-二(c1-12烷基)氨基、c1-12烷氧基、c1-12烷酰基、c1-12烷氧羰基、c1-12烷基磺酰基、c1-12烷基亚磺酰基、c3-12环烷基、c3-12环烷氨基、c3-12杂环烷氨基、c3-12环烷氧基、c3-12环烷基酰基、c3-12环烷基氧羰基、c3-12环烷基磺酰基、c3-12环烷基亚磺酰基、5～12元芳基或杂芳基、5～12元芳烷基或杂芳烷基；
甲基、乙基、正丙基、异丙基、-ch2c(ch3)(ch3)(oh)、环丙基、环丁基、丙基亚甲基、环丙酰基、苄氧基、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、乙氧基、乙酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基；
n(ch3)2,nh(ch3),-ch2cf3,-ch2ch2cf3,-ch2ch2f,-ch2ch2s(＝o)2ch3,-ch2ch2cn,
苯基、噻唑基、联苯基、萘基、环戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-氧五环基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、4h-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1,4-二氧六环基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见bergeetal.,"pharmaceuticalsalts",journalofpharmaceuticalscience66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemicandscalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自maehr,j.chem.ed.1985,62:114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括e、z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(r)-和(s)-异构体以及d和l异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考remington:thescienceandpracticeofpharmacy,21sted.,lippincott,williams&wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个r所取代，则所述基团可以任选地至多被两个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元
烷基和杂烷基原子团的取代基一般被称为“烷基取代基”，它们可以选自但不限于下列基团中的一个或多个：-r’、-or’、＝o、＝nr’、＝n-or’、-nr’r”、-sr’、卤素、-sir’r”r”’、oc(o)r’、-c(o)r’、-co2r’、-conr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr”c(o)r’、nr’c(o)nr”r”’、-nr”c(o)2r’、-nr””’-c(nr’r”r’”)＝nr””、nr””c(nr’r”)＝nr’”、-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、nr”so2r’、-cn、–no2、-n3、-ch(ph)2和氟代(c1-c4)烷基,取代基的数目为0～(2m’+1),其中m’是这类原子团中碳原子的总数。r'、r”、r”'、r””和r””’各自独立地优选氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1～3个卤素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团或芳烷基。当本发明的化合物包括一个以上的r基团时，例如，每一个r基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上的r'、r”、r”'、r””和r””’基团时的每个这些基团。当r'和r”附着于同一个氮原子时，它们可与该氮原子结合形成5-，6-或7-元环。例如，-nr'r“意在包括但不仅限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述关于取代基的讨论中，本领域技术人员可以理解，术语“烷基”意在包括碳原子键合于非氢基团所构成的基团，如卤代烷基(例如-cf3、-ch2cf3)和酰基(例如-c(o)ch3、-c(o)cf3、-c(o)ch2och3等)。
与烷基原子团所述取代基相似，芳基和杂芳基取代基一般统称为“芳基取代基”，选自例如-r’、-or’、-nr’r”、-sr’、-卤素,-sir’r”r”’、oc(o)r’、-c(o)r’、-co2r’、-conr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr”c(o)r’、nr’c(o)nr”r”’、-nr”c(o)2r’、-nr””’-c(nr’r”r’”)＝nr””、nr””c(nr’r”)＝nr’”、-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、nr”so2r’、-cn、–no2、-n3、-ch(ph)2、氟(c1-c4)烷氧基和氟(c1-c4)烷基等，取代基的数量为0到芳香环上开放化合价的总数之间；其中r’、r”、r”’、r””和r””’独立地优选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的r基团时，例如，每个r基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上r’、r”、r”’、r””和r””’基团时的每个这些基团。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–t-c(o)-(crr’)q-u-的取代基所取代，其中t和u独立地选自-nr-、-o-、crr'-或单键，q是0到3的整数。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–a(ch2)rb-的取代基所取代，其中a和b独立的选自–crr’-、-o-、-nr-、-s-、-s(o)-、s(o)2-、-s(o)2nr’-或单键，r是1～4的整数。任选地，由此形成的新环上的一个单键可以替换为双键。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–a(ch2)rb-的取代基所取代，其中s和d分别独立的选自0～3的整数，x是–o-、-nr’、-s-、-s(o)-、-s(o)2-或–s(o)2nr’-。取代基r、r’、r”和r”’分别独立地优选自氢和被取代或未被取代的(c1-c6)烷基。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(c1-c4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。c1-6烷氧基包括c1、c2、c3、c4、c5和c6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和s-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括c3、c4、c5、c6和c7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(c)和氢(h)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(o)、氮(n)、硫(s)、硅(si)、锗(ge)、铝(al)、硼(b)、-o-、-s-、＝o、＝s、-c(＝o)o-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-s(＝o)、-s(＝o)2-，以及任选被被取代的-c(＝o)n(h)-、-n(h)-、-c(＝nh)-、-s(＝o)2n(h)-或-s(＝o)n(h)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自n、o和s的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即no和s(o)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即n或nr，其中r是h或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中s及o原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中s及o原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自n、o和s的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即n或nr，其中r是h或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即no和s(o)p)。值得注意的是，芳香杂环上s和o原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即c、o、n或s)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4ah-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2h,6h-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3h-吲哚基、isatino基、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、异恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6h-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如c1-c10表示1至10个碳)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烷基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自b、o、n和s，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子b、o、n和s可以位于杂烃基的任何内部位置(包括该烃基附着于分子其余部分的位置)。实例包括但不限于-ch2-ch2-o-ch3、-ch2-ch2-nh-ch3、-ch2-ch2-n(ch3)-ch3、-ch2-s-ch2-ch3、-ch2-ch2、-s(o)-ch3、-ch2-ch2-s(o)2-ch3、-ch＝ch-o-ch3、-ch2-ch＝n-och3和–ch＝ch-n(ch3)-ch3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-ch2-nh-och3。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自b、n、o和s，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(cbz)和9-芴甲氧羰基(fmoc)；芳基甲基，如苄基(bn)、三苯甲基(tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(tms)和叔丁基二甲基甲硅烷基(tbs)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(bn)，对甲氧基苄基(pmb)、9-芴基甲基(fm)和二苯基甲基(二苯甲基，dpm)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(tms)和叔丁基二甲基甲硅烷基(tbs)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；hatu代表o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n，n，n'，n'-四甲基脲六氟磷酸盐；edc代表n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-cpba代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；cdi代表羰基二咪唑；dcm代表二氯甲烷；pe代表石油醚；diad代表偶氮二羧酸二异丙酯；dmf代表n，n-二甲基甲酰胺；dmso代表二甲亚砜；etoac代表乙酸乙酯；etoh代表乙醇；meoh代表甲醇；cbz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；boc代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；hoac代表乙酸；nacnbh3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；o/n代表过夜；thf代表四氢呋喃；boc2o代表二-叔丁基二碳酸酯；tfa代表三氟乙酸；dipea代表二异丙基乙基胺；socl2代表氯化亚砜；cs2代表二硫化碳；tsoh代表对甲苯磺酸；nfsi代表n-氟-n-(苯磺酰基)苯磺酰胺；ncs代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-bu4nf代表氟化四丁基铵；iproh代表2-丙醇；mp代表熔点；lda代表二异丙基胺基锂。
化合物经手工或者
与现有技术相比，本发明化合物高效、低毒，在活性、半衰期、溶解度和药代动力学等方面均取得了显著甚至预料不到的进步，更适合于制药。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：片段bb-1
1
bb-1
合成路线：
步骤1：化合物bb-1-3的合成
将化合物bb-1-1(1.38g,5.0mmol)溶在乙腈(15ml)里，加入化合物bb-1-2(1.08g,5.0mmol)，然后逐渐加入dipea(0.65g,5.0mmol)。加完后，上述反应在室温下搅拌过夜。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用30ml水稀释并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物bb-1-3(2.0g,9％)。lcmsm/z:314.0[m-100]+
步骤2：化合物bb-1-4的合成
将化合物bb-1-3(2.0g,4.82mmol)溶于甲苯(40ml)中，加入乙酸铵(5.6g,72.44mmol)，将上述反应加热回流过夜。反应液冷却后减压除去溶剂，得到的油状物用60ml水稀释并用乙酸乙酯(30ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物bb-1-4(1.8g,95％)。lcmsm/z:394.1[m+1]+
步骤3：化合物bb-1-5的合成
将化合物bb-1-4(1.8g,4.56mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，上述溶液冷却至0℃，逐渐滴加三氟乙酸(6ml)，室温下搅拌反应5小时。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用饱和碳酸氢钠溶液中和(ph＝8)并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物bb-1-5(1.1g,82％)。lcmsm/z:294.0[m+1]+
步骤4：化合物bb-1-7的合成
将化合物bb-1-5(588mg,2.0mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，依次加入化合物bb-1-6(382mg,2.0mmol)，hatu(912mg,2.4mmol)和dipea(309.6mg,2.4mmol)，室温下搅拌2小时。加入30ml水，将分层后得到的有机相用nacl溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂浓缩液得到油状物，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,etoac/pe，3/1)得到标题化合物bb-1-7(510mg,55％)。lcmsm/z:467.1[m+1]+
步骤5：化合物bb-1的合成
将化合物bb-1-7(200mg,0.428mmol)溶于dmf(6ml)，依次加入硼酯bb-1-8(163mg，0.642mmol)，koac(84mg,0.856mmol)和pd(dppf)cl2(15mg,0.02mmol)。用氮气将空气置换3次，反应液在氮气保护下，110℃反应3小时。反应液冷却后用水稀释(30ml)，并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到粗品，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,etoac/pe，3/1)得到标题化合物bb-1(70mg,32％)。lcmsm/z:515.3[m+1]+
参考例2：片段bb-2
合成路线：
步骤1：化合物bb-2-3的合成
将化合物bb-2-1(3.74g,20mmol)溶于dmf(100ml)，依次加入化合物bb-2-2(4.3g,20mmol)，hatu(8.36g,22mmol)和dipea(3.87g,30mmol)，室温下搅拌5小时。反应液中加入200ml水稀释，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取,分层后得到的有机相用饱和nacl溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂浓缩液得到标题化合物bb-2-3(6.1g,79％)。lcmsm/z:384.1[m+1]+
步骤2：化合物bb-2-4的合成
将化合物bb-2-3(6.0g,15.63mmol)溶于乙酸(40ml)中,分批加入乙酸铵(12g,155.6mmol)。将上述反应液加热至90℃反应3小时。反应液冷却后用150ml水稀释并用4nnaoh中和(ph＝8),用乙酸乙酯(50ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物2-4(4.5g,79％)。lcmsm/z:366.1[m+1]+
步骤3：化合物bb-2-5的合成
将化合物bb-2-4(4.5g,12.28mmol)溶于二氯甲烷(45ml)，上述溶液冷却至0℃，逐渐滴加三氟乙酸(9ml)，室温下搅拌反应过夜。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用饱和碳酸氢钠溶液中和(ph＝8)并用乙酸乙酯(50ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物bb-2-5(2.5g,76.5％)。lcmsm/z:266.0[m+1]+
步骤4：化合物bb-2的合成
将化合物bb-2-5(532mg,2.0mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，依次加入化合物bb-2-6(385mg,2.2mmol)，hatu(836mg,2.2mmol)和dipea(368mg,2.9mmol)，室温下搅拌过夜。加入20ml水，将分层后得到的有机相用饱和nacl溶液洗涤一次，分离到底得到的有机相用无水硫酸钠干燥，将过滤后的滤液减压除去溶剂浓缩液得到油状物，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,etoac/pe，3/1)得到标题化合物bb-2(200mg,24％)。lcmsm/z:423.1[m+1]+
参考例3：片段bb-3
合成路线：
步骤1：化合物bb-3-2的合成
将化合物bb-2-5(532mg,2.0mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，依次加入化合物bb-1-6(420mg,2.2mmol)，hatu(912mg,2.4mmol)和dipea(388mg,3.0mmol)，室温下搅拌过夜。加入30ml水，将分层后得到的有机相用饱和nacl溶液洗涤一次，分离到底得到的有机相用无水硫酸钠干燥，将过滤后的滤液减压除去溶剂浓缩液得到油状物，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,etoac/pe，3/1)得到标题化合物bb-3-2(750mg,85％)。lcmsm/z:439.1[m+1]+
步骤2：化合物bb-3的合成
将化合物bb-3-2(300mg,0.68mmol)溶于1,4-二氧六环(6ml)，依次加入双联嚬哪醇硼酸酯(258mg，1.02mmol)，koac(135mg,1.38mmol)和pd(dppf)cl2(30mg,0.04mmol)。用氮气将空气置换3次，反应液在氮气保护下，110℃反应3小时。反应液冷却后用水稀释(20ml)，并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到粗品，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,etoac/pe，3/1)得到标题化合物bb-3(235mg,71％)。lcmsm/z:487.3[m+1]+
参考例4：片段bb-4
合成路线：
步骤1：化合物bb-4-2的合成
将化合物bb-8(292mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，依次加入化合物bb-4-1(208mg,1.1mmol)，hatu(456mg,1.2mmol)和dipea(260mg,2.0mmol)，室温下搅拌过夜。加入30ml水，将分层后得到的有机相用饱和nacl溶液洗涤一次，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，将过滤后的滤液减压除去溶剂浓缩液得到标题化合物bb-4-2(320mg,69％)。lcmsm/z:463.1[m+1]+
步骤2：化合物bb-4的合成
将化合物bb-4-2(320mg,0.69mmol)溶于dmf(10ml)，依次加入双联嚬哪醇硼酸酯(262mg，1.03mmol)，koac(135mg,1.38mmol)和pd(dppf)cl2(30mg,0.04mmol)。用氮气将空气置换3次，反应液在氮气保护下，110℃反应3小时。反应液冷却后用水稀释(20ml)，并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到粗品，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,etoac/pe，1/1)得到标题化合物bb-4(260mg,74％)。lcmsm/z:511.3[m+1]+
参考例5：片段bb-5
合成路线：
步骤1：化合物bb-5-2的合成
将化合物bb-1-1(1.38g,5.0mmol)溶在乙腈(15ml)里，加入化合物bb-5-1(0.95g,5.0mmol)，然后逐渐加入dipea(0.65g,5.0mmol)。加完后，上述反应在室温下搅拌过夜。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用30ml水稀释并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物bb-5-2(1.8g,94％)。lcmsm/z:285.0[m-100]+
步骤2：化合物bb-5-3的合成
将化合物bb-5-2(1.8g,4.66mmol)溶于甲苯(50ml)中,加入乙酸铵(5.39g,69.91mmol)，将上述反应加热回流过夜。反应液冷却后减压除去溶剂，得到的油状物用80ml水稀释并用乙酸乙酯(60ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物bb-5-3(1.6g,94％)。lcmsm/z:366.1[m+1]+
步骤3：化合物bb-5-4的合成
将化合物bb-5-3(1.6g,4.36mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，上述溶液冷却至0℃，逐渐滴加三氟乙酸(6ml)，室温下搅拌反应5小时。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用饱和碳酸氢钠溶液中和(ph＝8)并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物bb-5-4(1.0g,86％)。lcmsm/z:266.0[m+1]+
步骤4：化合物bb-5-5的合成
将化合物bb-5-4(532mg,2.0mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，依次加入化合物bb-1-6(382mg,2.0mmol)，hatu(912mg,2.4mmol)和dipea(516mg,2.4mmol)，室温下搅拌3小时。加入30ml水，将分层后得到的有机相用nacl溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂浓缩液得到油状物，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,etoac/pe，3/1)得到标题化合物bb-5-5(400mg,46％)。lcmsm/z:439.1[m+1]+
步骤5：化合物bb-5的合成
将化合物bb-5-5(400mg,0.91mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)，依次加入双联嚬哪醇硼酸酯(345mg，1.36mmol)，koac(178mg,1.82mmol)和pd(dppf)cl2(35mg,0.047mmol)。用氮气将空气置换3次，反应液在氮气保护下，110℃反应3小时。反应液冷却后用水稀释(30ml)，并用乙酸乙酯(20ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到粗品，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,etoac/pe，2/1)得到标题化合物bb-5(300mg,68％)。lcmsm/z:487.3[m+1]+
参考例6：片段bb-6
合成路线：
步骤1：化合物bb-6-2的合成
将化合物bb-6-1(4.6g,20mmol)溶在乙腈(70ml)里，加入化合物bb-1-1(5.56g,20mmol)，然后逐渐加入dipea(2.58g,20mmol)。加完后，上述反应在室温下搅拌过夜。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用100ml水稀释并用乙酸乙酯(60ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物bb-6-2(8.4g,99％)。lcms:m/z,326.0[m-100]+
步骤2：化合物bb-6-3的合成
将化合物bb-6-2(8.4g,19.7mmol)溶于甲苯(120ml)中,加入乙酸铵(22.9g,297.4mmol)，将上述反应加热回流过夜。反应液冷却后减压除去溶剂，得到的油状物用200ml水稀释并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物bb-6-3(7.8g,98％)。lcms:m/z,406.0[m+1]+
步骤3：化合物bb-6-4的合成
将化合物bb-6-3(7.1g,17.5mmol)溶解在二氯甲烷(75ml)中，上述溶液冷却至0℃，逐渐滴加三氟乙酸(30ml)，室温下搅拌反应4小时。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用饱和碳酸氢钠溶液中和(ph＝8)并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物bb-6-4(5.0g,93％)。lcms:m/z,306.0[m+1]+
步骤4：化合物bb-6-5的合成
将化合物bb-6-4(305mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，依次加入化合物bb-1-6(191mg,1.0mmol)，hatu(456mg,1.2mmol)和dipea(258mg,2.0mmol)，室温下搅拌3小时。加入15ml水，将分层后得到的有机相用饱和nacl溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂浓缩液得到油状物，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,etoac/pe，3/1)得到标题化合物bb-6-5(250mg,52％)。lcms:m/z,479.0[m+1]+
步骤5：化合物bb-6的合成
将化合物bb-6-5(160mg,0.33mmol)溶于dmf(4ml)，依次加入双联嚬哪醇硼酸酯(129mg,0.51mmol)，koac(65mg,0.66mmol)和pd(dppf)cl2(12mg,0.016mmol)。用氮气将空气置换3次，反应液在氮气保护下，110℃反应2小时。反应液冷却后用水稀释(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml)萃取,将得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到粗品，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,etoac/pe，1/1)得到标题化合物bb-6(90mg,52％)。lcms:m/z,527.2[m+1]+
参考例7：片段bb-7
合成路线：
步骤1：化合物bb-7-1的合成
将化合物bb-6-4(305mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，依次加入化合物bb-2-6(175mg,1.0mmol)，hatu(456mg,1.2mmol)和dipea(258mg,2.0mmol)，室温下搅拌3小时。加入15ml水，将分层后得到的有机相用饱和nacl溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂浓缩液得到油状物，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,etoac/pe，3/1)得到标题化合物7-1(260mg,56％)。lcms:m/z,463.0[m+1]+
步骤2：化合物bb-7的合成
将化合物bb-7-1(160mg,0.33mmol)溶于dmf(4ml)，依次加入双联嚬哪醇硼酸酯(129mg,0.49mmol)，koac(65mg,0.66mmol)和pd(dppf)cl2(12mg,0.016mmol)。用氮气将空气置换3次，反应液在氮气保护下，110℃反应2小时。反应液冷却后用水稀释(10ml)，并用乙酸乙酯(10ml)萃取,将得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到粗品，用制备硅胶板纯化分离(淋洗剂,etoac/pe，1/1)得到标题化合物bb-7(110mg,62％)。lcms:m/z,511.2[m+1]+
参考例8：片段bb-8
合成路线：
步骤1：化合物bb-8-2的合成
将化合物bb-2-2(2.15g,10mmol)溶在乙腈(40ml)里，加入化合物bb-1-1(2.78g,10mmol)，然后逐渐加入dipea(1.29g,10mmol)。加完后，上述反应在室温下搅拌过夜。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用50ml水稀释并用乙酸乙酯(30ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物bb-8-2(3.9g,95％)。lcms:m/z,312.0[m-100]+
步骤2：化合物bb-8-3的合成
将化合物bb-8-2(3.9g,9.47mmol)溶于甲苯(70ml)中,加入乙酸铵(7.3g,94.8mmol)，将上述反应加热回流过夜。反应液冷却后减压除去溶剂，得到的油状物用50ml水稀释并用乙酸乙酯(40ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物bb-8-3(3.2g,86％)。lcms:m/z,392.1[m+1]+
步骤3：化合物bb-8的合成
将化合物bb-8-3(3.0g,7.65mmol)溶解在二氯甲烷(60ml)中，上述溶液冷却至0℃，逐渐滴加三氟乙酸(20ml)，室温下搅拌反应5小时。用旋转蒸发仪将反应液减压除去溶剂，得到的油状物用饱和碳酸氢钠溶液中和(ph＝8)并用乙酸乙酯(40ml×2)萃取,将2次得到的有机相合并用无水硫酸钠干燥，将过滤得到的滤液减压除去溶剂得到标题化合物bb-8(2.2g,99％)。lcms:m/z,292.0[m+1]+
参考例9：片段bb-9
合成路线：
步骤1：化合物bb-9-2的合成
将化合物n-boc-l-脯氨酸(4.30g,20mmol)与碳酸钾(3.86g,27.97mmol)悬浮于乙腈(100ml)中，室温下加入化合物bb-9-1(3.31g,10.75mmol)。室温搅拌4小时，tlc检测反应完毕后，旋干溶剂后得到目标化合物bb-9-2(白色固体，1.26g，产率14％)。产物无需纯化，直接应用于下一步。msm/z:343.7[m-boc+h]+.
步骤2：化合物bb-9-3的合成
室温下，将化合物bb-9-2(0.80g,1.81mmol)溶于甲苯(50ml)，加入醋酸铵(7.67g,99.61mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2→纯乙酸乙酯)得到目标化合物bb-9-3(白色粉末，0.29g，产率38％)。msm/z:422.0[m+h]+.
步骤3：化合物bb-9-4的合成
室温下，将化合物bb-9-3(5.00g,11.84mmol)加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(hcl/ea,4mol/l,20ml)中，室温搅拌2小时。tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到白色固体中间体bb-9-4。产品无需纯化，直接应用于下一步。
步骤4：化合物bb-9-5的合成
室温下，将上述白色固体中间体bb-9-4(0.242g,0.67mmol)，n-moc-l-缬氨酸(bb-2-6,0.18g,0.94mmol)，二异丙基乙基胺(0.31g,2.39mmol)溶于dmf(3ml)，加入hatu(0.39g,1.02mmol)。室温搅拌3小时，tlc检测反应完毕后，加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2→纯乙酸乙酯)得到目标化合物bb-9-5(黄色固体，0.22g，产率68％)。msm/z:481.0[m+h]+.
步骤5：化合物bb-9的合成
室温下，将化合物bb-9-5(0.22g,0.46mmol)，双联频哪醇硼酸酯(0.14g,0.55mmol)溶于二氧六环(4ml)，在氮气保护下加入醋酸钾(0.09g,0.93mmol)和pd(dppf)cl2(0.03g,0.04mmol)。微波120℃反应45分钟，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2→纯乙酸乙酯)得到目标化合物bb-9(0.17g，产率70％)。msm/z:527.1[m+h]+.
参考例10：片段bb-10
合成路线：
步骤1：化合物bb-10-2的合成
化合物bb-10-2可根据参考例9(bb-9)的合成步骤1～4制备。lcmsm/z:479.1[m+h]+步骤2：化合物bb-10的合成
化合物bb-10可根据参考例9(bb-9)的合成步骤5制备。lcmsm/z:527.1[m+h]+
参考例11：片段bb-11
合成路线：
步骤1：化合物bb-11-2的合成
化合物bb-11-2可根据参考例9(bb-9)的合成步骤1～4制备。msm/z:465.1[m+h]+.步骤2：化合物bb-11的合成
化合物bb-11可根据参考例9(bb-9)的合成步骤5制备。msm/z:511.3[m+h]+.
参考例12：片段bb-12
合成路线：
步骤1：化合物bb-12-2的合成
化合物bb-12-2可根据参考例9(bb-9)的合成步骤1～4制备。lcmsm/z:464.9[m+h]+步骤2：化合物bb-12的合成
化合物bb-12可根据参考例9(bb-9)的合成步骤5制备。lcmsm/z:488.0[m+na]+
参考例13：片段bb-13
合成路线：
步骤1：化合物bb-13-2的合成
化合物bb-13-2可根据参考例9(bb-9)的合成步骤1～4制备。msm/z:485.1[m+h]+.步骤2：化合物bb-13的合成
化合物bb-13可根据参考例9(bb-9)的合成步骤5制备。msm/z:531.2[m+h]+.
参考例14：片段bb-14
合成路线：
步骤1：bb-14的合成
将bb-14-1(600mg,1.90mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(hcl/ea,4mol/l,20ml)，室温搅拌3小时。tlc检测反应完毕后旋干溶剂得到白色固体中间体(410mg)。将上述白色固体中间体(410mg,1.63mmol)，n-moc-l-缬氨酸(bb-2-6,399mg,2.09mmol)，二异丙基乙基胺(735mg,5.70mmol)溶于dmf(10ml)，加入hatu(1.08g,2.84mmol)。室温搅拌过夜，tlc检测反应完毕后，加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1→纯乙酸乙酯)得到目标化合物bb-14(白色固体，306mg，产率43.2％)。msm/z:374.9[m+h]+.
参考例15：片段bb-15
合成路线：
步骤1：化合物bb-15的合成
化合物bb-15可根据参考例14(bb-14)的合成步骤1制备。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ6.90(s,1h),5.23-5.22(m,1h),4.58-4.40(m,1h),4.13-3.88(m,4h),3.70(s,3h),3.21-3.20(m,2h),2.88-2.51(m,2h),2.16-2.07(m,3h),1.97-1.79(m,2h).
参考例16：片段bb-16
合成路线：
步骤1：化合物bb-16-2的合成
室温下，将化合物bb-16-1(4.1g,26.2mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，在氮气保护下加入顺式-1,2-环己烷二羧酸酐(aa_013-1,2.0g,13.0mmol)。室温搅拌6小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到目标化合物bb-16-2(无色胶状物，3.5g,产率83.2％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.78(s,1h),5.23-5.22(m,1h),3.47(s,2h),3.06-3.03(m,1h),2.78-2.60(m,2h),2.08(brs,1h),1.86(m,1h),1.65-1.51(m,2h),1.27-1.23(m,4h),1.20(d,j＝6.4hz,6h),0.80-0.63(m,2h),0.58-0.57(m,2h).
步骤2：化合物bb-16-3的合成
将化合物bb-16-2(3.5g,10.79mmol)与碳酸钾(3.1g,22.5mmol)悬浮于dmf(25ml)中，室温下加入2,4’-二溴苯乙酮(bb-1-1,3.1g,11.2mmol)。室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后加入水(20ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1→1:4)得到目标化合物bb-16-3(4.8g,产率87.8％)。msm/z:530.7[m+na]+.
步骤3：化合物bb-16的合成
室温下，将化合物bb-16-3(1.50g,2.96mmol)溶于甲苯(200ml)，加入醋酸铵(11.88g,154.09mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:3→纯乙酸乙酯)得到目标化合物bb-16(淡黄色粉末，0.95g,产率66.0％)。msm/z:489.3[m+h]+.
参考例21：片段bb-21
合成路线：
步骤1：化合物bb-2-6的合成
将l-缬氨酸(100g,751mmol)加入氢氧化钠溶液(2mol/l,535ml)中。冰浴冷却至5℃以下，滴加氯甲酸甲酯(118.13g,1.25mmol)，并室温搅拌过夜。tlc检测反应完毕后，冰浴冷却至5℃以下，滴加浓盐酸调节ph值至5左右，收集析出的固体，用水(100ml)洗涤，干燥后得到目标化合物bb-2-6(白色固体，141g，产率98.2％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3400mhz):δ5.19(d,j＝8.8hz,1h),4.32(dd,j＝8.8hz,j＝4.4hz,1h),3.71(s,3h),2.26-2.18(m,1h),1.01(d,j＝7.2hz,3h),0.94(d,j＝6.4hz,3h).
步骤2：化合物bb-21-1的合成
将edc.hcl(26.3g,136.9mmol)，n-moc-l-缬氨酸(bb-2-6,17.6g,92.05mmol)，二异丙基乙胺(35.4g,274.4mmol)溶于无水二氯甲烷(500ml)，室温搅拌10分钟后加入化合物bb-8(参考例8，30g,102.7mmol)，并在氮气保护下室温搅拌过夜。tlc检测反应完毕后，加入水(20ml)淬灭反应，有机相用10％的盐酸洗涤至ph值为5～6，然后再用饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压除去溶剂得到化合物bb-21-1(灰色泡沫状固体，35g，收率76％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。msm/z:449.0[m+h]+.
步骤3：化合物bb-21的合成
室温下，将化合物bb-21-1(80g,178mmol)，双联频哪醇硼酸酯(90g,354mmol)溶于二氧六环(600ml)，在氮气保护下加入醋酸钾(35g,357mmol)和pd(dppf)cl2(13g,1.78mmol)。反应液在氮气保护下加热至90℃并搅拌过夜。tlc检测反应完毕后冷却至室温。过滤后，滤液旋干溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→8:1)得到目标化合物bb-21(灰色固体，70g，收率80％)。msm/z:519.1[m+na]+.
参考例22：片段bb-22
合成路线：
步骤1：化合物bb-22-2的合成
室温下，将肼基甲酸甲酯(bb-22-1,3g,33mmol)溶于丙酮(30ml)，在氮气保护下加入无水硫酸镁(8g,67mmol)，反应体系升温至回流并搅拌2小时。tlc检测反应完毕后冷却至室温。过滤后，滤液旋干溶剂后得到目标化合物bb-22-2(白色固体，3.8g,产率87.8％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ3.82(brs,3h),2.06(d,j＝1.6hz,3h),1.85(s,3h).
步骤2：化合物bb-22的合成
室温下，将化合物bb-22-2(3g,23.1mmol)溶于乙酸乙酯/冰醋酸(30ml/3ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入二氧化铂(0.3g)。在50℃及50psi氢气压下反应12小时，冷却至室温。过滤后，滤液旋干溶剂后得到目标化合物bb-22(无色油状物，2.9g，产率95.1％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ3.62(s,3h),3.25(brs,1h),1.04(d,j＝6.4hz,6h).
参考例23：片段bb-23
合成路线：
步骤1：化合物bb-23-2的合成
室温下，将3-甲苯磺酰四氢呋喃(bb-23-1,3g,12.4mmol)，二苯亚甲基甘氨酸甲酯(1.49g,5.88mmol)溶于甲苯(30ml)，在氮气保护下慢慢滴加lihmds(1mol/linthf,7.1ml,7.1mmol)。在氮气保护下加热至100℃，搅拌过夜。tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(20ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝35:1→5:1)得到目标化合物bb-3-2(橙黄色油状物，1.52g,产率80％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.67-7.65(m,2h),7.48-7.36(m,6h),7.22-7.20(m,2h),4.10(t,j＝7.6hz,1h),3.94-3.92(m,1h),3.79-3.46(m,5h),3.64-3.46(m,1h),3.05-3.01(m,1h),2.07-2.02(m,1h),1.81-1.61(m,1h).
步骤2：化合物bb-23-3的合成
室温下，将化合物bb-23-2(12.2g,37.8mmol)溶于四氢呋喃(100ml)，慢慢滴加盐酸(2mol/l，75.5ml，151mmol)，室温搅拌4小时。tlc检测反应完毕后旋干溶剂后用石油醚(50ml×3)洗涤，向体系中加入氢氧化钠调节ph值至8～9，然后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液旋干溶剂得到目标化合物bb-23-3(橙黄色油状物，3.2g,产率53.4％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ3.90-3.85(m,2h),3.73-3.68(m,5h),3.37(dd,j＝20.8,j＝7.2hz,1h),2.52-2.46(m,1h),1.99-1.96(m,1h),1.78-1.77(m,1h).
步骤3：化合物bb-23-4的合成
室温下，将化合物bb-23-3(2.88g,18.1mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，加入二异丙基乙基胺(7.0g,54.3mmol)，然后滴加氯甲酸甲酯(1.88g,19.9mmol)，并在室温搅拌4小时。tlc检测反应完毕后减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→2:1)得到目标化合物bb-23-4(黄色油状物，2.8g,产率71.2％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ5.38(brs,1h),4.42-4.38(m,1h),3.92-3.90(m,2h),3.78(s,3h),3.75-3.68(m,6h),2.71-2.67(m,1h),2.08-1.81(m,2h).
步骤4：化合物bb-23-5的合成
室温下，将化合物bb-23-4(3.25g,15.0mmol)溶于甲醇/水(100ml/100ml)混合溶剂中，加入氢氧化钠(1.2g,30.0mmol)。反应体系升温至75℃，搅拌3小时，tlc检测反应完毕后用2n盐酸调节ph值至1～2，乙酸乙酯(200ml×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液旋干溶剂得到目标化合物bb-23-5(橙黄色油状物，2.9g,产率95.4％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ5.60(dd,j＝26.4,j＝8.4hz,1h),4.40(brs,1h),3.99-3.89(m,2h),3.79-3.72(m,5h),2.80-2.77(m,1h),2.13-2.07(m,1h),1.92-1.80(m,1h).
步骤5：化合物bb-23-6的合成
室温下，将化合物bb-23-5(550mg,2.71mmol)，bb-8(400mg,1.37mmol)，二异丙基乙基胺(763mg,5.91mmol)溶于dmf(10ml)，加入hatu(958mg,2.52mmol)。室温搅拌3小时，tlc检测反应完毕后减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→纯乙酸乙酯)得到目标化合物bb-2-6(黄色固体，540mg,产率82.5％)。msm/z:476.8[m+h]+
步骤6：化合物bb-23的合成
化合物bb-23可根据参考例21(bb-21)的合成步骤3制备。msm/z:525.0[m+h]+
参考例24：片段bb-24
合成路线：
步骤1：化合物bb-24-2的合成
化合物bb-24-2可根据参考例23(bb-23)的合成步骤5制备。msm/z:492.9[m+h]+
步骤2：化合物bb-24的合成
化合物bb-24可根据参考例21(bb-21)的合成步骤3制备。msm/z:539.2[m+h]+
参考例25：片段bb-25
合成路线：
步骤1：化合物bb-25-2的合成
将化合物bb-25-1(18.0g,77.2mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)，加入盐酸乙酸乙酯溶液(4mol/l,50ml)，室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后减压除去溶剂，得到目标化合物bb-25-2(淡黄色，13.0g,产率100％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.37(brs,3h),3.81-3.88(m,2h),3.23(s,3h),1.20(d,j＝6.4hz,3h).
步骤2：化合物bb-25-3的合成
将氢氧化钠(12.2g,305mmol)溶于200ml水中，冷却到0℃，加入化合物bb-25-2(13.0g,76.6mmol)。待其完全溶解后，滴加氯甲酸甲酯(7.2g，76.2mmol)。滴加完毕，室温搅拌过夜。tlc检测反应完毕后加入1n盐酸调节ph值到3，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压除去溶剂，得到化合物bb-25-3(白色固体，8.0g,产率54.8％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr:(400mhz,dmso-d6)δ12.65(brs,1h),7.02(d,j＝9.0hz,1h),4.04-4.01(m,2h),3.76-3.74(m,1h),3.51(s,3h),3.81(s,3h),1.96(s,3h).
步骤3：化合物bb-25-4的合成
化合物bb-25-4可根据参考例23(bb-23)的合成步骤5制备。msm/z:465.0[m+h]+
步骤4：化合物bb-25的合成
化合物bb-25可根据参考例21(bb-21)的合成步骤3制备。msm/z:513.1[m+h]+
参考例26：片段bb-26
合成路线：
步骤1：化合物bb-26-2的合成
化合物bb-26-2可根据参考例23(bb-23)的合成步骤5制备。msm/z:422.9[m+h]+
步骤2：化合物bb-26的合成
化合物bb-26可根据参考例21(bb-21)的合成步骤3制备。msm/z:469.2[m+h]+
参考例27：片段bb-27
合成路线：
步骤1：化合物bb-27-2的合成
室温下，将n-moc-l-缬氨酸(bb-2-6,10g,52.3mmol)溶于thf(200ml)，冷却至-30℃，加入三乙胺(11.6g,114.9mmol)和氯甲酸异丁酯(9.36g,68.1mmol)。在-30℃下反应1小时后，再加入l-丝氨酸盐酸盐(bb-27-1，10.6g,68.4mmol)，在-30℃下继续反应3小时，然后升至室温，搅拌过夜。tlc检测反应完毕后旋干溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(200ml)，用饱和食盐水(50ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液旋干溶剂后得到目标化合物bb-27-2(白色固体，12.34g,产率765.3％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。msm/z:276.8[m+h]+
步骤2：化合物bb-27-3的合成
室温下，将化合物bb-27-2(20g,72.39mmol)，对甲苯磺酸一水合物(3.64g,19.14mmol)溶于thf(200ml)，加入2,2-二甲氧基丙烷(37.7g,36.22mmol)。反应体系升温至回流，搅拌回流过夜。tlc检测反应完毕后加入乙酸乙酯(400ml)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50ml×2)，饱和食盐水(50ml×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液旋干溶剂后得到目标化合物bb-27-3(黄色油状物，5.0g，产率21.8％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。msm/z:339.1[m+na]+
步骤3：化合物bb-27-4的合成
将化合物bb-27-3(1.8g,5.69mmol)，加到四氢呋喃/叔丁醇/水(36ml/9ml/9ml)混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(478.38mg，11.39mmol)，在30℃下搅拌2小时，tlc检测反应完毕后用1n盐酸调节ph值至3，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液旋干溶剂，得到黄色固体中间体(1.7g,产率98.8％)。将上述中间体(1.7g,5.62mmol)，2,4’-二溴苯乙酮(bb-1-1,1.99g，17.15mmol)溶于乙腈(60ml)，室温下加入三乙胺(1.49g，14.7mmol)。在50℃下搅拌过夜，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(200ml)，用饱和食盐水(40ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到目标化合物bb-27-4(黄色固体，2.8g，产率99.6％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。msm/z:500.9[m+h]+步骤4：化合物bb-27-5的合成
将化合物bb-27-4(2.8g,5.61mmol)溶于二氧六环(100ml)，加入醋酸铵(8.64g，112.2mmol)。反应体系在氮气保护下升温至110℃，搅拌过夜。tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物bb-27-5(黄色固体，1.2g，收率44.4％)。msm/z:481.3[m+h]+
步骤5：化合物bb-27的合成
化合物bb-27可根据参考例21(bb-21)的合成步骤3制备。msm/z:527.3[m+h]+
参考例28：片段bb-28
合成路线：
步骤1：化合物bb-28-2的合成
室温下，将n-moc-l-缬氨酸(bb-2-6,5.0g,26.15mmol)溶于二氯甲烷(60ml)，加入三乙胺(6.07g,60.1mmol)和hatu(10.85g,28.54mmol)。室温搅拌10分钟后，加入4-羟基脯氨酸甲酸甲酯盐酸盐(bb-28-1,5.19g,28.54mmol)。室温搅拌4小时，tlc检测反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)淬灭反应，分液，水相用二氯甲烷(20ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物bb-28-2(白色固体，2.0g，收率23.2％)。msm/z:303.0[m+h]+
步骤2：化合物bb-28-3的合成
将化合物bb-28-2(2.0g,6.62mmol)溶于dcm(50ml)，室温下加入dess-martin氧化剂(dmp,5.71g,13.46mmol)，室温搅拌过夜。tlc检测反应完毕后，加入5％硫代硫酸钠溶液(50ml)淬灭反应，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，搅拌10分钟后用二氯甲烷(100ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物bb-28-3(白色固体，1.0g，收率50.3％)。msm/z:301.0[m+h]+
步骤3：化合物bb-28-4的合成
将化合物bb-28-3(1.0g,3.33mmol)，乙二醇(2.68g，43.28mmol)溶于甲苯(75ml)，加入对甲苯磺酸一水合物(126.15mg,660mmol)。反应体系在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯(30ml)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(50ml×3)，饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物bb-28-4(白色固体，900mg，收率78.3％)。msm/z:344.9[m+h]+
步骤4：化合物bb-28-5的合成
将化合物bb-28-4(900mg,2.62mmol)，加到四氢呋喃/叔丁醇/水(20ml/5ml/5ml)混合溶液中，加入一水合氢氧化锂(239.82g,5.71mmol)，室温搅拌过夜，tlc检测反应完毕后用1n盐酸调节ph值至3，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂，得到目标化合物bb-28-5(白色固体，680mg，产率78.8％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。msm/z:352.9[m+na]+
步骤5：化合物bb-28-6的合成
将化合物bb-28-5(680mg,2.06mmol)，2,4’二溴苯乙酮(bb-1-1,685mg，2.47mmol)溶于乙腈(30ml)，室温下加入三乙胺(385.8mg，3.82mmol)。在50℃下搅拌过夜，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(100ml)，用饱和食盐水(20ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到目标化合物bb-28-6(黄色固体，1.02g,产率93.9％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。msm/z:528.8[m+h]+
步骤6：化合物bb-28-7的合成
将化合物bb-28-7(1.02g,1.93mmol)溶于二氧六环(20ml)，加入醋酸铵(1.6g，21mmol)。反应体系在氮气保护下升温至110℃，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物bb-28-7(黄色固体，650mg，收率66.3％)。msm/z:508.8[m+h]+
步骤7：化合物bb-28的合成
室温下，将化合物bb-28-6(100mg,0.20mmol)，双联频哪醇硼酸酯(55.05mg,0.22mmol)溶于二氧六环(2ml)，在氮气保护下加入醋酸钾(63.74mg,0.65mmol)和pd(dppf)cl2(11mg，0.02mmol)。在氮气保护下加热至回流，搅拌4小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物bb-28(黄色色固体，45mg，收率40.6％)。msm/z:555.0[m+h]+
参考例29：片段bb-29
合成路线：
步骤1：化合物bb-29-2的合成
将钠氢(1.96g,48.9mmol)悬浮于四氢呋喃(60ml)中，冷却至0℃，在氮气保护下滴加化合物bb-29-1(8.0g,32.6mmol)，滴加完毕在0℃下搅拌2小时，然后在0℃下加入碘甲烷(8.0g,48.9mmol)，在此温度下继续搅拌2.5小时，tlc检测反应完毕后加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(80ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:1)得到目标化合物bb-29-2(无色油状物,5.5g,产率65.2％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ4.33-4.25(m,1h),3.93-3.89(m,1h),3.70(s,3h),3.59-3.47(m,2h),3.44(s,3h),2.03-1.98(m,2h),1.43(s,9h).
步骤2：化合物bb-29-3的合成
室温下，化合物bb-29-2(5.5g,21.3mmol)溶于甲醇/水(30ml/30ml)混合溶剂中，加入氢氧化钠(1.7g,42.6mmol)。反应体系升温至60℃，搅拌8小时，tlc检测反应完毕后减压除去大部分溶剂，冷却至0℃，滴加2n盐酸调节ph值至3～4，乙酸乙酯(80ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂得到目标化合物bb-29-3(黄色油状物,5.0g，产率95.8％)；产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ4.42-4.14(m,1h),3.99-3.98(m,1h),3.65-3.53(m,2h),3.33(s,3h).2.31-2.05(m,2h),1.47(s,9h).
步骤3：化合物bb-29-4的合成
将化合物bb-29-3(5.0g,20.3mmol)与2,4’-二溴苯乙酮(bb-1-1,6.2g,22.3mmol)溶于dmf(50ml)中，缓慢加入碳酸钾(5.6g,40.6mmol)。室温搅拌过夜，tlc检测反应完毕后加入水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→1:1)得到目标化合物bb-29-4(红色固体,3.5g,产率41.7％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.79-7.76(m,2h),7.67-7.65(m,2h),5.58-5.18(m,2h),4.55-4.50(m,1h),4.16-4.05(m,1h).3.67-3.37(m,2h),3.36(s,3h),2.50-2.40(m,2h),1.47(s,9h).
步骤4：化合物bb-29-5的合成
室温下，将化合物bb-29-4(3.5g,7.9mmol)溶于甲苯(70ml)，加入醋酸铵(6.1g,79.1mmol)。反应体系在氮气保护下升温至120℃，搅拌6小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯(50ml)，用水(30ml×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:1)得到目标化合物bb-29-5(红色油状物,3.0g,产率88.9％)。lc/msm/z:424.0[m+h]+
步骤5：化合物bb-29-6的合成
将化合物bb-29-5(2.0g,4.7mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，冷却至0℃，加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(hcl/ea,4m,30ml)并在0℃下搅拌2小时。tlc检测反应完毕后在室温下减压除去溶剂，得到化合物bb-29-6(绿色固体,1.69g,收率99.4％)；产品无需纯化，直接应用于下一步。lc/msm/z:323.9[m+3]+步骤6：化合物bb-29的合成
室温下，将化合物bb-29-6(885mg,2.96mmol)，n-moc-l-缬氨酸(bb-2-6,518.2mg,2.96mmol)，二异丙基乙基胺(954mg,7.4mmol)溶于dmf(10ml)，加入hatu(1.41g,3.7mmol)。室温搅拌1小时，tlc检测反应完毕后，加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(30ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1→纯乙酸乙酯)得到目标化合物bb-29(红色油状物,841mg,产率71.3％)。lc/msm/z:480.4[m+h]+.501.1[m+na]+
参考例30：片段bb-30
合成路线：
步骤1：化合物bb-30的合成
以化合物bb-29-6(885mg,2.46mmol)，化合物bb-1-6(566mg,2.96mmol)、二异丙基乙基胺(954mg,7.4mmol)、hatu(1.41g,3.7mmol)为原料，按照参考例29(bb-29)步骤6的合成方法，得到化合物bb-30(1.1g,产率90.2％)。lcmsm/z:496.4[m+h]+.
参考例31：片段bb-31
合成路线：
步骤1：化合物bb-31-1的合成
将化合物bb-2-2(1.40g,6.50mmol)与二异丙基乙基胺(1.01g,7.81mmol)溶于乙腈(15ml)中，冷却至0℃，缓慢加入化合物aa_108-2(2.00g,7.15mmol)。在0℃下搅拌0.5小时，tlc检测反应完毕后减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物bb-31-1(白色固体,1.26g,产率33％)。lc/msm/z:435.0[m+na]+.
步骤2：化合物bb-31-2的合成
室温下，将化合物bb-31-1(1.26g,3.04mmol)溶于甲苯(50ml)，加入醋酸铵(2.34g,30.39mmol)。反应体系在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯(50ml)，用水(30ml×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:3→纯乙酸乙酯)得到目标化合物bb-31-2(白色固体,0.72g,产率60％)。lc/msm/z:394.8[m+h]+.
步骤3：化合物bb-31的合成
将化合物bb-31-2(0.72g,1.82mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)，冷却至0℃，加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(hcl/ea,4m,30ml)，室温搅拌1小时。tlc检测反应完毕后在室温下减压除去溶剂，得到白色固体；无需纯化，直接应用于下一步。室温下，将上述白色固体，化合物bb-1-6(0.52g,2.73mmol)，二异丙基乙基胺(1.06g,8.19mmol)溶于dmf(4ml)，加入hatu(1.04g,2.73mmol)。室温搅拌3小时，tlc检测反应完毕后，加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(30ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:3→纯乙酸乙酯)得到目标化合物bb-31(黄色固体,0.85g,产率92％)。lc/msm/z:466.0[m+h]+.
参考例32：片段bb-32
合成路线：
步骤1：化合物bb-32-1的合成
将化合物bb-2-2(1.96g,9.22mmol)与二异丙基乙基胺(1.43g,11.06mmol)溶于乙腈(15ml)中，冷却至0℃，缓慢加入化合物aa_117-2(3.00g,10.14mmol)。在0℃下搅拌1小时，tlc检测反应完毕后减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物bb-32-1(棕色胶状物,3.7g,产率94.4％)。lc/msm/z:329.8[m-boc+h]+.
步骤2：化合物bb-32-2的合成
以bb-32-1(3.93g,9.13mmol)，醋酸铵(7.04g,91.34mmol)为原料，按照参考例31(bb-31)步骤2的合成方法，得到化合物bb-32-2(3.0g,产率85.0％)。lcmsm/z:310.0[m-boc+h]+.
步骤3：化合物bb-32的合成
以化合物bb-32-2(3.0g,7.31mmol)，氯化氢/乙酸乙酯溶液(hcl/ea,4m,100ml)、化合物bb-1-6(566mg,2.96mmol)、二异丙基乙基胺(1.31g,10.10mmol)、hatu(1.65g,4.33mmol)为原料，按照参考例31(bb-31)步骤3的合成方法，得到化合物bb-32(黄色固体,0.60g,产率43％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.49(dd,j＝8.0hz,j＝2.8hz,1h),7.34(d,j＝8.0hz,1h),7.27(s,1h),7.19(s,1h),5.70(d,j＝8.0hz),5.31(m,1h),4.58(m,1h),3.73(m,2h),3.70(s,3h),3.27(s,3h),2.85(m,1h),2.22(m,1h),1.44(m,1h),1.19(d,j＝8.0hz,1h),0.88(m,1h).}
参考例33：片段bb-33
合成路线：
步骤1：化合物bb-33-2的合成
在冰浴下,将化合物l-缬氨酸(300mg,2.56mmol)溶于氢氧化钠水溶液(1n,5ml)，10分钟后加入化合物bb-33-2(356mg,2.82mmol)，室温下搅拌8h。反应完全后，加入盐酸溶液(6n，10ml)调节至ph＝4，再冻干得到目标化合物bb-33-2(170mg,32％)。lcmsm/z:208.1[m+h]+
步骤2：化合物bb-33的合成
将化合物bb-33-2(170mg,0.82mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，依次加入bb-8(240mg,0.82mmol)，hatu(374mg,0.98mmol)和三乙胺(249mg,2.46mmol)，室温下搅拌2h。加入水(100ml)，用二氯甲烷(3×30ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂浓缩液进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:10％二氯甲烷/meoh)得到目标化合物bb-33(350mg,89％).lcmsm/z:481.1[m+h]+
参考例34：片段bb-34
合成路线：
步骤1：化合物bb-34-2的合成
将naoh(0.7g,17.5mmol)溶于20ml水中，冷却到0℃，加入化合物bb-34-1(2.0g,16.8mmol)，nahco3(0.8g,8.4mmol)。等完全溶解后，将氯甲酸甲酯(1.6g,16.8mmol)滴加到反应液中室温搅拌过夜，加入1nhcl调ph值到3，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，得到化合物bb-34-2(白色固体，1.5g，40.5％)。无需纯化直接用于下一步。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ:8.38(br，3h)，4.12(s，1h)，3.76-3.65(m,2h)，3.27(s，3h)。
步骤2：化合物bb-34-3的合成
将化合物bb-8(1.5g,5.1mmol)，化合物bb-34-2(0.9g,5.1mmol)和hatu(2.1g,5.6mmol)溶于二氯甲烷(10.0ml)，在室温下缓慢滴加三乙胺(1.5g,15.3mmol)后，在室温下继续搅拌过夜，加入20ml水后，用ch2cl2萃取(20ml×3)。合并有机相用饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，所得残留物经硅胶薄层析分离(展开剂：二氯甲烷/meoh＝10/1)得到目标化合物bb-34-3(棕色油状体，570.0mg，收率：20.5％)。lcmsm/z:453.0[m+h]+。
步骤3：化合物bb-34的合成
将化合物bb-34-3(451.0mg,1.0mmol)、乙酸钾(196.0mg,2.0mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(280.0mg,1.1mmol)溶于10ml二氧六环，加入pd(dppf)cl2(39.0mg,0.05mmol)，氮气保护下加热回流2小时。反应液冷却至室温加15ml乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，所得残留物经硅胶板薄层析分离(展开剂：二氯甲烷/meoh＝20/1)得到目标化合物bb-34(淡棕色液体，150.0mg，收率：30.0％)。lcmsm/z:499.2[m+h]+。
参照bb-34中步骤1～2的合成方法，合成下表中各实施例:
参考例40：片段bb-40
合成路线:
步骤1：化合物bb-40-2的合成
将化合物bb-40-1(10g,43.24mmol)溶于乙腈(165ml)，依次加入化合物bb-1-1(12g,43.24mmol)和二异丙基乙基胺(5.59g,43.24mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂，加入水(100ml),用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂得到目标化合物bb-40-2(18g,97％)。lcmsm/z:330.0[m-100+h]+
步骤2：化合物bb-40-3的合成
将化合物bb-40-2(18g,42.03mmol)溶于甲苯(350ml)，加入醋酸铵(32.4g,420.30mmol)，反应液加热回流过夜。减压蒸干溶剂，加入水(100ml),用乙酸乙酯(2×300ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂得到目标化合物bb-40-3(14g,82％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ:7.61-7.59(m,2h),7.51-7.49(m,2h),7.40-7.38(m,1h),5.01-4.99(m,1h),4.45(s,1h),3.77-3.73(m,1h),3.58-3.55(m,1h),2.37-2.32(m,1h),2.19-2.14(m,1h),1.43(s,3h),1.22(s,6h).
步骤3：化合物bb-40-4的合成
将化合物bb-40-3(14g,34.29mmol)溶于二氯甲烷(250ml)，加入boc2o(8.23g,37.72mmol),三乙胺(10.41g,102.87mmol)和dmap(0.208g,1.71mmol)，反应液室温搅拌3h。加入水(100ml),用二氯甲烷(2×300ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂,所得残留物进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:60％etoac/pe)得到目标化合物bb-40-4(11g,63％)。
步骤4：化合物bb-40-5的合成
将化合物bb-40-4(2g,3.93mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，在0℃下逐滴滴加4n的hcl/1,4-dioxane(40ml)，然后室温搅拌3h。减压除去溶剂得到目标化合物bb-40-5(1.2g,100％)。lcmsm/z:310.0[m+h]+
步骤5：化合物bb-40-6的合成
将化合物bb-40-5(1.2g,3.89mmol)溶于dmf(30ml)，加入化合物bb-2-6(750mg,4.28mmol)，hatu(1.77g,4.67mmol)和三乙胺(1.97g,19.47mmol)，反应液室温搅拌5h。加入水淬灭，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂,所得残留物进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:100％etoac)得到目标化合物bb-40-6(1.3g,72％)。lcmsm/z:467.1[m+h]+
步骤6：化合物bb-40-7的合成
将化合物bb-40-6(800mg,1.72mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入boc2o(394mg,1.806mmol),三乙胺(522mg,5.16mmol)和dmap(10mg,0.086mmol)，反应液室温搅拌3h。加入水(10ml),用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂,所得残留物进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:60％etoac/pe)得到目标化合物bb-40-7(400mg,41％)。lcmsm/z:567.0[m+h]+
步骤7：化合物bb-40-8的合成
将dess-martin试剂(1125mg,2.65mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，在0℃下加入化合物bb-40-7(500mg,0.884mmol)，然后室温搅拌3h。反应液用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂,所得残留物进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:50％etoac/pe)得到目标化合物bb-40-8(400mg,80％)。
步骤8：化合物bb-40的合成
将化合物bb-40-78(100mg,0.177mmol)溶于甲苯(7ml)，加入1，2-乙二醇(55mg,0.885mmol)和p-tsoh(7mg,0.035mmol)，反应液回流过夜。反应液冷却后，用乙酸乙酯(10ml)稀释，有机相用碳酸氢钠洗，再用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂,所得残留物进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:50％etoac/pe)得到目标化合物bb-40(25mg,28％)。lcmsm/z:509.0[m+h]+
参照bb-40中步骤5～8的合成方法，合成下表中各实施例:
参考例42：片段bb-42
合成路线：
步骤1：化合物bb-41的合成
将化合物bb-40-8(300mg,0.532mmol)溶于甲苯(20ml)，加入化合物bb-41-1(277mg,2.66mmol)和p-tsoh(10mg,0.053mmol)，反应液回流过夜。反应液冷却后，用乙酸乙酯(10ml)稀释，有机相用碳酸氢钠洗，再用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂，所得残留物进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:50％etoac/pe)得到目标化合物bb-41(120mg,41％)。lcmsm/z:551.0[m+h]+
参考例43：片段bb-43
合成路线：
步骤1：化合物bb-43-2的合成
将化合物bb-43-1(9g,36.69mmol)溶于二氯甲烷(200ml)，加入dess-martin(31g,73.38mmol)和nahco3(6.2g,73.38mmol)，然后室温搅拌3h。反应液加入水淬灭，用二氯甲烷(2×100ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂,所得残留物进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:15％etoac/pe)得到目标化合物bb-43-2(8g,90％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.81-4.69(m,1h),3.90-3.87(m,1h),3.75(s,3h),2.94-2.90(m,1h),2.62-2.55(m,1h),1.51-1.44(m,9h).
步骤2：化合物bb-43-3的合成
将甲基三苯基溴化磷(14.69g,41.11mmol)溶于thf(70ml)，在0℃下加入t-buok(41ml，1.0mthf溶液,41.11mmol)，在此温度下搅拌2h，然后加入化合物bb-43-2(5g,20.55mmol)，反应液升至室温并搅拌2h。加入水淬灭，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂，所得残留物进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:7％etoac/pe)得到目标化合物bb-43-3(2.5g,50％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:5.01-4.98(m,2h),4.48-4.37(m,1h),4.08-4.04(m,2h),3.71(s,3h),2.96-2.943.75(m,1h),2.63-2.60(m,1h),1.46-1.41(m,9h)
步骤3：化合物bb-43-4的合成
将化合物bb-43-3(1g,4.41mmol)和四丁基溴化铵(0.027mg,0.083mmol)溶于dce(10ml)，加入三溴乙酸钠(3.30g,10.36mmol)，反应液在氮气保护下加热至70℃反应3h。冷却至室温，减压除去溶剂,所得残留物用20％etoac/pe(3×50ml)洗，得到目标化合物bb-43-4(1.5g,88％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.65-4.34(m,1h),3.91-3.84(m,1h),3.78-3.71(m,3h),3.53-3.43(m,1h),2.65-2.35(m,2h),2.04-1.75(m,2h),1.60-1.25(m,9h)
步骤4:化合物bb-43-5的合成
将化合物bb-43-4(2.1g,5.26mmol)溶于水(25ml)，加入h3po2(3.13g,47.36mmol)，三乙胺(5.32g,52.62mmol),v-50(142mg,0.53mmol)，反应液加热至100℃，每30分钟再加入0.1当量的v-50，一共加入1当量的v-50。反应液在100℃下加热过夜。减压除去溶剂，加入2nnaoh(20ml)，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，水相用2nhcl调至ph＝4-5，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂,得到目标化合物bb-43-5(1g,79％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.45-4.25(m,1h),3.37-3.17(m,2h),2.42-2.20(m,1h),2.02-2.00(m,1h),1.41-1.31(m,9h),0.57-0.51(m,4h)
步骤5:化合物bb-43-6的合成
将化合物bb-43-5(150mg,0.622mmol)溶于乙腈(5ml)，依次加入化合物bb-1-1(173mg,0.622mmol)和二异丙基乙基胺(80mg,0.622mmol)，室温搅拌2h。减压蒸干溶剂，加入水(50ml)，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂得到目标化合物bb-43-6(135mg,50％)。lcmsm/z:340.0[m-100+h]+
步骤6：化合物bb-43-7的合成
将化合物bb-43-6(130mg,0.297mmol)溶于甲苯(5ml)，加入醋酸铵(229mg,2.97mmol)，反应液加热回流过夜。减压蒸干溶剂，加入水(10ml),用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:30％etoac/pe)得到目标化合物bb-43-7(110mg,81％)。lcmsm/z:420.1[m+h]+
步骤7：化合物bb-43-8的合成
将化合物bb-43-7(110mg,0.263mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，加入tfa(1ml)，然后室温搅拌2h。减压除去溶剂，加入水(3ml),用2n的naoh水溶液调至ph＝10，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂得到目标化合物bb-43-8(70mg,84％)。lcmsm/z:320.1[m+h]+
步骤8：化合物bb-43-9的合成
将化合物bb-43-8(70mg,0.220mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入化合物bb-1-6(46mg,0.242mmol)，hatu(100mg,0.264mmol)和三乙胺(67mg,0.660mmol)，反应液室温搅拌1h。加入水淬灭，用二氯甲烷(2×30ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂,所得残留物进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:100％etoac)得到目标化合物bb-43-9(90mg,83％)。lcmsm/z:491.0[m+h]+
步骤9：化合物bb-43的合成
将化合物bb-43-9(90mg,0.183mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(93mg,0.366mmol)溶于dmf(5ml)，依次加pd(dppf)cl2(10mg,0.014mmol)和醋酸钾(54mg,0.550mmol)，反应液在氮气保护下，80-90℃反应4h。反应液用etoac(20ml)稀释，加水(10ml)，萃取得到有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:100％etoac)得到目标化合物bb-43(80mg,88％)。lcmsm/z:539.2[m+h]+.
参照bb-43中步骤8～9的合成方法，合成下表中各实施例:
参考例44：片段bb-44
合成路线：
步骤1：化合物bb-44-3的合成
将化合物bb-44-1(15.0g,61.5mmol)溶于600mlthf中冷却至-78℃，缓慢滴加lhmds溶液(135ml，1minthf,135.0mmol)，待滴加完后继续反应2小时，然后缓慢升到室温搅拌过夜。将上述反应液重新冷却至-78℃，加入bb-44-2(130mmol)，然后缓慢升到室温搅拌3h。加入10.0ml饱和的氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(200ml×3)。合并有机相用饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/etoac＝10/1)得到目标化合物bb-44-3(无色液体，6.0g，收率：30.3％)。lcmsm/z:669.2[2m+na]+。
步骤2：化合物bb-44-4的合成
将化合物bb-44-3(2.0g,6.2mmol)溶于120ml二氯甲烷中，室温下加入grubbs1st催化剂(0.2g，0.3mmol)，室温搅拌2天。加入醋酸铅淬灭反应，并用搅拌2小时。将反应液减压去除溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/etoac＝10/1)得到目标化合物bb-44-4(无色液体，2.5g，收率：92.5％)。lcmsm/z:613.3[2m+na]+。
步骤3：化合物bb-44-5的合成
将化合物bb-44-4(2.9g,10.0mmol)溶于15ml乙酸乙酯和15ml乙醇的混合溶剂中，在氮气保护下加入10％pd/c(300.0mg)，用氢气置换三次，然后在氢气球下室温搅拌过夜。将反应过滤去除pd/c，滤液减压去除溶剂，得到目标化合物bb-44-5(无色液体，1.6g，收率：54.0％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ:4.54-4.50(m，1h)，3.76(s，3h)，2.26-2.19(m，1h)，2.04-1.93(m，3h)，1.82-1.78(m，2h)，1.66-1.54(m，4h)，1.48(s，9h)。
步骤4：化合物bb-44-6的合成
将化合物bb-44-5(0.9g,3.0mmol)溶于30mlthf中冷却至-78℃，缓慢滴加dbal-h的甲苯溶液(1m，9.0ml，9.0mmol)，待滴加完后，缓慢升到室温搅拌1小时。将上述反应液重新冷却至-78℃，加入10ml甲醇淬灭反应，继续搅拌半小时然后升到室温。并用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/etoac＝1/1)得到目标化合物bb-44-6(无色液体，0.9g，收率：90.0％)。
步骤5：化合物bb-44-7的合成
将化合物bb-44-6(0.8g,2.6mmol)和三乙基硅烷(0.75g，6.5mmol)溶于15ml二氯甲烷中冷却至-78℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液(6.5ml，6.5mmol)，半小时后，再次加入750mg三乙基硅烷和6.5ml三氟化硼乙醚溶液。将上述反应在-78℃搅拌2小时，加入饱和nahco3溶液淬灭反应，并用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：pe/etoac＝1/1)得到目标化合物bb-44-7(无色液体，0.3g，收率：62.7％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ:3.84(t，j＝8.0hz，1h)，3.72(s，3h)，2.90(d，j＝10.1hz，1h)，2.73(d，j＝10.1hz，1h)，2.08-2.05(m，4h)，1.78(dd，j＝12.6，7.1hz，1h)，1.62-1.53(m，6h)。
步骤6：化合物bb-44-8的合成
将化合物bb-44-7(360.0mg,2.0mmol)，化合物bb-1-6(410.3mg,2.2mmol)和hatu(1.1g,3.0mmol)溶于二氯甲烷(20.0ml)，在室温下加人三乙胺(600.7mg,6.0mmol)后，在室温下继续搅拌过夜，加入20ml水后，用二氯甲烷萃取(20ml×3)。合并有机相用饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，所得残留物经硅胶薄层析分离(展开剂：二氯甲烷/meoh＝10/1)得到目标化合物bb-44-8(淡棕色液体，50.0mg，收率：71.4％)。lcmsm/z:357.1[m+h]+。
步骤7：化合物bb-44-9的合成
将化合物bb-44-8(100.0mg,0.28mmol)溶于etoh(5.0ml)，加人lioh.h2o(14.2mg,0.34mmol)，室温下继续搅拌过夜，加入1nhcl调ph值到3，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，得粗产物bb-44-9(白色固体，90.0mg，93.7％)。无需纯化直接用于下一步。lcmsm/z:343.1[m+h]+。
步骤8：化合物bb-44-10的合成
将化合物bb-44-9(90.0mg,0.26mmol)，化合物bb-1-1(73.0mg,0.26mmol)和二异丙基乙基胺(33.4mg,0.26mmol)溶于乙腈(5.0ml)中，室温下继续搅拌过夜，减压去除溶剂，得粗产物bb-44-10(棕色油状物，140.2mg，100％)。无需纯化直接用于下一步。lcmsm/z:539.0[m+h]+。
步骤9：化合物bb-44-11的合成
将化合物bb-44-10(90.0mg,0.26mmol)溶于10ml甲苯中，室温下加入醋酸铵(138.6mg,1.8mmol)，反应加热至回流过夜，减压去除溶剂，所得所得残留物经硅胶板薄层析分离(展开剂：二氯甲烷/meoh＝20/1)得到目标化合物bb-44-11(淡棕色液体，80.0mg，收率：86.0％)。lcmsm/z:519.1[m+h]+。
步骤10：化合物bb-44的合成
将化合物bb-44-11(50.0mg,0.09mmol)、乙酸钾(17.6mg,0.18mmol)和化合物双联嚬哪醇硼酸酯(36.6mg,0.14mmol)溶于10ml二氧六环，加入pd(dppf)cl2(3.0mg,0.0024mol)，氮气保护下加热回流2小时。反应液冷却至室温加15ml乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，所得残留物经硅胶板薄层析分离(展开剂：二氯甲烷/meoh＝20/1)得到目标化合物bb-44(淡棕色液体，35mg，收率：64.8％)。lcmsm/z:567.2[m+h]+。
参考例46：片段bb-46
合成路线：
步骤1：化合物bb-46-2的合成
将化合物bb-46-1(3.2g,15.90mmol)溶于乙腈(60ml)，依次加入化合物bb-1-1(4.42g,15.90mmol)和二异丙基乙基胺(2.06g,15.90mmol)，室温搅拌2h。减压蒸干溶剂，加入水(50ml),用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂得到目标化合物bb-46-2(6.33g,100％)。lcmsm/z:297.9[m-100+h]+
步骤2：化合物bb-46-3的合成
将化合物bb-46-2(6.3g,15.82mmol)溶于甲苯(350ml)，加入醋酸铵(12.19g,158.2mmol)，反应液加热回流过夜。减压蒸干溶剂，加入水(100ml),用乙酸乙酯(2×300ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:90％etoac/pe)得到目标化合物bb-46-3(4.5g,75％)。lcmsm/z:380.0[m+h]+
步骤3：化合物bb-46-4的合成
将化合物bb-46-3(0.9g,2.38mmol)溶于二氯甲烷(12ml)，加入tfa(4ml)，然后室温搅拌4h。加入水(10ml),用2n的naoh水溶液调至ph＝10，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂得到目标化合物bb-46-4(600mg,91％)。lcmsm/z:280.0[m+h]+
步骤4：化合物bb-46-5的合成
将化合物bb-46-4(600mg,2.16mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，加入化合物bb-1-6(454mg,2.37mmol)，hatu(984mg,2.59mmol)和三乙胺(655mg,6.47mmol)，反应液室温搅拌1h。加入水淬灭，用二氯甲烷(2×30ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂,所得残留物进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:100％etoac)得到目标化合物bb-46-5(900mg,92％)。lcmsm/z:453.0[m+h]+
步骤5：化合物bb-46的合成
将化合物bb-46-5(300mg,0.665mmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(338mg,1.33mmol)溶于1，4-二氧六环(10ml)，依次加入pd(dppf)cl2(30mg,0.040mmol)和醋酸钾(196mg,1.99mmol)，反应液在氮气保护下，80-90℃反应4h。反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml)，萃取得到有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:100％etoac)得到目标化合物bb-46(200mg,60％)。lcmsm/z:499.3[m+h]+.
参考例47：片段bb-47
合成路线：
步骤1：化合物bb-47-2的合成
将化合物bb-47-1(50mg,0.132mmol)和三乙胺(20mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，在冰浴下，先将三氟甲磺酸酐(40.9mg,0.145mmol)溶于二氯甲烷(1ml)再将其滴加入反应液，室温下搅拌12h。加入氯化铵饱和溶液(10ml)，用二氯甲烷(3×30ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂浓缩液进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:10％二氯甲烷/meoh)得到bb-47-2(24mg,36.4％).
步骤2：化合物bb-47-3的合成
将化合物bb-47-2(128mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，在冰浴下，滴加入tfa(1.6ml),反应液在室温下，反应2h。反应液用二氯甲烷(20ml)稀释，加水(10ml)，饱和碳酸氢钠溶液(5ml,),萃取得到有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到目标化合物bb-47-3(50mg,81.97％).lcmsm/z:412.0[m+h]+.
步骤3：化合物bb-47的合成
将化合物bb-47-3(47.35mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，依次加入bb-24-1(25mg,0.12mmol)，hatu(53.2mg,0.14mmol)和二异丙基乙基胺(31.0mg,0.24mmol)，室温下搅拌12h。加入水(15ml)，用二氯甲烷(3×30ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂浓缩液进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:10％二氯甲烷/meoh)得到目标化合物bb-47(30mg,42.7％).llcmsm/z:611.2[m+h]+.参照bb-47中步骤3的合成方法，合成下表中各参考例:
参考例48：片段bb-48
合成路线:
步骤1：化合物bb-48-1的合成
将环戊烯(30g,365mmol)和4-甲基苯亚磺酸钠(108g,606mol)依次溶于400ml的水和400ml的二氯甲烷的两相溶剂中，分批加入碘(92.7g,365mol)，室温下搅拌过夜。加入400ml的二氯甲烷，分别用饱和的碳酸氢钠水溶液(500ml)，饱和的亚硫酸氢钠水溶液(50ml)，饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到目标化合物bb-48-1(褐色油状物，133g，收率100％)。
步骤2：化合物bb-48-2的合成
将化合物bb-48-1(133g,365mmol)溶于甲苯(1000ml),缓慢滴加dbu(55.6g,365mol)，继续在室温下搅拌2小时。将反应液的固体过滤掉，滤液依次用1m盐酸溶液(100ml),饱和的nahco3水溶液(200ml),食盐水(200ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到目标化合物bb-48-2(灰色固体，70g,收率：81％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.55-7.45(m,2h),7.35-7.28(m,2h),7.02(s,1h),2.48(s,3h),2.25-2.15(m,4h),1.65-1.53(m,4h).
步骤3：化合物bb-48-3的合成
在冰浴条件下，将化合物bb-48-2(23g,97.3mmol)和异腈乙酸乙酯(27.5g,243.3mmol.)的四氢呋喃(200ml)溶液缓慢滴加到nah(9.7g,243.3mmol.)的四氢呋喃(200ml)悬浊液中，0℃下搅拌1小时，缓慢升至室温，继续搅拌2小时。用甲醇(50ml)淬灭反应，减压除去溶剂，然后用乙酸乙酯(200ml)稀释,饱和食盐水(50ml)洗涤，萃取得有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(pe/etoac＝5/1)得到目标化合物bb-48-3(白色固体，17g,收率：97％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.76(br,1h),6.63(s,1h),4.31-4.25(m,2h),2.82-2.791(m,2h),2.55-2.52(m,2h),1.77-1.70(m,4h),1.33(m，3h).
步骤4：化合物bb-48-4的合成
将化合物bb-48-3(8g,41.4mmol)溶于四氢呋喃(100ml)，缓慢加入nis(11.2g,49.77mmol)，反应液室温下搅拌过夜。减压旋干溶剂后用乙酸乙酯(100ml)稀释，饱和食盐水(50ml)洗涤，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(pe/etoac＝6/1)得到目标化合物bb-48-4为白色固体9.5g,收率71％。lcmsm/z:320.40[m+h]+
步骤5：化合物bb-48-5的合成
将化合物bb-48-4(9.5g,29.77mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，依次加入boc2o(7.8g,35.7mmol)，三乙胺(9.04g,89.3mmol)，室温下搅拌3小时。反应液用饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(pe/etoac＝7/1)，得到目标化合物bb-48-5(淡黄色色固体，10g,收率80％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.31-4.25(q,2h),2.79-2.76(m,2h),2.45-2.32(m,2h),1.77-1.70(m,4h),1.1.63(s,9h),1.33(m,3h).
步骤6：化合物bb-48-6的合成
将化合物bb-48-5(7g,16.7mmol)和对溴苯硼酸(3.35g,16.7mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5:1(100ml)，依次加入pd(dppf)cl2(1.38g,1.67mmol)和碳酸钠(5.31g,50.1mmol)，反应液在氮气保护下，100℃反应4小时。加入水(30ml)，用乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(淋洗剂:pe/etoac＝3/1)，得到目标化合物bb-48-6(淡黄色固体，3g，收率:40％)。lcms:m/z394.3[m-56+h]+
步骤7：化合物bb-48-7的合成
将koh(0.63g,11.15mmol)置于乙二醇(50ml)中，加热回流1小时，再加入化合物bb-48-6(1g,2.23mmol)，继续加热回流1小时。反应液冷却至室温后，倒入水中，用二氯甲烷萃取(100ml×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到目标化合物bb-48-7(褐色固体，0.5g,收率81％)。lcmsm/z:278.0[m+h]+
步骤8：化合物bb-48-8的合成
在冰浴条件下，将三氯氧磷(1.39g,9.05mmol)逐滴加入化合物bb-48-7(0.5g,1.81mmol)和2-吡咯烷酮(0.77g,9.05mmol)的1,2-二氯乙烷(50ml)的溶液中，冰浴下反应1小时，升至室温继续反应2小时。反应液缓慢滴入饱和的醋酸钠溶液(50ml)中，然后在0℃下，用10m的koh溶液调至ph至11，用二氯甲烷萃取(3×50ml)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到目标化合物bb-48-8(红棕色固体，0.2g,收率32％)。lcmsm/z:343.0[m+h]+
步骤9：化合物bb-48-9的合成
将化合物bb-48-8(200mg,0.582mmol)溶于二氯甲烷/meoh(1:1,20ml)，加入nabh4(220mg,5.83mmol)，反应液加热回流过夜。反应液用水(10ml)淬灭，用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到目标化合物bb-48-9(油状物，150mg，收率:74％)。lcmsm/z:345.1[m+h]+
步骤10：化合物bb-48的合成
将化合物bb-48-9(180mg,0.52mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，依次加入bb-2-6(110mg,0.63mmol)，hatu(296mg,0.78mmol))和三乙胺(158mg,1.56mmol)，室温下搅拌2小时。加入水(10ml)，用二氯甲烷萃取(3×50ml)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(淋洗剂:pe/etoac＝3/1)得到目标化合物bb-48(类白色半固体，150mg,收率57％)。lcmsm/z:502.1[m+h]+
参照bb-48中步骤10的合成方法以及hplc分离，合成下表中化合物:
参考例54：片段bb-54
合成路线:
步骤1：化合物bb-54-1的合成
分别将环戊烯(3g,44.04mmol)和4-甲基苯亚磺酸钠(13.34g,74.87mmol)溶于40ml水和40ml的二氯甲烷中，再分批加入碘(11.18g,44.04mmol)，室温下搅拌过夜。加入40ml的二氯甲烷，萃取得到有机相，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)，饱和的亚硫酸氢钠水溶液(5ml)，饱和食盐水(50ml)洗一下，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到目标化合物bb-54-1(15.42g,100％)。
步骤2：化合物bb-54-2的合成。
将化合物bb-54-1(15.42g,44.04mmol)溶于甲苯(100ml)中，加入dbu(6.80g,44.04mmol)，室温下搅拌1h。把反应液的固体过滤掉，滤液依次用1mhcl溶液(50ml),nahco3(50ml),饱和食盐水(50ml)洗一下，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到目标化合物bb-54-2(5g,41％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.78-7.76(m,2h),7.33-7.31(m,2h),6.40(s,1h),2.53-2.50(m,4h),2.43(s,3h),2.04-1.97(m,2h).
步骤3：化合物bb-54-3的合成
在冰浴条件下，将化合物bb-54-3(5g,22.49mmol)和异腈乙酸乙酯(6.42g,56.23mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液缓慢滴加到nah(2.25g,56.23mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中，反应液在0度下搅拌1h，然后在室温下搅拌30分钟。反应液用甲醇淬灭，减压除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:12％etoac/pe)，得到目标化合物bb-54-3(3g,74％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.70(br,1h),6.57(s,1h),4.30-4.25(m,2h),2.83-2.80(m,2h),2.65-2.61(m,2h),2.38-2.33(m,2h),1.34-1.31(m,3h).
步骤4：化合物bb-54-4的合成
将化合物bb-54-3(1g,5.58mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，加入nis(1.51g,6.70mmol)，反应液室温搅拌下过夜。反应液用饱和食盐水(2×20ml)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:8％etoac/pe)，得到目标化合物bb-54-4(1.57g,92％)。lcmsm/z:306.0[m+h]+
步骤5：化合物bb-54-5的合成
将化合物bb-54-4(1.57g,5.15mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，依次加入boc2o(1.24g,5.66mmol)，三乙胺(1.56g,15.44mmol)，室温下搅拌3h。反应液浓缩后进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:10％etoac/pe)，得到目标化合物bb-54-5(2g,96％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.28-4.22(m,2h),2.85-2.82(m,2h),2.54-2.51(m,2h),2.31-2.27(m,2h),1.59(s,9h),1.32-1.29(m,3h)。
步骤6：化合物bb-54-6的合成
将化合物bb-54-5(2g，4.94mmol)和对溴苯硼酸(0.99g，4.94mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5:1(30ml)，依次加入pd(dppf)cl2(0.2g,0.27mmol)和碳酸钠(1.57g，14.81mmol)，反应液在氮气保护下，100℃反应4h。反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，加水(30ml)，萃取得到有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:7％etoac/pe)，得到目标化合物bb-54-6(1.3g,61％)。lcmsm/z:380.0[m-56+h]+
步骤7：化合物bb-54-7的合成
将氢氧化钾(650mg,11.51mmol)溶于乙二醇(50ml)，加热回流1h，再加入化合物bb-54-6(1g,2.30mmol)，再加热回流0.5h。加入水后，用二氯甲烷(2×30ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到目标化合物bb-54-7(500mg，83％)。lcmsm/z:262.0[m+h]+
步骤8：化合物bb-54-8的合成
在冰浴条件下，将三氯氧磷(1050mg,6.87mmol)逐滴加入化合物bb-54-7(450mg,1.72mmol)和2-吡咯烷酮(584mg,6.87mmol)的1,2-二氯乙烷(20ml)的溶液中，然后室温下反应2h。反应液倒入饱和的醋酸钠溶液中，然后在0℃下，用10m的koh水溶液调至水相的ph为11，用二氯甲烷(2×30ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到目标化合物bb-54-8(450mg，79％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.48-7.38(m,4h),5.85-5.65(br,1h),3.95-3.82(m,2h),3.41-3.37(m,2h),2.46-2.44(m,2h),2.29-2.27(m,2h),2.18-2.14(m,2h),2.00-1.95(m,2h).
步骤9：化合物bb-54-9的合成
将化合物bb-54-8(200mg，0.607mmol)溶于二氯甲烷/meoh＝1:1(20ml)，加入nabh4(460mg,12.15mmol)，反应液加热回流1h。反应液用水(10ml)淬灭，用二氯甲烷(2×30ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到目标化合物bb-54-9(160mg,80％)。lcmsm/z:331.0[m+h]+步骤10：化合物bb-54-10的合成
将化合物bb-54-9(80mg，0.242mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，依次加入化合物bb-2-6(42mg,0.242mmol)，hatu(92mg,0.242mmol)和三乙胺(73mg,0.725mmol)，室温下搅拌1h。加入水，用二氯甲烷(3×30ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂浓缩液进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:50％etoac/pe)得到目标化合物bb-54-10(55mg,47％)。
步骤11：化合物bb-54的合成
以化合物bb-54-10为原料，参照bb-34中步骤3的合成方法，合成化合物bb-54。
参照bb-54中步骤10的合成方法以及hplc分离，合成下表中化合物:
参考例58：片段bb-58-a和bb-58-b
合成路线：
步骤1：化合物bb-58-3的合成
将化合物bb-58-1(270mg,1.22mmol)以及化合物bb-58-2(723mg,7.29mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)，冰浴下将三氯氧磷(932mg,6.08mmol)缓慢加入，氮气保护下反应过夜。将反应液缓慢倒入饱和醋酸铵冰水溶液中淬灭反应，用naoh(10m)溶液调ph值至9到10左右,二氯甲烷(50mlx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物溶解在甲醇(50ml)中，冰浴下将硼氢化钠(399mg,10.55mmol)缓慢加入，室温反应2小时。饱和食盐水(10ml)淬灭，用二氯甲烷(50mlx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品目标化合物bb-58-3(紫色油状物，310mg，产率84％)。lcmsm/z:305[m+h]+。
步骤2：化合物bb-58-4a和bb-58-4b的合成
将化合物bb-58-3(310mg,1.02mmol)以及化合物bb-1-6(233mg,1.22mmol)和hatu(463mg,1.22mmol)溶解在二氯甲烷中(20ml)，冰浴下将三乙胺(205mg,2.03mmol)缓慢加入，氮气保护下反应过夜。饱和nahco3溶液(10ml)淬灭反应，用二氯甲烷(30mlx3)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经制备硅胶板(洗脱剂：pe:ea＝1:1)分离纯化得到目标化合物bb-58-4a(淡紫色固体，110mg，产率23％)和bb-58-4b(淡紫色固体，120mg，产率25％)。lcmsm/z:478[m+h]+。
步骤3：化合物bb-58-a的合成
将化合物bb-58-4a(40mg,0.084mmol),双联嚬哪醇硼酸酯(43mg,0.084mmol)溶于混合溶剂dmf/thf/h2o(2ml/2ml/2ml)中，然后加入pd(dppf)cl2(6mg,0.0084mmol)和na2co3(27mg,0.25mmol)，n2置换3次，n2保护下升温至90℃反应2小时，停止加热，自然冷却。加入水(10ml),用乙酸乙酯(10mlx3)萃取，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产品经制备hplc分离纯化得到目标化合物bb-58-a(白色固体，8mg，产率12％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ:10.59(br,0.4h),9.10(br,1h),7.75-7.50(m,8h),7.21(s,1h),6.52-6.48(m,1h),6.21-6.03(m,2h),5.82-5.71(m,2h),5.37-5.05(m,2h),4.62-4.57(m,2h),3.84-3.68(m,10h),3.39-3.26(m,5h),3.11-2.73(m,2h),2.62-2.45(m,2h),1.87-1.70(m,4h),1.71-1.42(m,4h),1.30-1.14(m,6h)；lcmsm/z:784[m+h]+
参考例59：片段bb-59-a和bb-59-b
合成路线：
步骤1：化合物bb-59-1的合成
在250ml圆底烧瓶中，将1-boc-2-吡咯硼酸(4.2g,19.90mmol)以及1-溴-4-碘苯(6.19g,21.89mmol)，催化剂pd(dppf)cl2(1.45g,1.99mmol),k2co3(8.29g,59.71mmol)溶解在150ml二氧六环以及50ml水中，用氮气保护，升温至80℃反应2小时。反应完成后，加200ml水，用乙酸乙酯(150mlx3)萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：pe:ea＝10:1)分离纯化得到目标化合物bb-59-1(白色固体，620mg，产率81％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ:7.48-7.44(m,2h),7.34-7.33(m,1h),7.22-7.20(m,2h)，6.22-6.17(m,2h),1.39(s,9h).lcmsm/z:754[m+h]+。
步骤2：化合物bb-59-2的合成
将化合物bb-59-1(3.3g，10.24mmol)溶解在混合溶剂甲醇和四氢呋喃各50ml中，缓慢加入甲醇钠(4.43g,81.94mmol),室温反应3小时。水淬灭反应，用乙酸乙酯(50mlx3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标化合物bb-59-2(灰色固体，2.1g，92％)。
步骤3：化合物bb-59-3-1的合成
将化合物bb-59-2(2.1g,9.46mmol)以及2-吡咯烷酮(5.63g,66.19mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)，冰浴下将三氯氧磷(7.25g,47.28mmol)缓慢加入，氮气保护下反应过夜。将反应液缓慢倒入饱和醋酸铵冰水溶液中淬灭反应，用naoh(10m)溶液调ph值至9到10左右,二氯甲烷(100mlx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物溶解在甲醇(100ml)中，冰浴下硼氢化钠(4.91g,129.68mmol)缓慢加入，室温反应2小时。饱和食盐水淬灭，用二氯甲烷(100mlx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品目标化合物bb-59-3(紫色油状物，2.3g，80％)。lcmsm/z:291[m+h]+。
步骤4：化合物bb-59-4的合成
将化合物bb-59-3(500mg,1.72mmol)以及化合物bb-2-6(361mg,2.06mmol)和hatu(783mg,2.06mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)，冰浴下将二异丙基乙基胺(444mg,3.44mmol)缓慢加入，氮气保护下反应过夜。饱和nahco3溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(30mlx3)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：pe:ea＝1:1)分离纯化得到目标化合物bb-59-4(淡紫色固体，620mg，产率81％)。lcmsm/z:448[m+h]+。
步骤5：化合物bb-59-a和bb-59-b的合成
将化合物bb-59-4(620mg,1.38mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(527mg,2.07mmol),醋酸钾(541mg,5.52mmol)和pd(dppf)cl2(103mg,0.14mmol)置于50ml三口烧瓶中，n2保护，注入1，4-二氧六环(20ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次，将所得滤液蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析(洗脱剂：pe:ea＝1:1)分离纯化得到目标化合物bb-59-a(灰色固体，190mg，产率28％)和bb-59-b(灰色固体，260mg，产率38％)。lcmsm/z:496[m+h]+。参照bb-59-a/b中步骤4～5的合成方法以及hplc分离，合成下表中化合物:
参考例63：片段bb-63-a和bb-63-b
合成路线:
步骤1：化合物bb-63-1的合成
将2,5-二氢呋喃(7g,99.9mmol)和4-甲基苯亚磺酸钠(18.2g,1.1.9mol)溶于400ml的水和400ml的二氯甲烷的混合溶剂中，分批加入碘(25.9g,101.9mol)，室温下搅拌过夜。加入400ml的二氯甲烷，萃取得到有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)，饱和的亚硫酸氢钠水溶液(50ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到目标化合物bb-63-1(油状物粗品，35g,100％)。
步骤2：化合物bb-63-2的合成
将化合物bb-63-1(35g,99.9mmol)溶于乙腈(500ml)，加入三乙胺(21ml,149.8mol)，室温下搅拌2小时。减压旋干溶剂，残留物用乙酸乙酯(500ml)稀释，分别用1mhcl(50ml),饱和碳酸氢钠水溶液(50ml),食盐水(50ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到目标化合物bb-63-2(淡黄色固体，15g,收率:67％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:7.89-7.82(m,2h),7.35-7.33(m,2h),6.77(s,1h),4.77-4.69(m,4h),2.44(s,3h).
步骤3：化合物bb-63-3的合成
在冰浴条件下，将化合物bb-63-2(7g,31.2mmol)和异腈乙酸乙酯(5.32g,46.8mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液缓慢滴加到nah(3.12g,78.1mmol)的四氢呋喃(100ml)悬浊液中，0℃下搅拌1小时,缓慢升至室温继续搅拌2小时。反应液用甲醇(20ml)淬灭，减压除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:etoac/pe＝1/2)，得到目标化合物bb-63-3(灰色固体，2g，收率:35％)。lcmsm/z:182.1[m+h]+步骤4：化合物bb-63-4的合成
将化合物bb-63-3(2g,11mmol)溶于四氢呋喃(50ml)，加入nis(2.98g,13.3mmol)，反应液室温搅拌下过夜。减压除去溶剂，用乙酸乙酯(100ml)稀释，饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:etoac/pe＝1/5)，得到目标化合物bb-63-4(淡黄色固体，1.5g,收率:44％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.87(s,2h),4.52(s,2h),4.1(t,j＝7.1hz,2h),1.23(q,j＝6.8hz,3h).lcmsm/z:308.1[m+h]+
步骤5：化合物bb-63-5的合成
将化合物bb-63-4(1.5g,4.88mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，依次加入boc2o(1.28g,5.86mmol)，三乙胺(1.48g,14.7mmol)，室温下搅拌3小时。减压旋干溶剂，残留物进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:etoac/pe＝1/6)，得到目标化合物bb-63-5(无色固体，4g,收率:70％)。lcmsm/z:353.2[m+h-55]+步骤6：化合物bb-63-6的合成
将化合物bb-63-5(1.4g,3.44mmol)和对溴苯硼酸(0.76g，3.78mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(100ml)，依次加入pd(dppf)cl2(0.3g,0.344mmol)和碳酸钠(1.1g,10.3mmol)，反应液在氮气保护下，100℃反应4小时。反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释，加水(30ml)，萃取得到有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:etoac/pe＝1/2)，得到目标化合物bb-63-6(白色固体0.7g,收率:46％)。lcmsm/z:379.9[m-56+h]+
步骤7：化合物bb-63-7的合成
将koh(1.3g,22.9mmol)溶于乙二醇(50ml)，加热回流1小时，再加入化合物bb-63-6(2g,4.58mmol)，继续加热回流1小时。冷却至室温后倒入冰水(100ml)中，用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到目标化合物bb-63-7(褐色固体，0.5g,收率41％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.41(br,1h),7.41-7.39(m,2h),7.05-7.03(m,2h),9.48(s,1h),4.98(s,2h),4.84(s,2h).lcmsm/z:263.9[m+h]+
步骤8：化合物bb-63-8的合成
在冰浴条件下，将三氯氧磷(1.74g,11.4mmol)逐滴加入化合物bb-63-7(0.5g,1.89mmol)和2-吡咯烷酮(0.81g,9.47mmol)的1,2-二氯乙烷(50ml)的溶液中，室温反应2小时。反应结束后倒入饱和的醋酸钠溶液(50ml)中，在0℃下，用10m的koh水溶液调至水相的ph为11，用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到目标化合物bb-63-8(褐色固体，0.3g,收率:48％)。lcmsm/z:333.0[m+h]+
步骤9：化合物bb-63-9的合成
将化合物bb-63-8(0.3g,0.91mmol)溶于二氯甲烷/meoh(1:1,20ml)，加入nabh4(0.34g,9.06mmol)，反应液加热回流过夜。反应液用水(10ml)淬灭，用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到目标化合物bb-63-9(褐色固体，0.1g,收率:33％)。lcmsm/z:335.0[m+h]+
步骤10：化合物bb-63-a和bb-63-b的合成
将化合物bb-63-9(100mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，依次加入化合物bb-2-6(63mg,0.36mmol)，hatu(0.17g,0.45mmol)和三乙胺(91mg,0.9mmol)，室温下搅拌2小时。加入水(20ml)，用二氯甲烷(3×50ml)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(淋洗剂:etoac/pe＝1/3)得到目标化合物bb-63-a(淡黄色固体，50mg,收率:34％)和目标化合物bb-63-b(淡黄色固体，50mg,收率:34％)。lcmsm/z:490.1[m+h]+
参照bb-63-a/b中步骤10的合成方法，合成下表中化合物:
参考例65：片段bb-65-a和bb-65-b
合成路线：
步骤1：化合物bb-65-2的合成
将化合物bb-65-1(1g,14.27mmol)，4-甲基苯亚磺酸钠(10.17g,57.07mmol),ki(2.37g,14.27mmol)溶于乙腈(100ml)，再加入醋酸碘苯(6.89g,21.40mmol)，室温搅拌1h。反应液用饱和的硫代硫酸钠(100ml)淬灭，再加入饱和的碳酸钠溶液(100ml)，用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂,得到目标化合物bb-65-2(3g,60％)。
步骤2：化合物bb-65-3的合成
将化合物bb-65-2(3g,8.52mmol)溶于乙腈(40ml)，加入dbu(6.07g,34.08mol)，室温搅拌1h，反应液依次用1mhcl(50ml),nahco3(20ml),饱和食盐水(20ml)洗一下，减压除去溶剂,浓缩液进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:40％etoac/pe)得到目标化合物bb-65-3(700mg,37％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.77-7.75(d,2h,j＝8.4hz),7.33-7.31(d,2h,j＝8.0hz),7.19-7.18(m,1h),4.62-4.57(m,2h),2.81-2.75(m,2h),2.43(s,3h)
步骤3：化合物bb-65-5的合成
将化合物bb-65-4-1(250.0g,255.0mmol)溶于1.5l甲酸乙酯，将该反应液加热回流过夜，减压除去溶剂，得到粗产物bb-65-4-2(白色固体，287.0g)，无需进一步分离，直接进行下一步反应。在冰浴下将三氯氧磷(226.1g,1.5mol)慢慢滴加到化合物bb-65-4-2(287.0g,1.3mmol)和三乙胺(526.2g,5.2mol)的四氢呋喃(1.5l)溶液中，待三氯氧磷滴加完后撤去冰浴，在室温下搅拌至反应完成。反应液慢慢倒入剧烈搅拌的冰水中，用二氯甲烷(1.0l×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，得粗产物bb-65-4(白色固体，254.8g)，无需进一步分离，直接进行下一步反应。将化合物bb-65-3((1g,5.35mmol)和bb-65-4(1.57g,8.03mmol)溶于thf(20ml)，在0℃下滴加t-buok溶液(1minthf,16ml,16.00mmol)，再在室温下搅拌2h。反应液用水淬灭，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机相，减压除去溶剂,浓缩液进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:20％etoac/pe)得到目标化合物bb-65-5(360mg,25％)。lcmsm/z:265.9[m+h]+.
步骤4：化合物bb-65-6的合成
在冰浴条件下，将三氯氧磷(836mg,5.45mmol)逐滴加入化合物bb-65-5(360mg,1.36mmol)和2-吡咯烷酮(580mg,6.82mmol)的1,2-二氯乙烷(30ml)的溶液中，然后室温下反应2h。反应液倒入饱和的醋酸钠溶液中，然后在0℃下，用10m的koh水溶液调至水相的ph为11，用二氯甲烷(2×30ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到目标化合物bb-65-6(250mg，55％)。lcmsm/z:331.0[m+h]+.
步骤5：化合物bb-65-7的合成
将化合物bb-65-6(250mg,0.755mmol)溶于二氯甲烷/meoh＝1:1(20ml)，加入nabh4(286mg,7.55mmol)，反应液加热回流1h。反应液用水淬灭，用二氯甲烷(2×30ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得到目标化合物bb-65-7(250mg，100％)。
步骤6：化合物bb-65-a和bb-65-b的合成
将化合物bb-65-7(250mg,0.750mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，依次加入化合物bb-2-6(145mg,0.825mmol)，hatu(342mg,0.900mmol)和三乙胺(228mg,2.25mmol)，室温下搅拌1h。加入水，用二氯甲烷(3×30ml)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂浓缩液进行硅胶柱层析分离(淋洗剂:60％etoac/pe)得到目标化合物bb-65-a(90mg,24％)和bb-65-b(90mg,24％)。lcmsm/z:492.0[m+h]+.
参考例66：片段bb-66-a和bb-66-b
合成路线：
步骤1：化合物bb-66-2的合成
在室温下，将醋酸碘苯(4.8g,15.0mmol)慢慢加入到含有对甲苯亚磺酸钠(7.1g,40.0mmol)和碘化钾(1.6g,10.0mmol)的乙腈(40ml)悬浊液中，加料完成后在室温下继续剧烈搅拌1个小时。然后加入亚硫酸纳饱和溶液(100ml)淬灭反应并用饱和碳酸氢钠溶液中和至弱碱性(ph＝8～9)，继续搅拌半个小时，用乙酸乙酯萃取(500ml×3)，合并有机相用后水(100ml)及饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，得到粗产物。将所得粗产物溶于40ml乙腈中，加人dbu(6.7g,38.0mol)得到棕黑色溶液，在此温度下搅拌2小时后过滤，滤液用1m的盐酸溶液(50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(50ml)以及饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：pe/etoac＝10/1，淋洗剂：pe/etoac＝10/1)得到目标化合物bb-66-2(白色固体，700.0mg，收率：30.4％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ:7.72(d，2h，j＝8.0hz)，7.57(s，1h)，7.29(d，2h，j＝8.0hz)，4.05(t，2h，j＝12.0)，2.41(s，3h)，2.15(t，2h，j＝12.0)，1.67-1.60(m，2h)。
步骤2：化合物bb-66-3的合成
在冰浴下将叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1m,12.6ml,12.6mmol)慢慢滴加到化合物bb-65-4(1.0g,4.2mmol)和化合物bb-66-2(1.2g,6.3mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，待叔丁醇钾溶液滴加完后撤去冰浴，在室温下搅拌至反应完成。反应液加水(10ml)淬灭并用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10ml)洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：pe/etoac＝1/1，淋洗剂：pe/etoac＝1/1)得到目标化合物bb-66-3(灰白色固体，200.0mg，收率：28.6％)。lcmsm/z:278.0[m+h]+。
步骤3：化合物bb-66-4的合成
在冰浴下将三氯氧磷(643.8mg,4.2mmol)慢慢滴加到化合物bb-66-3(200.0mg,0.7mmo)和化合物2-吡咯烷酮(306.0mg,3.5mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中，待三氯氧磷滴加完后撤去冰浴，在室温下搅拌至反应完成。反应液慢慢倒入剧烈搅拌的10ml醋酸钠水溶液，用2n的氢氧化钠水溶液中和至ph≈9。用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，得到粗产物。将所得粗产物溶于10ml甲醇中，在冰浴下将硼氢化钠慢慢加入到该溶液中，然后将该反应液加热至回流过夜。加入水淬灭反应后用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，得粗产物bb-66-4(白色固体，200.0mg，收率：80.6％)。
步骤4：化合物bb-66-a和bb-66-b的合成
将化合物bb-66-4(200.0mg,0.5mmol)，化合物bb-2-6(111.0mg,0.6mmol)和hatu(228.0mg,0.6mmol)溶于二氯甲烷(10.0ml)，在室温下缓慢滴加三乙胺(101.2mg，8.4mmol)后，在室温下继续搅拌过夜，加入20ml水后，用二氯甲烷萃取(20ml×3)。合并有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，所得残留物经硅胶薄层析分离(展开剂：二氯甲烷/meoh＝10/1)得到目标化合物bb-66-a(紫色固体，20.0mg，收率：12.0％)和化合物bb-66-b(紫色固体，15.0mg)。lcmsm/z:506.0[m+h]+。
实施例1：ag_015
合成路线：
步骤1：化合物ag_015的合成
将化合物bb-48(20mg,39.8mmol)和化合物bb-21(47mg,0.11mmol)溶于thf/dmf/h2o＝1:1:1(6ml)，依次加入pd(dppf)cl2(3mg,3.98mmol)和碳酸钠(12mg,119mmol)，反应液在氮气保护下，100℃反应4小时。加水(10ml)，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经制备色谱分离得到目标化合物ag_015(白色粉末，5mg,收率：15％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:10.76(br,1h),9.46(br,1h),9.08(br,1h),7.80-7.33(m,9h),5.51-5.23(m,3h),4.62-4.26(m,1h),4.18-4.06(m,1h),3.86-3.61(m,7h),3.37-3.30(m,1h),2.77-2.64(m,2h),2.57-2.37(m,2h),2.17-2.06(m,2h),2.06-1.99(m,6h),1.81-1.69(m,7h),0.90-0.43(m,12h)。lcmsm/z:792.6[m+h]+。
参照ag_015中步骤1的合成方法以及hplc分离，合成下表中化合物:
实施例11：ag_014
合成路线：
步骤1：化合物ag_014的合成
将化合物bb-54-10(55mg,0.113mmol)和化合物bb-21(47mg，0.113mmol)溶于thf/dmf/h2o＝1:1:1(6ml)，依次加入pd(dppf)cl2(5mg,0.007mmol)和碳酸钠(36mg,0.338mmol)，反应液在氮气保护下，100℃反应4h。反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml)，萃取得到有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，浓缩液进行制备分离得到目标化合物ag_014(30mg,34％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.88-7.63(m,7h),7.63-7.53(m,1h),7.49-7.38(m,1h),5.25-5.23(m,1h),4.52-4.42(m,2h),4.22-4.12(m,1h),3.67-3.63(m,2h),3.63-3.61(m,7h),3.50-3.45(m,1h),2.80-2.60(m,2h),2.57-2.52(m,4h),2.45-2.25(m,4h),2.24-2.01(m,6h),0.99-0.88(m,12h)。lcms:m/z,778.5[m+h]+。
参照ag_014中步骤1的合成方法以及hplc分离，合成下表中化合物:
实施例65：ag_060
合成路线：
步骤1：化合物ag_060的合成
将化合物bb-63(bb-63-a和bb-63-b的混合物，30mg,61.2mmol)和化合物bb-21(37mg,73.4mmol)溶于thf/dmf/h2o＝1:1:1(6ml)，依次加入pd(dppf)cl2(5mg,6.12mmol)和碳酸钠(20mg,183.5mmol)，反应液在氮气保护下，100℃反应4小时。反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml)，萃取得到有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经制备分离得到目标化合物ag_060(白色粉末，20mg,收率:42％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:10.81(br,1h),10.42(br,1h),10.02(br,1h),7.78-7.71(m,1h),7.58-7.43(m,5h),7.25-7.21(m,3h),5.63-5.59(m,2h),5.46-5.41(m,2h),5.03(s,2h),4.93-4.87(m,2h),4.49-4.41(m,2h),3.96-3.49(m,8h),3.11-3.09(m,1h),2.53-2.34(m,1h),2.26-1.90(m,8h),1.11-0.87(m,12h)。lcmsm/z:780.5[m+h]+。
实施例66：ag_060_b
合成路线：
步骤1：化合物ag_060_b的合成
将化合物bb-63-a(30mg,61.2mmol)和化合物bb-21(36mg,73.4mmol)溶于thf/dmf/h2o＝1:1:1(6ml)，依次加入pd(dppf)cl2(5mg,6.1mmol)和碳酸钠(19mg,183.5mmol)，反应液在氮气保护下，100℃反应4小时。反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml)，萃取得到有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物经制备分离得到目标化合物ag_060_b(白色粉末，10mg,收率:19％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:10.79(br,1h),10.41(br,1h),10.01(br,1h),7.78-7.72(m,1h),7.57-7.44(m,5h),7.24-7.20(m,3h),5.64-5.59(m,2h),5.46-5.39(m,2h),5.01(s,2h),4.93-4.86(m,2h),4.47-4.41(m,2h),3.94-3.49(m,8h),3.11-3.08(m,1h),2.51-2.34(m,1h),2.27-1.90(m,8h),1.12-0.86(m,12h)。lcmsm/z:780.3[m+h]+。
参照ag_060_b中步骤1的合成方法以及hplc分离，合成下表中化合物:
实施例81：ag_122_a
合成路线：
步骤1：化合物ag_122_a的合成
将化合物bb-65-a(30mg,0.061mmol)和化合物bb-21(36mg,0.073mmol)溶于thf/dmf/h2o＝1:1:1(6ml)，依次加入pd(dppf)cl2(5mg,0.007mmol)和碳酸钠(19mg,0.184mmol)，反应液在氮气保护下，100℃反应4h。反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml)，萃取得到有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，浓缩液进行制备分离得到目标化合物ag_122_a(10mg,21％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：9.14-9.12(br,1h),7.82-7.80(br,1h),7.57-7.51(m,5h),7.40-7.33(m,2h),7.21-7.18(m,2h),5.49-5.40(m,2h),5.32-5.25(m,2h),4.93-4.89(m,2h),4.33-4.31(m,2h),3.82-3.62(m,8h),3.50-3.45(m,1h),3.05-2.98(m,3h),2.38-2.22(m,2h),2.18-2.05(m,4h),2.02-1.88(m,2h),1.08-0.98(m,1h),0.92-0.86(m,11h)
实施例82：ag_122_b
合成路线：
步骤1：化合物ag_122_b的合成
将化合物bb-65-b(30mg,0.061mmol)和化合物bb-21(36mg,0.073mmol)溶于thf/dmf/h2o＝1:1:1(6ml)，依次加入pd(dppf)cl2(5mg,0.007mmol)和碳酸钠(19mg,0.184mmol)，反应液在氮气保护下，100℃反应4h。反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释，加水(10ml)，萃取得到有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，浓缩液进行制备分离得到目标化合物ag_122_b(10mg,21％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ：10.80-10.70(br,1h),10.40-10.30(br,1h),9.14-9.12(br,1h),7.78-7.68(m,1h),7.58-7.49(m,7h),7.21-7.19(m,2h),5.41-5.38(m,2h),5.28-5.26(m,2h),4.92-4.89(m,2h),4.32-4.25(m,2h),3.92-3.82(m,2h),3.72-3.68(m,3h),3.59-3.55(m,4h),3.04-2.98(m,3h),2.41-2.28(m,2h),2.12-1.95(m,6h),1.04-0.84(m,12h)
实施例83：ag_114_a
合成路线：
步骤1：化合物ag_114_a的合成
将化合物bb-66-a(15.0mg,0.03mmol)、化合物bb-21(14.7mg,0.03mmol)、pd(dppf)cl2(0.7mg,0.001mmol)和碳酸钠(9.5mg,0.09mmol)置于50ml圆底烧瓶中，n2保护。注入thf(1ml)、dmf(1ml)、h2o(1ml)，将上述反应体系升温至90℃反应2小时，停止加热，自然冷却。向反应液中加入5ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。合并有机相用饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，所得残留物经液相色谱制备分离得到目标化合物ag_114_a(白色固体，0.9mg，收率：3.8％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.81-7.48(m，8h)，7.21(s，1h)，5.39-5.14(m，4h)，4.35-4.07(m，5h)，3.61-3.55(m，8h)，2.72-2.54(m，3h)，2.23-1.96(m，9h)。lcmsm/z:794.3[m+h]+。
实施例84：ag_114_b
合成路线：
步骤1：化合物ag_114_b的合成
将化合物bb-66-b(15.0mg,0.03mmol)、化合物bb-21(14.7mg,0.03mmol)、pd(dppf)cl2(0.7mg,0.001mmol)和碳酸钠(9.5mg,0.09mmol)置于50ml圆底烧瓶中，n2保护。注入thf(1ml)、dmf(1ml)、h2o(1ml)，将上述反应体系升温至90℃反应2小时，停止加热，自然冷却。向反应液中加入5ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)。合并有机相用饱和食盐水洗涤，加无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，所得残留物经液相色谱制备分离得到目标化合物ag_114_b(白色固体，1.2mg，收率：5.1％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.68-7.52(m，8h)，7.21(s，1h)，5.39-5.14(m，4h)，4.35-4.07(m，5h)，3.61-3.55(m，8h)，2.44-1.96(m，12h)，0.95-0.871(m，12h)。lcmsm/z:794.3[m+h]+。
参照ag_114_a中步骤1的合成方法以及hplc分离，合成下表中化合物:
实施例86：ag_095
合成路线：
步骤1：化合物ag_095-1的合成
将化合物bb-59-3(1.00g,3.43mmol)以及化合物bb-1-6(788mg,4.12mmol)和hatu(3.02g,4.12mmol)溶解在二氯甲烷(30ml)，冰浴下将二异丙基乙基胺(885mg,6.88mmol)缓慢加入，氮气保护下反应过夜。饱和nahco3溶液淬灭反应，用二氯甲烷(30mlx3)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：pe:ea＝1:1)分离纯化得到目标化合物ag_095-1(淡紫色固体，220mg，产率14％)lcmsm/z:464[m+h]+。
步骤2：化合物ag_095-2和ag_09-3的合成
将化合物ag_095-1(200mg，0.43mmol)溶解在5mldmf中，缓慢加入ncs(63mg,0.47mmol),室温反应过夜。水淬灭反应，用二氯甲烷(20mlx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物经制备hplc分离纯化得到目标化合物ag_095-2(白色固体，20mg，产率9％)和ag_095-3(白色固体，37mg，产率17％)。ag_095-2：1h-nmr(400mhz，cdcl3)：&9.75(s,1h),7.48(s,4h),6.00(d,j＝2.4hz,1h)，5.66(d,j＝8.0hz,1h),5.32-5.29(m,1h),4.52(t,j＝3.8hz,1h),3.79-3.52(m,6h),3.16(s,3h),2.24-2.06(m,4h),1.09(d,j＝6.4hz,3h).ag_095-3：1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ：9.24(s,1h),7.41(d,j＝8.4hz,2h)，7.21(d,j＝8.4hz,2h)，6.32(d,j＝3.2hz,1h),5.63(d,j＝7.6hz,1h),5.40-5.37(m,1h),4.79-4.76(m,1h),3.91-3.88(m,1h),3.82-3.79(m,1h),3.70-3.67(m,4h),3.41(s,3h),2.39-2.00(m,4h),1.14(d,j＝6.4hz,3h).
步骤3：化合物ag_095的合成
将化合物ag_095-2(37mg,0.074mmol),bb-25(38mg,0.074mmol)溶于混合溶剂dmf/thf/h2o(2ml/2ml/2ml)中，然后加入pd(dppf)cl2(5mg,0.007mmol),和na2co3(24mg,0.22mmol)，n2置换3次，n2保护下升温至90℃反应2小时，停止加热，自然冷却。加入水(10ml),用乙酸乙酯(10mlx3)萃取，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产品经制备hplc分离纯化得到目标化合物ag_095(白色固体，16mg，产率27％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ：8.83(s,1h),7.87-7.46(m,8h),7.15(s,1h)，6.03(s,1h),5.71-5.66(m,2h),5.35(s,2h),4.55(s,1h),3.92-3.56(m,11h),3.36-3.19(m,5h),2.77(s,1h),2.31-2.94(m,8h),1.24-1.13(m,6h).lcmsm/z:804[m+h]+。
实施例87：ag_094
合成路线：
步骤1：化合物ag_094的合成
将化合物ag_095-3(20mg,0.040mmol),bb-25(21mg,0.040mmol)溶于混合溶剂dmf/thf/h2o(2ml/2ml/2ml)中，然后加入pd(dppf)cl2(3mg,0.004mmol),和na2co3(14mg,0.12mmol)，n2置换3次，n2保护下升温至90℃反应2小时，停止加热，自然冷却。加入水(10ml),用乙酸乙酯(10mlx3)萃取，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产品经制备hplc分离纯化得到目标化合物ag_094(白色固体，14mg，产率44％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ：9.74(br,1h),7.54-7.40(m,8h),6.98(s,1h)，6.38(d,j＝2.4hz,1h),5.69-5.66(m,1h),5.33-5.29(m,2h),4.71-4.69(m,1h),4.53-4.50(m,1h),3.92-3.67(m,10),3.45-3.31(m,5h),2.71-2.69(m,1h),2.31-2.94(m,8h),1.24-1.19(m,6h)；lcmsm/z:804[m+h]+
实施例88：ag_087
合成路线：
步骤1：化合物ag_087-1的合成
将化合物bb-59-4(100mg，0.24mmol)溶解在5mldmf中，缓慢加入ncs(33mg,0.24mmol),室温反应过夜。水淬灭反应，用二氯甲烷(20mlx3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物经制备分离纯化得到目标化合物ag_087-1(灰白色固体，26mg，产率：24％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ：9.91(br,1h),7.74-7.38(m,4h)，5.94(d,j＝2.4hz,1h)，5.23-5.17(m,2h),4.23-4.18(m,1h),3.61-3.59(m,1h),3.53-3.51(m,2h),2.15-1.88(m,6h),0.95-0.80(m,6h)；
步骤2：化合物ag_087的合成
将化合物ag-087-1(26mg,0.054mmol),bb-21(27mg,0.054mmol)溶于混合溶剂dmf/thf/h2o(2ml/2ml/2ml)中，然后加入pd(dppf)cl2(4mg,0.0054mmol),和na2co3(17mg,0.16mmol)，n2置换3次，n2保护下升温至90℃反应2小时，停止加热，自然冷却。加入水(10ml),用乙酸乙酯(10mlx3)萃取，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产品经制备hplc分离纯化得到目标化合物ag_087(白色固体，3mg，产率：7％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ：10.68(br,0.4h),10.27(br,1h),9.92(br,1h),7.74-7.40(m,8h),7.16(s,1h)，5.98(s,1h),5.35-5.20(m,4h),4.25-4.23(m,2h),3.77-3.51(m,9h),3.08-2.93(m,1h),2.27-1.90(m,8h),0.95-0.80(m,12h)；lcmsm/z:772[m+h]+
实施例89：ag_118_b
合成路线：
步骤1：化合物ag_118_b的合成
参照ag_114_a中步骤1的合成方法以及hplc分离，合成化合物ag_118_b。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ：9.79(br,0.4h),9.44(br,1h),7.69-7.43(m,8h),7.22(s,1h),6.52(s,1h),6.29-6.00(m,2h),5.70-5.68(m,1h),5.39-5.37(m,1h),4.56-4.49(m,1h),3.87-3.68(m,10h),3.45-3.27(m,6h),2.91-2.77(m,1h),2.33-1.54(m,10h),1.28-1.16(m,6h)；lcmsm/z:784[m+h]+
实施例90：ag_096
合成路线：
步骤1：化合物ag_096-2-1的合成
将化合物ag_096-1(10g,64.03mmol)溶解在250mlthf中，-78℃下缓慢加入2.0mlda溶液(38.42ml,76.83mmol).滴加完毕后在-78℃下反应1小时，然后将tf2o(21.68g,76.83mmol)缓慢加入，自然升温至室温反应过夜。用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯(150mlx3)萃取.合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得到目标化合物ag_096-2-1(棕色固体，13.2g，产率72％)。lcmsm/z:289[m+h]+
步骤2：化合物ag_096-3的合成
在500ml圆底烧瓶中，将化合物ag_096-2-1(13.00g,45.10mmol)以及ag_096-2-2(11.42g,70.77mmol)，催化剂pd(dppf)cl2(3.31g,4.51mmol),k2co3(18.70g,135.30mmol)溶解在200ml二氧六环以及60ml水中，用氮气保护，升温至80℃反应2小时。反应完成后，加200ml水，用乙酸乙酯(300mlx3)萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离纯化得到目标化合物ag_096-3(黄色固体，11.5g，产率84％)。lcmsm/z:206[m+h-100]+
步骤3：化合物ag_096-4的合成
将化合物ag_096-3(8.6g,28.16mmol)溶解在150mlthf中，-78℃下缓慢加入2.0mlda溶液(28.16ml,56.33mmol).滴加完毕后在-78℃下反应1小时，然后将碘(8.58g,33.80mmol)，自然升温至室温反应1小时。用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯(150mlx3)萃取.合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝5:1)分离纯化得到目标化合物ag_096-4(棕色固体，4.2g，产率35％)。lcmsm/z:332[m+h-100]+
步骤4：化合物ag_096-5的合成
将化合物ag_096-4(4.2g,9.74mmol)溶解在100ml乙醇中，缓慢加入2.0mnaoh水溶液(24ml,48.69mmol).升温至至90℃反应4小时。用稀盐酸调ph＝5～6，乙酸乙酯(150mlx3)萃取.合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝2:1)分离纯化得到目标化合物ag_096-5(棕色固体，1.5g，产率51％)。lcmsm/z:304[m+h]+步骤5：化合物ag_096-6的合成
将化合物ag_096-5-1(300mg,0.99mol)以及化合物ag_096-5-2(107mg,0.99mol)溶解在20ml乙腈中，缓慢加入dic(125mg,0.99mol)，室温反应过夜。过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物经制备tlc分离纯化得到目标化合物ag_096-6(棕色固体，120mg，产率31％)。lcmsm/z:394[m+h]+
步骤6：化合物ag_096-7的合成
在100ml圆底烧瓶中，将化合物ag_096-6(200mg,0.51mmol)以及4-溴-苯硼酸(102mg,0.51mmol)，催化剂pd(dppf)cl2(37mg,0.051mmol),,k2co3(211mg,1.53mmol)溶解在20ml二氧六环以及3ml水中，用氮气保护，升温至80℃反应2小时。反应完成后，加20ml水，用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离纯化得到目标化合物ag_096-7(黄色固体，140mg，产率65％)。lcmsm/z:422[m+h]+
步骤7：化合物ag_096-8的合成
将化合物ag_096-7(160mg,0.38mmol),bb-25(194mg,0.38mmol)溶于混合溶剂dmf/thf/h2o(10ml/10ml/10ml)中，然后加入pd(dppf)cl2(28mg,0.038mmol),和na2co3(120mg,1.14mmol)，n2置换3次，n2保护下升温至90℃反应2小时，停止加热，自然冷却。加入水(10ml),用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产品经制备tlc分离纯化得到目标化合物ag_096-8(棕色固体，110mg，产率40％)。lcmsm/z:728[m+h]+
步骤8：化合物ag_096的合成
将化合物ag_096-8(110mg，0.15mmol)溶解在5mlmeoh和5ml乙酸乙酯中，再氩气保护下缓慢加入催化剂pd(oh)2/c(20mg),h2置换3次，室温反应过夜。过滤，滤液减压浓缩得粗品化合物经制备hplc分离纯化得到目标化合物ag_096(白色固体，8mg，产率7％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ：9.06(s,1h),8.30-8.27(m,1h),7.78-7.62(m,9h),7.18-7.13(m,2h),6.93-6.91(m,1h),6.42(s,1h),6.01(s,1h),5.81-5.71(m,2h),5.33(s,1h),4.59(s,1h),4.25-4.23(m,1h),3.73-3.63(m,7h),3.46-3.24(m,5h),2.89-2.87(m,2h),2.22-1.99(m,10h),1.22-1.13(m,3h)；lcmsm/z:,730[m+h]+
实施例91：ag_103
合成路线：
步骤1：化合物ag_103-1的合成
将化合物4-溴-3-氟苯甲酸(10g,45.66mmol)以及化合物o,n-二甲基羟基胺盐酸盐(5.34g,54.79mmol)和hatu(20.85g,54.79mmol)溶解在二氯甲烷(200ml)，冰浴下将二异丙基乙基胺(17.67g,136.98mmol)缓慢加入，氮气保护下反应过夜。饱和nahco3溶液淬灭反应，用二氯甲烷(100mlx3)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)分离纯化得到目标化合物ag_103-1为灰色固体(10.3g，产率86％)。lcmsm/z:262[m+h]+。
步骤2：化合物ag_103-2的合成
将化合物ag_103-1(8.00g,30.53mmol)溶解在250mlthf中，-78℃下缓慢加入甲基格氏试剂(12.21ml,36.63mmol),自然升至室温反应18小时。反应完成后，冰浴下加150ml水淬灭，用乙酸乙酯(150mlx3)萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品经制备硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)分离纯化得到目标化合物ag_103-2为灰色固体(4.6g，产率69％)。lcmsm/z:217[m+h]+。
步骤3：化合物ag_103-3的合成
将化合物ag_103-2(4.6g,21.19mmol)，频那醇硼酯(10.76g,42.397mmol),koac(8.32g,84.78mmol)和pd(dppf)cl2(777mg,1.06mmol)置于250ml三口烧瓶中，n2保护，注入1，4-二氧六环(100ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次，将所得滤液蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:etoac＝5:1)分离纯化得到目标化合物ag_103-3为白色固体(4.2g，产率75％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.82-7.80(m,1h),7.69-7.68(m,1h),7.58-7.56(m,1h),2.59(s,3h),1.36(s,12h)；
步骤4：化合物ag_103-4的合成
在250ml圆底烧瓶中，将ag_103-3-1(2.00g,7.57mmol)以及ag_103-3-2(2.371mg,7.57mmol)，催化剂pd(dppf)cl2(560mg,0.76mmol),k2co3(3.14g,22.7mmol)溶解在50ml二氧六环以及10ml水中，用氮气保护，升温至80℃反应2小时。反应完成后，加200ml水，用乙酸乙酯(150mlx3)萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品经制备硅胶柱(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到目标化合物ag_103-4为灰色固体(1.2g，产率49％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ：7.78-7.68(m,2h),7.43-7.41(m,1h),7.18-7.11(m,3h),3.80(s,3h),2.61(s,3h)；
步骤5：化合物ag_103-5的合成
将化合物ag_103-4(1.00g,3.09mmol)溶解50ml二氯甲烷f中，-78℃下缓慢加入bbr3(1.94g,7.74mmol),反应2小时。反应完成后，冰浴下加20ml水淬灭，用乙酸乙酯(30mlx3)萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品经制备硅胶板(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝3:1)分离纯化得到目标化合物ag_103-5为灰色固体(260mg，产率27％)。
步骤6：化合物ag_103-6的合成
将化合物ag_103-5(30mg,0.097mmol)溶解5mldmf中，加入k2co3(67mg,0.49mmol),升温至120℃反应2小时。反应完成后，加20ml水，用乙酸乙酯(15mlx3)萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品目标化合物ag_103-6为灰色固体(25mg，产率89％)。lcmsm/z:289[m+h]+。
步骤7：化合物ag_103-7的合成
将化合物ag_103-6(25mg,0.086mmol)溶解5ml二氧六环中，缓慢加入br2(14mg,0.086mmol)，室温反应2小时。反应液减压浓缩得得到粗品目标化合物ag_103-7为棕色固体(28mg，88％)。
步骤8：化合物ag_103-8的合成
将化合物ag_103-7(28mg,0.076mmol)以及化合物boc-l-脯氨酸(16mg,0.076mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)，缓慢加入二异丙基乙基胺(10mg,0.076mmol)，氮气保护下反应过夜。饱和nahco3溶液淬灭反应，用二氯甲烷(10mlx3)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品目标化合物ag_103-8为棕色固体(35mg，产率92％)。lcmsm/z:402[m+h-100]+。
步骤9：化合物ag_103-9的合成
将化合物ag_103-8(35mg,0.070mmol)溶解10ml甲苯中，加入醋酸铵(54mg,0.70mmol),升温至回流反应18小时。反应液用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品经制备硅胶板(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到目标化合物ag_103-9为灰色固体(27mg，80％)。lcmsm/z:482[m+h]+。
步骤10：化合物ag_103-10的合成
将化合物ag_103-9(27mg,0.056mmol)溶解4ml二氯甲烷中，缓慢加入tfa(1ml),室温反应3小时。减压浓缩，所得残留物用nahco3溶液溶解，二氯甲烷(10mlx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标化合物ag_103-10为灰色固体(20mg，93％)。lcmsm/z:382[m+h]+。
步骤11：化合物ag_103_11的合成
将化合物ag_103-10(20mg,0.052mmol)以及化合物bb-1-6(11mg,0.056mmol)和hatu(21mg,0.056mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)，冰浴下将二异丙基乙基胺(13mg,0.10mmol)缓慢加入，氮气保护下反应过夜。饱和nahco3溶液淬灭反应，用二氯甲烷(10mlx3)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品经制备硅胶板(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到目标化合物ag_103_11为灰色固体(25mg，产率86％)。lcmsm/z:555[m+h]+。
步骤12：化合物ag_103-12的合成
在50ml圆底烧瓶中，将1-boc-2-吡咯硼酸(10mg,0.050mmol)以及ag_103-11(25mg,0.045mmol)，催化剂pd(dppf)cl2(2mg,0.002mmol),k2co3(19mg,0.14mmol)溶解在2ml二氧六环以及0.7ml水中，用氮气保护，升温至80℃反应2小时。反应完成后，加20ml水，用乙酸乙酯(15mlx3)萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品经制备硅胶板(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到目标化合物ag_103-12为灰色固体(24mg，产率83％)。lcmsm/z:642[m+h]+。
步骤13：化合物ag_103-13的合成
将化合物ag_103-12(24mg,0.037mmol)溶解在混合溶剂甲醇和四氢呋喃各2ml中，缓慢加入甲醇钠(16mg,0.30mmol),室温反应3小时。水淬灭反应，用乙酸乙酯(20mlx3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标化合物ag_103-13为灰色固体(18mg，89％)。lcmsm/z:542[m+h]+。
步骤14：化合物ag_103-14的合成
将化合物ag_103-13(18mg,0.030mmol)以及2-吡咯烷酮(17mg,0.20mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)，冰浴下将pocl3(25mg,0.17mmol)缓慢加入，氮气保护下反应过夜。将反应液缓慢倒入饱和醋酸铵冰水溶液中淬灭反应，用naoh(10m)溶液调ph值至9到10左右,二氯甲烷(10mlx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物溶解在甲醇(10ml)中，冰浴下硼氢化钠(11mg,0.30mmol)缓慢加入，室温反应2小时。饱和食盐水淬灭，用二氯甲烷(10mlx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品目标化合物ag_103-14为紫色油状物(15mg，74％)。lcmsm/z:611[m+h]+。
步骤15：化合物ag_103的合成
将化合物ag_103-14(15mg,0.026mmol)以及化合物bb-1-6(6mg,0.029mmol)和hatu(11mg,0.029mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)，冰浴下将二异丙基乙基胺(6mg,049mmol)缓慢加入，氮气保护下反应过夜。饱和nahco3溶液淬灭反应，用二氯甲烷(10mlx3)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经制备hplc分离纯化得到目标化合物ag_103为灰色固体(4mg，产率21％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ：10.12(br,0.5h),9.97(br,0.5h),7.83-7.48(m,6h),7.29(s,1h),6.47(d,j＝3.6hz,1h),6.07(s,1h),5.74-5.67(m,2h),5.43-5.38(m,2h),4.60-4.38(m,2h),3.78-3.66(m,12h),3.40-3.23(m,6h),2.89-2.76(m,1h),2.26-2.08(m,7h),1.24-1.13(m,6h)；lcmsm/z:784[m+h]+
实施例92：ag_085
合成路线：
步骤1：化合物ag_085-2的合成
将化合物ag_085-1(3.00g,12.24mol)溶解在dmso(30ml)，0℃下缓慢加入koh(2.75g,48.96mol),氮气保护下搅拌1小时，然后加入ch3i(2.80g,34.27mol)反应过夜。冰水淬灭反应，用甲基叔丁基醚(50mlx3)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品目标化合物ag_085-2(灰色固体，3.2g，产率96％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ：8.05-7.97(m,2h),7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h)，7.60-7.52(m,2h),4.49(s,2h),1.51(s,6h)；
步骤2：化合物ag_085-4的合成
将化合物ag_085-2(2.30g,14.58mmol)以及化合物ag_085-3(3.32g,12.15mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)，缓慢加入alcl3(1.94g,14.58mmol),氮气保护下反应过夜。冰水淬灭反应，用二氯甲烷(50mlx3)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)分离纯化得目标化合物ag_085-4(棕色固体，1.4g，产率87％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ：8.05-7.97(m,2h),7.76(d,j＝8.0hz,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h)，7.60-7.52(m,2h),4.49(s,2h),1.51(s,6h)；
步骤3：化合物ag_085-5的合成
将化合物ag_085-4(1.2g,3.04mmol)以及化合物boc-l-脯氨酸(655mg,3.04mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)，缓慢加入二异丙基乙基胺(433mg,3.35mmol)，氮气保护下反应过夜。饱和nahco3溶液淬灭反应，用二氯甲烷(30mlx3)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品目标化合物ag_085-5(棕色固体，1.4g，产率87％)。lcmsm/z:428[m+h-100]+。
步骤4：化合物ag_085-6的合成
将化合物ag_085-5(1.4g,2.65mmol)溶解50ml甲苯中，加入醋酸铵(3.06g,39.74mmol),升温至回流反应18小时。反应液用水和饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到目标化合物ag_085-6(灰色固体，800mg，59％)。lcmsm/z:508[m+h]+。
步骤5：化合物ag_085-7的合成
将化合物ag_085-6(400mg,0.79mmol)溶解10ml二氯甲烷中，缓慢加入tfa(3ml),室温反应3小时。减压浓缩，所得残留物用nahco3溶液溶解，二氯甲烷(30mlx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标化合物ag_085-7(灰色固体，280mg，87％)。lcmsm/z:408[m+h]+。
步骤6：化合物ag_085-8的合成
将化合物ag_085-7(200mg,0.49mmol)以及化合物bb-2-6(103mg,0.59mmol)和hatu(224mg,0.59mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)，冰浴下将二异丙基乙基胺(127mg,0.98mmol)缓慢加入，氮气保护下反应过夜。饱和nahco3溶液淬灭反应，用二氯甲烷(20mlx3)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品经制备硅胶板(洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到目标化合物ag_085-8(灰色固体,220mg，产率79％)。lcmsm/z:565[m+h]+。
步骤7：化合物ag_085-9的合成
在50ml圆底烧瓶中，将1-boc-2-吡咯硼酸(54mg,0.25mmol)以及ag_085-8(120mg,0.21mmol)，催化剂pd(dppf)cl2(15mg,0.021mmol),k2co3(87mg,0.63mmol)溶解在10ml二氧六环以及3ml水中，用氮气保护，升温至80℃反应2小时。反应完成后，加20ml水，用乙酸乙酯(20mlx3)萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品目标化合物ag_085-9(灰色固体,120mg，产率87％)。lcmsm/z:652[m+h]+。
步骤8：化合物ag_085-10的合成
将化合物ag_085-9(120mg,0.18mmol)溶解在混合溶剂甲醇和四氢呋喃各10ml中，缓慢加入甲醇钠(80mg,1.47mmol),室温反应3小时。水淬灭反应，用乙酸乙酯(20mlx3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得目标化合物ag_085-10(灰色固体，90mg，89％)。lcmsm/z:552[m+h]+。
步骤9：化合物ag_085-11的合成
将化合物ag_085-10(90mg,0.16mmol)以及2-吡咯烷酮(83mg,0.98mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)，冰浴下将三氯氧磷(125mg,0.82mmol)缓慢加入，氮气保护下反应过夜。将反应液缓慢倒入饱和醋酸铵冰水溶液中淬灭反应，用naoh(10m)溶液调ph值至9到10左右,二氯甲烷(10mlx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物溶解在甲醇(10ml)中，冰浴下硼氢化钠(87mg,2.30mmol)缓慢加入，室温反应2小时。饱和食盐水淬灭，用二氯甲烷(10mlx3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品目标化合物ag_085-11(紫色油状物，95mg，79％)。lcmsm/z:621[m+h]+
步骤10：化合物ag_085的合成
将化合物ag_085-11(40mg,0.063mmol)以及化合物bb-1-6(15mg,0.077mmol)和hatu(29mg,0.077mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)，冰浴下将二异丙基乙基胺(19mg,0.13mmol)缓慢加入，氮气保护下反应过夜。饱和nahco3溶液淬灭反应，用二氯甲烷(10mlx3)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经制备hplc分离纯化得到目标化合物ag_085为灰色固体(5mg，产率10％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ：10.69(br,0.3h),10.33(br,0.5h),10.11(br,0.5h)，9.87(br,0.5h),7.83-7.63(m,3h),7.49-7.39(m,3h),7.24(s,1h),6.41(s,1h),6.07(s,1h),5.74-5.67(m,1h),5.42-5.27(m,3h),4.53(s,1h),4.31(s,1h),3.83-3.60(m,10h),3.39-3.20(m,5h),2.89-2.76(m,1h),2.37-2.08(m,8h),1.59(s,6h),1.24-0.87(m,9h)；lcmsm/z:794[m+h]+
实施例93：ag_081_a和ag_081_b
合成路线：
步骤1：化合物ag_081-1的合成
将化合物bb-22(180mg,1.36mmol)以及草酰氯(200mg,0.78mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)，冰浴下将二异丙基乙基胺(352mg,2.78mmol)缓慢加入，氮气保护下反应1小时，然后将化合物bb-59-3(400mg,1.36mmol)加入反应过夜。饱和nahco3溶液淬灭反应，用二氯甲烷(20mlx3)萃取,合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品经制备hplc分离纯化得到目标化合物ag_081-1(灰色固体，130mg，产率21％)。1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ：9.91-9.79(br,1h),7.42-7.36(m,4h),6.52-6.43(br,1h),6.36(m,1h),6.03(s,1h),5.18-5.16(m,1h),3.67-3.58(m,4h),3.42-3.40(m,1h),2.28-1.86(m,4h),1.15-1.05(m,6h)；
步骤2：化合物ag_081_a和ag_081_b的合成
将化合物ag_081-1(50mg,0.11mmol),bb-21(66mg,0.13mmol)溶于混合溶剂dmf/thf/h2o(2ml/2ml/2ml)中，然后加入pd(dppf)cl2(16mg,0.022mmol)和na2co3(35mg,0.33mmol)，n2置换3次，n2保护下升温至90℃反应2小时，停止加热，自然冷却。加入水(10ml),用乙酸乙酯(10mlx3)萃取，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产品经制备hplc分离纯化得到目标化合物ag_081_a(白色固体,6mg，产率7％)和ag_081_b(白色固体，5mg，产率6％)。ag_081_a1h-nmr(400mhz，cdcl3)：δ：9.98-9.84(br,1h),7.82-7.47(m,8h),7.19(s,1h),6.51-6.45(br,1h),6.42(s,1h),6.07(s,1h),5.42-5.21(m,3h),4.33-4.31(m,1h),3.82-3.48(m,11h),3.09-2.98(m,1h),2.37-1.88(m,8h),1.16-0.87(m,12h)；lcms:m/z739[m+h]+ag_081_b1h-nmr(400mhz，cdcl3)：&10.31(br,0.5h),9.88(br,0.5h),7.84-7.37(m,8h),7.21(s,1h),6.53-6.42(br,1h),6.42(s,1h),6.07(s,1h),5.37-5.20(m,3h),4.33-4.31(m,1h),3.80-3.43(m,11h),3.08-3.00(m,1h),2.32-1.93(m,8h),1.15-0.85(m,12h)；lcmsm/z:739[m+h]+
实施例94：aa_007
合成路线：
步骤1：化合物aa_007-2的合成
室温下，1-环戊烯-1,2-二羧酸酐(aa_007-1,690mg,5mmol)溶于四氢呋喃(20ml)，在氮气保护下加入化合物bb-22(660mg,5mmol)。室温搅拌6小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到无色胶状物。将上述无色胶状物与碳酸钾(1.6g,11.6mmol)悬混于dmf(20ml)中，室温下加入2,4-二溴苯乙酮(bb-1-1,1.6g,5.8mmol)。室温搅拌1小时，tlc检测反应完毕后加入水(20ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1→1:4)得到目标化合物aa_007-2(淡黄色粉末，2.0g,两步产率85.6％)。lc/msm/z:490.8[m+h]+.
步骤2：化合物aa_007-3的合成
室温下，将化合物aa_007-2(2g,4.28mmol)溶于甲苯(20ml)，加入醋酸铵(3.3g,42.8mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌12小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:1)得到目标化合物aa_007-3(淡黄色粉末，1.6g，产率83.8％)。lc/msm/z:448.7[m+h]+
步骤3：化合物aa_007的合成
室温下，将化合物aa_007-3(40mg,0.089mmol)，bb-21(44mg,0.088mmol)溶于乙二醇二甲醚/水(2ml/0.2ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(20mg,0.188mmol)和pd(dppf)cl2(6mg,0.0081mmol)。在氮气保护下加热至100℃，搅拌8小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_007(白色粉末，20mg，产率30.6％)。lc/msm/z:737.2[m+h]+
实施例95：aa_033
合成路线：
步骤1：化合物aa_033-1的合成
室温下，将化合物aa_007-3(300mg,0.671mmol)，双联频哪醇硼酸酯(255mg,1.01mmol)溶于二氧六环(10ml)，在氮气保护下加入醋酸钾(131mg,1.342mmol)和pd(dppf)cl2(50mg,0.067mmol)。微波110℃反应2小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→2:1)得到目标化合物aa_033-1(85mg，产率25.6％)。lc/msm/z:495[m+h]+.
步骤2：化合物aa_033的合成
室温下，将化合物aa_007-3(10mg,0.022mmol)，aa_033-1(10mg,0.02mmol)溶于乙二醇二甲醚/水(2ml/0.2ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(4.3mg,0.0404mmol)和pd(pph3)4(2mg,0.002mmol)。微波100℃反应8小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_033(白色固体，4.5mg，产率30.3％)。lc/msm/z:735.5[m+h]+.
实施例96：aa_008
合成路线：
步骤1：化合物aa_008的合成
室温下，将化合物aa_007(20mg,0.027mmol)溶于甲醇(5ml)，在氮气保护下加入钯炭(2mg)。在50℃及50psi氢气压下反应12小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_008(白色固体，8mg，产率39.9％)。lc/msm/z:739.3[m+h]+.
实施例97：aa_138
合成路线：
步骤1：化合物aa_138-2的合成
将3-环丁烯砜(aa_138-1,30g,254.74mmol)，富马酸二乙酯(43g,249.74mmol)，对苯二酚(0.5g,4.5mmol)溶于无水乙醇(45ml)，置于闷罐中。缓慢加热至125℃，搅拌24小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，反应体系为黄色液体，将反应液慢慢加入到碳酸钠/水(30g,283mmol/200ml)溶液中，室温搅拌10分钟。石油醚(100ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到目标化合物aa_138-2(澄清液体，15g，产率27％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3400mhz):δ5.68(d,j＝2.4hz,2h),4.16-4.10(m,4h),2.84-2.82(m,2h),2.44-2.39(m,2h),2.20-2.17(m,2h),1.27-1.22(m,6h).
步骤2：化合物aa_138-3的合成
将高锰酸钾(11.2g,70.9mmol)溶于水(60ml)，室温搅拌一小时，冰浴冷却，保持在10℃以下滴加化合物aa_138-2(5g,22.1mmol)的丙酮(6ml)溶液，滴加完毕后室温搅拌过夜，tlc检测反应完毕后加入硫代硫酸钠淬灭反应，继续室温搅拌20分钟，然后冰浴冷却至5℃以下，滴加浓盐酸调节ph值至2左右，所得的澄清反应液用乙酸乙酯/四氢呋喃(50ml/50ml)混合溶液萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到目标化合物aa_138-3(白色固体，3.75g，产率58.5％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ4.07-4.01(m,4h),3.01(d,j＝11.6hz,2h),2.66-2.59(m,2h),2.43-2.38(m,2h),1.15(t,j＝7.2hz,6h).
步骤3：化合物aa_138-4的合成
将化合物aa_138-3(3.75g,12.9mmol)溶于醋酸酐(19ml)。反应体系升温至130℃，搅拌2小时，一次性加入醋酸钠(0.94g,11.5mmol)，继续在130℃下搅拌至二氧化碳不再生成，冷却至室温，加入甲醇/水(10ml/10ml)淬灭反应，室温搅拌30分钟，用二氯甲烷(50ml×4)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→5:1)得到目标化合物aa_138-4(黄色油状物，2.9g，产率98.6％)。1hnmr(cdcl3400mhz):δ4.19-4.14(m,4h),3.34-3.31(m,2h),2.66-2.59(m,2h),2.59-2.50(m,2h),1.25(t,j＝7.6hz,6h).
步骤4：化合物aa_138-5的合成
将化合物aa_138-4(2.0g,8.76mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)。冷却至0℃，滴加dast(2.82g,17.53mmol)。滴加完毕，室温搅拌过夜，tlc检测反应完毕后将反应液倒入冰水(20ml)，滴加饱和碳酸氢钠溶液调节ph值至7～8，二氯甲烷(30ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到目标化合物aa_138-5(黑色油状物，1.5g，产率68.5％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ4.18(q,j＝7.6hz,4h),3.34-3.29(m,2h),2.51-2.34(m,4h),1.26(s,d＝7.2hz,6h).
步骤5：化合物aa_138-6的合成
将氢氧化钠(959mg,23.98mmol)溶于甲醇/水(5ml/5ml)混合溶剂中，加入化合物aa_138-5(1.5g,5.99mmol)。室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，残留物溶于水(20ml)，滴加2m盐酸调节ph值至1～2，二氯甲烷(20ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到乳白色固体(912mg)。将上述乳白色固体(912mg,5.18mmol)溶于醋酸酐(15ml)中，反应体系升温至回流，搅拌3小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到黑色油状物(914mg)。将上述黑色油状物(457mg,2.59mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入bb-22(343mg,2.59mmol)，室温搅拌4小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到粘稠油状物(780mg)。将上述粘稠油状物(780mg,2.53mmol)二异丙基乙基胺(1.09g,5.06mmol)溶于乙腈(5ml)中，加入2,4-二溴苯乙酮(bb-1-1,721.3mg,2.6mmol)。室温搅拌3小时，tlc检测反应完毕后减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→5:1)得到目标化合物aa_138-6(黄色油状物，0.6g，四步总产率19.8％)。lc/msm/z:528.9[m+na]+.
步骤6：化合物aa_138-7的合成
室温下，将化合物aa_138-6(600mg,1.19mmol)溶于甲苯(10ml)，加入醋酸铵(784mg,10.18mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(30ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:1)得到目标化合物aa_138-7(黄色固体，90mg，产率16％)。lc/msm/z:487.0[m+h]+.
步骤7：化合物aa_138的合成
以化合物aa_138-7，bb-21为原料，参照aa_00中步骤3的合成方法得到化合物aa_138。lc/msm/z:775.5[m+h]+.
实施例98：aa_160
合成路线：
步骤1：化合物aa_160-2的合成
将富马酸单乙酯(aa_160-1,50g,347.2mmol)与碳酸钾(95.89g,693.8mmol)悬混于dmf(1500ml)中，室温下滴加苄溴(59.34g,346.9mmol)。室温搅拌12小时，tlc检测反应完毕后加入乙酸乙酯(2l)稀释反应液，用水(100ml×4)和饱和食盐水(200ml)洗涤。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到目标化合物aa_160-2(淡黄色油状物，79g，产率97％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.38-7.37(m,5h),6.90(s,2h),5.24(s,2h),4.26(q,j＝6.8hz,2h),1.31(t,j＝6.8hz,3h).
步骤2：化合物aa_160-3的合成
以3-环丁烯砜(aa_138-1,15.43g,130.6mmol)，aa_160-2(30g,128mmol)，对苯二酚(0.24g,2.18mmol)为原料，按照aa_138步骤1的合成方法，得到化合物aa_160-3(36g，产率97.5％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.36-7.31(m,5h),5.71-5.66(m,2h),5.19-5.08(m,2h),4.13-4.07(m,2h),2.94-2.86(m,2h),2.43-2.42(m,2h),2.22-2.19(m,2h),1.20(t,d＝2.8hz,3h).
步骤3：化合物aa_160-4的合成
以化合物aa_160-3(38g,132mmol)，高锰酸钾(64.5g,409mmol)为原料，水(330ml)为溶剂，按照aa_138步骤2的合成方法，得到化合物aa_160-4(44g，产率95％)。1hnmr(dmso_d6,400mhz)δ7.36-7.31(m,5h),5.07(s,2h),4.02-3.98(m,2h),3.11-3.05(m,2h),2.66-2.62(m,2h),2.42-2.37(m,2h),1.12(t,j＝7.2hz,3h).
步骤4：化合物aa_160-5的合成
以化合物aa_160-4(13.5g,38.3mmol)，醋酸酐(67.5ml)，醋酸钠(2.7g,33.7mmol)为原料，按照aa_138步骤3的合成方法，得到化合物aa_160-5(7.0g，产率63.1％)。1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.36-7.32(m,5h),5.17(s,2h),4.14-4.10(m,2h),3.44-3.36(m,2h),2.68-2.61(m,2h),2.56-2.49(m,2h),1.19(t,d＝7.2hz,3h).
步骤5：化合物aa_160-6的合成
将化合物aa_160-5(5.0g,17.2mmol)，乙二醇(10.6g,172mmol)溶于甲苯(150ml)，加入对甲苯磺酸一水合物(163mg,0.86mmol)。反应体系在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后冷却至室温，用水(30ml×3)和饱和食盐水(30ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到目标化合物aa_160-6(黄色固体，3.2g，产率55％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.35-7.31(m,5h),5.17-5.11(m,2h),4.11(q,j＝2.0hz,2h),3.91-3.88(m,4h),3.34-3.27(m,2h),2.25-2.23(m,2h),2.22-2.09(m,2h),1.19(t,d＝6.8hz,3h).
步骤6：化合物aa_160-7的合成
室温下，将化合物aa_160-6(3.9g,11.7mmol)溶于乙醇(40ml)，在氮气保护下加入10％钯炭(0.5g)。在50℃及1atm氢气压下反应3小时，冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后得到目标化合物aa_160-7(黄色油状物，2.7g，产率94.7％)；无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ4.20-4.15(m,2h),3.94-3.90(m,4h),3.33-3.24(m,2h),2.26-2.23(m,2h),2.23-2.09(m,2h),1.27-1.23(m,3h).步骤7：化合物aa_160-8的合成
室温下，将化合物aa_160-7(356mg,1.46mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，滴加草酰氯(371mg,2.92mmol)，加入两滴dmf催化反应。室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到酰氯中间体。将上述酰氯中间体溶于二氯甲烷(5ml)，冰浴冷却至5℃以下，加入bb-22(192.6mg,1.46mmol)，然后滴加三乙胺(884mg,8.76mmol)。室温搅拌过夜，tlc检测反应完毕后减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→3:1)得到目标化合物aa_160-8(黄色粉末，670mg，两步产率76％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ：4.77-4.75(m,1h),4.15-4.04(m,2h),3.86-3.84(m,3h),3.72-3.65(m,4h),3.48-3.53(m,2h),2.75-2.25(m,2h),2.25-2.20(m,2h),1.20-1.17(m,3h),1.04-0.97(m,6h).
步骤8：化合物aa_160-9的合成
室温下，将化合物aa_160-8(670mg,1.87mmol)溶于甲醇/水(2.5ml/2.5ml)混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(307mg,7.5mmol)。60℃下搅拌6小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，滴加1m盐酸调节ph值至2～3，用二氯甲烷(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂，得到羧酸中间体(210mg)。将上述羧酸中间体(210mg)与碳酸钾(178mg,1.28mmol)悬混于dmf(5ml)中，室温下加入2,4-二溴苯乙酮(bb-1-1,177.92mg,0.64mmol)。室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后将反应液倒入水(20ml)中，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→3:1)得到目标化合物aa_160-9(黄色油状物，700mg，产率71％)。lc/msm/z:529.3[m+h]+,549.0[m+na]+
步骤9：化合物aa_160-10的合成
室温下，将化合物aa_160-9(70mg,0.133mmol)溶于甲苯(20ml)，加入醋酸铵(204mg,2.65mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→3:1)得到目标化合物aa_160-10(黄色固体，40mg，产率60％)。lc/msm/z:507.1[m+h]+.
步骤10：化合物aa_160的合成
以化合物aa_160-10,bb-21为原料，参照aa_007的合成步骤3合成化合物aa_160。lc/msm/z:797.5[m+h]+.
实施例99：aa_014
合成路线：
步骤1：化合物aa_014-2的合成
将化合物bb-22(0.5g,3.8mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，在10℃下加入1-环己烯-1,2-二羧酸酐(aa_014-1,0.88g,5.78mmol)。10℃下搅拌14小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到无色胶状物(1.3g)。将上述无色胶状物与碳酸钾(1.3g,9.2mmol)悬浮于dmf(15ml)中，室温下加入2,4-二溴苯乙酮(bb-1-1,1.3g,4.6mmol)。在10℃下搅拌12小时，tlc检测反应完毕后加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100ml×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→3:1)得到目标化合物aa_014-2(1g,两步产率35.9％)。lc/ms(esi)m/z482.9[m+h]+
步骤2：化合物aa_014-3的合成
室温下，将化合物aa_014-2(1g，2.1mmol)溶于甲苯(60ml)，加入醋酸铵(10g,130mmol)。在氮气保护下加热至120℃，搅拌6小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→1:1)得到目标化合物aa_014-3(0.2g，产率20％)。lc/ms(esi)m/z460.9[m+h]+
步骤3：化合物aa_014的合成
室温下，将化合物aa_014-3(50mg,0.11mmol)，bb-21(54mg,0.11mmol)溶于乙二醇二甲醚/水(2ml/0.5ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(35mg,0.33mmol)和pd(pph3)4(13mg,0.011mmol)。微波120℃反应10分钟，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_014(4.7mg，产率6％)。lc/ms(esi)m/z751.2[m+h]+.1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.84-7.74(m,8h),7.69-7.67(m,2h),5.21-5.18(m,1h),4.63(brs,1h),4.26-4.24(m,1h),4.02-3.99(m,1h),3.92(m,1h),3.80(s,3h),3.68(s,3h),2.40-2.19(m,2h),2.08(m,3h),1.82(m,3h),1.31(brs,1h),1.21-1.20(m,4h),1.02-0.92(m,12h).
实施例100：aa_013_a和aa_013_b
合成路线：
步骤1：化合物aa_013-2的合成
将化合物bb-22(1g,7.6mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，在10℃下加入顺式-1,2-环己烷二羧酸酐(aa_013-1,1g,6.5mmol)。10℃下搅拌14小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到无色胶状物(1.8g)；无需纯化，直接应用于下一步。将上述无色胶状物与碳酸钾(2g,14.0mmol)悬浮于dmf(20ml)中，在10℃下加入2,4-二溴苯乙酮(bb-1-1,2g,7.0mmol)。10℃下搅拌12小时，tlc检测反应完毕后加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100ml×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→3:1)得到目标化合物aa_013-2(1g,两步产率31.9％)。lc/msm/z482.8[m+h]+
步骤2：化合物aa_013-3的合成
室温下，将化合物aa_013-2(1g,2.1mmol)溶于甲苯(40ml)，加入醋酸铵(7g,91mmol)。在氮气保护下加热至120℃，搅拌6小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→1:1)得到目标化合物aa_013-3(0.4g，产率41.7％)。lc/msm/z464.7[m+h]+
步骤3：化合物aa_013的合成
室温下，将化合物aa_013-3(300mg,0.65mmol)，bb-21(330mg,0.65mmol)溶于乙二醇二甲醚/水(3ml/0.5ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(210mg,1.95mmol)和pd(pph3)4(150mg,0.13mmol)。微波120℃反应10分钟，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_013(53mg，产率11％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ0.79-1.35(m,14h)1.43-2.13(m,10h)2.17(br.s.,5h)3.03-3.26(m,2h)3.67(br.s.,5h)3.82(d,j＝15.31hz,5h)4.25(d,j＝7.03hz,1h)4.49-4.73(m,1h)5.19(br.s.,1h)7.33(br.s.,2h)7.68(br.s.,8h).
步骤4：aa_013_a与aa_013_b的合成
化合物aa_013(40mg,0.05mmol)经手性sfc制备分离得到目标化合物aa_013_a(16.5mg)与aa_013_b(14.5mg)。aa_013_a:1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.81-7.67(m,8h),7.34(brs,2h),5.21-5.18(m,1h),4.26-4.24(m,1h),4.03-3.89(m,2h),3.85-3.81(m,2h),3.67(s,3h),3.52(brs,1h),3.37(s,3h),3.25-3.09(m,2h),2.37-2.20(m,2h),2.12-1.91(m,5h),1.51-1.49(m,2h),1.10-0.92(m,14h),0.80(m,2h).aa_013_b:1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.78-7.68(m,8h),7.36-7.33(m,2h),5.19(m,1h),4.26-4.24(m,1h),4.05-3.91(m,2h),3.84-3.80(m,2h),3.67(s,3h),3.52(brs,1h),3.37-3.10(m,5h),2.37-2.29(m,2h),2.06-1.93(m,5h),1.51(m,2h),1.09-0.92(m,14h),0.79(m,2h).
实施例101：aa_090_a和aa_090_b
合成路线：
步骤1：化合物aa_090-2的合成
室温下，将化合物bb-14(303mg,0.814mmol)，aa_090-1(200mg,0.74mmol)溶于dmf/thf/h2o(2ml/2ml/2ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(156mg,1.48mmol)和pd(dppf)cl2(15.7mg,0.02mmol)。在氮气保护下加热至110℃，搅拌2小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:2)得到目标化合物aa_090-2(220mg，产率68％)。lc/msm/z:437.0[m+h]+.
步骤2：化合物aa_090-3的合成
室温下，将化合物aa_090-2(220mg,0.504mmol)，n-苯基双(三氟甲基磺酰)亚胺(197mg,0.55mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，加入碳酸钾(104mg,0.75mmol)。在30℃下搅拌5小时，tlc检测反应完毕后加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)得到目标化合物aa_090-3(88mg，产率30.9％)。lc/msm/z:570.0[m+h]+.
步骤3：化合物aa_090-4的合成
室温下，将化合物aa_090-3(88mg,0.154mmol)，双联频哪醇硼酸酯(58mg,0.232mmol)溶于二氧六环(3ml)，在氮气保护下加入醋酸钾(29.4mg,0.3mmol)和pd(dppf)cl2(10.9mg,0.015mmol)。在氮气保护下加热至90℃，搅拌4小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:4)得到目标化合物aa_090-4(60mg，产率70.8％)。lc/msm/z:547.1[m+h]+.
步骤4：化合物aa_090的合成
以化合物aa_090-4(60mg,0.110mmol)，aa_013-3(61mg,0.132mmol)为原料，参照aa_013中步骤3的合成方法，经手性sfc制备分离得到化合物aa_090_a(10mg)与aa_090_b(9mg)。aa_090_a:lc/msm/z:803.6[m+h]+.aa_090_b:lc/msm/z:804.3[m+h]+.
实施例102：aa_029
合成路线：
步骤1：化合物aa_029-1的合成
室温下，将化合物aa_013-3(50mg,0.11mmol)，双联频哪醇硼酸酯(56mg,0.22mmol)溶于四氢呋喃(1ml)，在氮气保护下加入醋酸钾(33mg,0.33mmol)和pd(dppf)cl2(10mg,0.011mmol)。微波100℃反应60分钟，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→1:1)得到目标化合物aa_029-1(50mg，产率89％)。lc/msm/z511.1[m+h]+.步骤2：化合物aa_029的合成
室温下，将化合物aa_013-3(50mg,0.11mmol)，aa_029-1(50mg,0.097mmol)溶于dmf/thf/h2o(0.5ml/0.5ml/0.5ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(25mg,0.22mmol)和pd(dppf)cl2(10mg,0.011mmol)。微波100℃反应30分钟，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_029(7.5mg，产率9％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.69-7.65(m,8h),7.56-7.55(m,2h),4.57-4.45(m,2h),3.72-3.63(m,6h),3.34(m,1h),3.11(m,1h),2.12(m,1h),1.95-1.76(m,7h),1.65-1.38(m,5h),7.47-7.75(m,6h),0.99-0.92(m,18h),0.68(m,1h).lc/msm/z767.3[m+h]+.
实施例103：aa_100
合成路线：
步骤1：化合物aa_100的合成
以化合物aa_029-1,ag_014_10-a为原料，参照aa_029中步骤2的合成方法制备得到化合物aa_100。lc/msm/z792.5[m+h]+.
实施例104：aa_108
合成路线：
步骤1：化合物aa_108-2的合成
将5-乙酰基-2-溴吡啶(aa_108-1,2.00g,10.00mmol)溶于冰醋酸(30ml)。滴加液溴(1.60g,10.01mmol)，然后滴加氢溴酸(0.68ml,6.00mmol)。室温搅拌4小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂后得到目标化合物aa_108-2(红棕色固体，3.60g)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.88(s,1h),8.13(m,1h),7.71(m,1h),7.63(m,1h),4.56(m,2h).
步骤2：化合物aa_108-3的合成
将化合物bb-22(6.5g,48.65mmol)溶于四氢呋喃(100ml)，加入顺式-1,2-环己烷二羧酸酐(aa_013-1,5g,32.43mmol)。室温搅拌6小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到无色胶状物(11.2g)。将上述无色胶状物(0.50g,1.75mmol)与二异丙基乙基胺(0.27g,2.10mmol)溶于dmf(7ml)中，冷却至0℃，加入化合物aa_108-2(0.63g,1.75mmol)。0℃下搅拌2小时，tlc检测反应完毕后加入水(20ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物aa_108-3(白色固体，0.11g,两步产率13％)。lc/msm/z:485.9[m+h]+.
步骤3：化合物aa_108-4的合成
室温下，将化合物aa_108-3(0.11g,0.19mmol)溶于甲苯(50ml)，加入醋酸铵(0.81g,10.51mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:2→纯乙酸乙酯)得到目标化合物aa_108-4(黄色固体，0.10g，产率70％)。lc/msm/z:466.0[m+h]+.
步骤4：化合物aa_108的合成
以化合物aa-108-4,bb-21为原料，参照aa_013_a中步骤3的合成方法制备得到化合物aa_108。lc/msm/z:754.6[m+h]+.
实施例105：aa_072
合成路线：
步骤1：化合物aa_072-2的合成
室温下，将6-溴-2-萘甲酸(aa_072-1,10g,39.83mmol)，n,o-二甲羟胺盐酸盐(5.05g,51.76mmol)，二异丙基乙基胺(15.44g,119.49mmol)溶于dmf(100ml)，加入hatu(23g,59.7mmol)。室温搅拌4小时，tlc检测反应完毕后，加入甲基叔丁基醚(300ml)，用水和饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到weinreb酰胺(5.8g，产率90％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。将上述weinreb酰胺(5.8g,35.9mmol)溶于四氢呋喃(25ml)中，冷却至0℃，缓慢滴加甲基溴化镁的乙醚溶液(3mol/l,7.9ml,23.7mmol)，滴毕，室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后加入饱和氯化铵溶液(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到化合物aa_072-2(白色固体，4g，产率40.4％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.43(s,1h),8.067.85-7.80(m,2h),7.85-7.80(m,2h),7.65(d,j＝2.0hz,1h).
步骤2：化合物aa_072-3的合成
将化合物aa_072-2(3.5g,14.06mmol)溶于冰醋酸(30ml)中，缓慢滴加液溴(2.2g,14.06mmol)，滴毕，室温搅拌1小时，tlc检测反应完毕后加入水(80ml)。过滤收集固体，得到目标化合物aa_072-3(白色固体，1.74g，产率37.82％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.12-8.05(m,2h),7.88-7.85(m,3h),7.83-7.68(m,1h),4.56(s,2h).
步骤3：化合物aa_072-4的合成
将化合物bb-22(1g,7.6mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，在10℃下加入顺式-1,2-环己烷二羧酸酐(aa_013-1,1g,6.5mmol)。10℃下搅拌14小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到无色胶状物(1.8g)。将上述无色胶状物(1.8g,6.3mmol)与碳酸钾(1.7g,12.6mmol)悬浮于dmf(20ml)中，室温下加入aa_072-3(1.74g,6.3mmol)。室温搅拌3小时，tlc检测反应完毕后加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100ml×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到黄色油状物(3.8g，产率88.4％)产品无需纯化，直接应用于下一步。室温下，将上述黄色油状物(2g,4.28mmol)溶于甲苯(100ml)，加入醋酸铵(4.9g,63mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌15小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(100ml)淬灭反应，乙酸乙酯(300ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→3:1)得到目标化合物aa_072-4(黄色固体，1.0g，产率30.3％)。lc/msm/z:514.8[m+h]+.
步骤4：化合物aa_072-5的合成
室温下，将化合物aa_072-4(500mg,0.97mmol)，双联频哪醇硼酸酯(371mg,1.46mmol)溶于二氧六环(10ml)，在氮气保护下加入醋酸钾(191mg,1.95mmol)和pd(dppf)cl2(71.2mg,0.097mmol)。在氮气保护下加热至100℃，搅拌2小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→2:1)得到目标化合物aa_072-5(黄色固体，395mg，产率72.5％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ:8.43-8.31(m,1h),8.19(brs,1h),7.89-7.81(m,4h),7.34(m,1h),3.86(s,3h),3.22(m,1h),1.89(m,1h),1.52-1.50(m,1h),1.39(s,6h),1.27-1.23(m,12h),1.11-1.10(m,4h),0.88(m,2h),0.56(brs,2h).
步骤5：aa_072的合成
室温下，将aa_072-5(40mg,0.071mmol)，bb-27-5(31mg,0.065mmol)溶于dmf/thf/h2o(1.5ml/1.5ml/1.5ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(14mg,0.13mmol)和pd(dppf)cl2(5mg,0.0065mmol)。在氮气保护下加热至100℃，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_072(白色固体，4mg，产率7.4％)。lc/ms(m/z)833.7[m+h]+.
以化合物aa_072-5为原料，参照aa_072中步骤5的合成方法，合成下表中化合物。
实施例115：aa_096
合成路线：
步骤1：化合物aa_096-2的合成
将化合物bb-22(6.5g,49.24mmol)溶于四氢呋喃(100ml)，加入顺式-1,2-环己烷二羧酸酐(aa_013-1,5g,32.43mmol)。室温搅拌6小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到无色胶状物(11.2g)。将上述无色胶状物(528mg,1.86mmol)，(r)-4-溴-a-甲基苯甲胺(aa_096-1,385mg,1.92mmol)和二异丙基乙基胺(452mg,3.5mmol)溶于dmf(5ml)中，加入hatu(730mg,1.92mmol)。室温搅拌1小时，tlc检测反应完毕后加入水(20ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1→1:4)得到目标化合物aa_096-2(淡黄色固体，0.65g,两步产率75.3％)。lc/msm/z:469.8[m+h]+.
步骤2：化合物aa_096的合成
室温下，将化合物aa_096-2(40mg,0.0854mmol)，bb-21(51mg,0.102mmol)溶于dmf/thf/h2o(2ml/2ml/2ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(18mg,0.171mmol)和pd(dppf)cl2(3mg,0.0041mmol)。在氮气保护下加热至100℃，搅拌8小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_096(白色固体，14mg，产率21.6％)。lc/msm/z:380.0[m/2+h]+.
实施例116：aa_097
合成路线：
步骤1：化合物aa_097-2的合成
化合物aa_097-2可根据aa_096中步骤1的合成方法制备得到。lc/msm/z:469.8[m+h]+.
步骤2：aa_097的合成
化合物aa_097可根据aa_096中步骤2的合成方法制备得到。lc/msm/z:379.9[m/2+h]+.
实施例117：aa_106和aa_107
合成路线：
步骤1：化合物aa_106-2的合成
将顺丁烯二酸酐(aa_106-1，4.00g,40.79mmol)与呋喃(4.00g,58.76mmol)混合。微波65℃反应10分钟，tlc检测反应完毕后冷却至室温，将固体研细，用石油醚/丙酮(6ml/24ml)混合溶剂洗涤，收集固体，干燥得到aa_106-2(白色粉末，6.57g，产率96.9％)。1hnmr(cdcl3400mhz):δ6.37(s,2h),5.45(s,2h),3.18(s,2h).
步骤2：化合物aa_106-3的合成
将化合物aa_106-2(3g18.06mmol)溶于四氢呋喃(50ml)，在氮气保护下加入10％钯炭(1.89g)。在室温及1atm氢气压下反应5小时，tlc检测反应完毕后过滤，滤液旋干溶剂后得到目标化合物aa_106-3(白色固体，2.99g，产率98％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ5.02(m,2h),3.16(s,2h),1.87(m,2h),1.61(m,2h).
步骤3：化合物aa_106-4的合成
将化合物bb-22(0.79g,5.95mmol)溶于四氢呋喃(15ml)，加入化合物aa_106-3(1.00g,5.95mmol)。室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到无色胶状物(1.79g)。产品无需纯化，直接应用于下一步。将上述无色胶状物与碳酸钾(1.65g,11.92mmol)悬混于dmf(10ml)中，室温下加入2,4-二溴苯乙酮(bb-1-1,1.66g,5.96mmol)。室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后加入水(20ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1→1:2)得到目标化合物aa_106-4(白色固体，1.56g,两步产率53％)。lc/msm/z:499.1[m+h]+.
步骤4：化合物aa_106-5的合成
室温下，将化合物aa_106-4(1.56g,3.14mmol)溶于甲苯(100ml)，加入醋酸铵(10.54g,172.52mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:2→纯乙酸乙酯)得到目标化合物aa_106-5(黄色固体，0.83g，产率55％)。lc/msm/z:478.7[m+h]+.
步骤5：aa_106与aa_107的合成
以化合物aa_106-5，aa_090-4为原料，参照aa_072中步骤5的合成方法，经高效液相制备分离得到化合物aa_106与aa_107。aa_106:lcmsm/z:817.6[m+h]+.aa_107:lcmsm/z:817.6[m+h]+.
实施例118：aa_089
合成路线：
步骤1：化合物aa_089-2的合成
室温下，将4-氟苯甲醛(aa_089-1,2g,16.11mmol)溶于氯化亚砜(20ml)，反应体系升温至回流，搅拌2小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到目标化合物aa_089-2(淡黄色固体，2.7g，产率93.75％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.59(m,2h),7.12(m,2h),6.73(s,1h).
步骤2：化合物aa_089-4的合成
室温下，将化合物aa_089-2(2g,6.2mmol)，碳酸铯(10g,31mmol)悬浮于dmf(50ml)，加入化合物aa_089-3(2.8g,12.4mmol)反应体系升温至100℃，搅拌3小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:1)得到目标化合物aa_089-4(固体，1.4g，产率54％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.66(s,1h),7.65(m,1h),7.22(m,2h),7.05(m,6h),7.00(s,1h),6.86(m,1h).
步骤3：化合物aa_089-5的合成
室温下，将化合物aa_089-4(1.4g,3.27mmol)，双联频哪醇硼酸酯(1.3g,4.89mmol)溶于二氧六环(10ml)，在氮气保护下加入醋酸钾(960mg,9.81mmol)和pd(dppf)cl2(24mg,0.327mmol)。在氮气保护下加热至110℃，搅拌2小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→2:1)得到目标化合物aa_089-5(固体，1.3g，产率83.8％)。lc/msm/z:475.8[m+h]+.
步骤4：aa_089-6的合成
室温下，将化合物aa_089-5(800mg,1.68mmo)，bb-14(753mg,2.02mmol)溶于dmf/thf/h2o(2ml/2ml/2ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(356mg,3.36mmol)和pd(dppf)cl2(123mg,0.168mmol)。在氮气保护下加热至100℃，搅拌8小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1→2:3)得到目标化合物aa_089-6(白色固体，0.5g，产率51.3％)。lc/msm/z:642.1[m+h]+.
步骤5：aa_089-7的合成
室温下，将化合物aa_089-6(0.5g,0.778mmol)，双联频哪醇硼酸酯(0.24g,0.934mmol)溶于二氧六环(10ml)，在氮气保护下加入醋酸钾(153mg,1.6mmol)，pd2(dba)3(32mg,0.0343mmol)和x-phos(32mg,0.0686mmol)。在氮气保护下加热至110℃，搅拌2小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:4)得到目标化合物aa_089-7为黄色固体(0.48g，产率72.3％)。lc/msm/z:734.2[m+h]+.
步骤6：化合物aa_089的合成
以化合物aa_089-7，aa_029-1为原料，参照aa_013中步骤3的合成方法得到化合物aa_089(11mg,产率23.8％)。lcmsm/z:496.1[m/2+h]+.
实施例119：aa_091_a和aa_091_b
合成路线：
步骤1：化合物aa_091-2的合成
室温下，将化合物bb-22(0.17g,1.3mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，加入反式-1,2-环己烷二羧酸酐(aa_091-1,0.1g,0.65mmol)。室温搅拌过夜，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到目标化合物aa_091-2(白色固体，0.18g，产率99.5％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。lc/msm/z:286.9[m+h]+.
步骤2：化合物aa_091-3的合成
室温下，将化合物aa_091-2(0.25g,0.87mmol)与碳酸钾(0.24g,1.75mmol)悬混于dmf(5ml)中，室温下加入2,4-二溴苯乙酮(bb-1-1,0.243g,0.87mmol)。室温搅拌3小时，tlc检测反应完毕后加入水(3ml)淬灭反应，乙酸乙酯(5ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到目标化合物aa_091-3(红色固体，0.3g，产率71.4％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。lc/msm/z:484.8[m+h]+.
步骤3：化合物aa_091-4的合成
室温下，将化合物aa_091-3(0.3g,0.62mmol)溶于甲苯(50ml)，加入醋酸铵(7.2g,93.6mmol)。在氮气保护下加热至120℃，搅拌4小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→2:1)得到目标化合物aa_091-4(淡红色固体，0.15g，产率52.3％)。lc/msm/z:464.7[m+h]+.
步骤4：化合物aa_091-5的合成
室温下，将化合物aa_091-4(0.15g,0.32mmol)，双联频哪醇硼酸酯(0.12g,0.48mmol)溶于二氧六环(10ml)，在氮气保护下加入醋酸钾(0.06g,0.65mmol)和pd(dppf)cl2(0.03g,0.032mmol)。在氮气保护下加热至100℃，搅拌2小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1→2:1)得到目标化合物aa_091-5(0.10g，产率60.6％)。lc/msm/z:511.2[m+h]+.
步骤5：化合物aa_091的合成
室温下，将化合物aa_091-5(0.03g,0.065mmol)，bb-21(0.035g,0.071mmol)溶于dmf/thf/h2o(1.5ml/1.5ml/1.5ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(0.014g,0.13mmol)和pd(dppf)cl2(0.005g,0.0065mmol)。在氮气保护下加热至100℃，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_091(白色固体，0.018g，产率37.0％)。lc/msm/z:753.5[m+h]+.
步骤6：aa_091_a与aa_091_b的制备
aa_091(10mg,0.013mmol)经手性sfc制备分离得到目标化合物aa_091_a(0.5mg)与aa_091_b(4mg)。aa_091_a:lc/msm/z:753.5[m+h]+.aa_091_b:lc/msm/z:753.5[m+h]+.
以化合物aa_091-5为原料，参照aa_091中步骤5的合成方法，合成下表中化合物。
实施例123：aa_117
合成路线：
步骤1：化合物aa_117-2的合成
将3-氟-4-溴苯乙酮(aa_117-1,2.00g,9.22mmol)溶于冰醋酸(15ml)。滴加液溴(0.47ml,9.22mmol)。室温搅拌3小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂后得到目标化合物aa_117-2(红棕色固体，2.73g)。产品无需纯化，直接应用于下一步。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.75-7.66(m,3h),4.39(s,2h).步骤2：化合物aa_117-3的合成
将化合物aa_091-2(0.50g,1.75mmol)与二异丙基乙基胺(0.27g,2.10mmol)溶于dmf(7ml)中，冷却至0℃，加入化合物aa_117-2(0.57g,1.92mmol)。0℃下搅拌0.5小时，tlc检测反应完毕后加入水(20ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到目标化合物aa_117-3(白色固体，0.35g,两步产率36.2％)。lc/msm/z:524.8[m+na]+.
步骤3：化合物aa_117-4的合成
室温下，将化合物aa_117-3(0.68g,1.36mmol)溶于甲苯(70ml)，加入醋酸铵(5.75g,74.60mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:3→纯乙酸乙酯)得到目标化合物aa_117-4(黄色固体，0.49g，产率76％)。lc/msm/z:482.8[m+h]+.
步骤4：化合物aa_117的合成
以化合物aa_117-4和化合物bb-21为原料，参照aa_091中步骤5的合成方法来制备化合物aa_117。lc/msm/z:771.5[m+h]+.
实施例124：aa_118
合成路线：
步骤1：化合物aa_118-2的合成
化合物aa_118-2可根据aa_117中步骤1的合成方法制备得到。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.91-7.85(m,1h),7.48-7.40(m,2h),4.50(d,j＝2.0hz,2h).
步骤2：化合物aa_118-3的合成
化合物aa_118-3可根据aa_117中步骤2的合成方法制备得到。lc/msm/z:500.9[m+h]+.
步骤3：化合物aa_118-4的合成
化合物aa_118-4可根据aa_117中步骤3的合成方法制备得到。lc/msm/z:480.9[m+h]+.
步骤4：化合物aa_118的合成
以化合物aa_118-4和化合物bb-21为原料，参照aa_091中步骤5的合成方法来制备化合物aa_118。lcmsm/z:771.5[m+h]+.
实施例125：aa_127
合成路线：
步骤1：aa_127-2的合成
将aa_091-2(2.7g,9.43mmol)与碳酸钾(1.8g,13.5mmol)悬浮于dmf(20ml)中，室温下加入化合物aa_127-1(3.7g,10.8mmol)。室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后加入水(20ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂，得到黄色油状中间体。将上述黄色油状中间体溶于甲苯(50ml)，加入醋酸铵(6.9g,90mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌12小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:1)得到目标化合物aa_127-2(2.6g，产率54％)。lc/msm/z:545.0[m+h]+.
步骤2：化合物aa_127的合成
以化合物aa_127-2和化合物bb-21为原料，参照aa_091中步骤5的合成方法来制备化合物aa_127。lc/msm/z:833.5[m+h]+.
实施例126：al_003
合成路线：
步骤1：化合物al_003的合成
将化合物ag_036-2(20mg,0.038mmol),aa_091-5(21.2mg,0.042mmol)溶于混合溶剂dmf/thf/h2o(2ml/2ml/2ml)中，然后加入pd(dppf)cl2(2.8mg,0.004mmol)和na2co3(8mg,0.075mmol)，n2置换3次，n2保护下升温至100℃反应过夜，停止加热，自然冷却。过滤，滤液旋干溶剂后加入水(10ml),用乙酸乙酯(10mlx3)萃取，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产品经制备hplc分离纯化得到目标化合物al_003(白色固体，7.8mg，产率25.2％).lc/msm/z:834.4[m+h]+.
实施例127：aa_032
合成路线：
步骤1：化合物aa_032-2的合成
将化合物bb-22(0.5g,3.78mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，在10℃下加入化合物aa_032-1(0.4g,2.44mmol)。10℃下搅拌14小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到无色胶状中间体(0.9g)。产品无需纯化，直接应用于下一步。将上述无色胶状中间体与碳酸钾(1g,7.25mmol)悬混于dmf(10ml)中，室温下加入2,4-二溴苯乙酮(bb-1-1,0.9g,3.24mmol)。在10℃下搅拌12小时，tlc检测反应完毕后加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→3:1)得到目标化合物aa_032-2(0.9g,两步产率74.81％)。
步骤2：化合物aa_032-3的合成
室温下，将化合物aa_032-2(0.5g,1.01mmol)溶于甲苯(50ml)，加入醋酸铵(0.8g,10.1mmol)。在氮气保护下加热至120℃，搅拌6小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→1:1)得到目标化合物aa_032-3(0.3g，产率64％)。lc/msm/z474.7[m+h]+.
步骤3：化合物aa_032的合成
室温下，将化合物aa_032-3(100mg,0.21mmol)，bb-21(120mg,0.25mmol)溶于乙二醇二甲醚/水(2ml/0.5ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(45mg,0.42mmol)和pd(pph3)4(15mg,0.021mmol)。微波120℃反应10分钟，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_032(5mg，产率3.1％)。lc/msm/z763.3[m+h]+.
实施例128：aa_034
合成路线：
步骤1：化合物aa_034-1的合成
室温下，将化合物aa_032-3(100mg,0.21mmol)，双联频哪醇硼酸酯(80mg,0.32mmol)溶于四氢呋喃(1ml)，在氮气保护下加入醋酸钾(60mg,0.63mmol)和pd(dppf)cl2(15mg,0.021mmol)。微波100℃反应30分钟，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→1:1)得到目标化合物aa_034-1(80mg，产率73％)。lc/msm/z520.8[m+h]+.步骤2：化合物aa_034的合成
室温下，将化合物aa_032-3(40mg,0.085mmol)，aa_034-1(40mg,0.077mmol)溶于dmf/thf/h2o(0.5ml/0.5ml/0.5ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(20mg,0.17mmol)和pd(dppf)cl2(10mg,0.0085mmol)。微波100℃反应30分钟，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_034(1mg，产率1.5％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.69-7.67(m,8h),7.28(brs.,2h),6.82(m,3h),6.35(m,1h),4.13-4.11(m,2h),3.85(s,6h),3.60-3.56(m,2h),3.17-3.14(m,6h),1.61(s,6h),1.31(m,2h),0.98-0.96(m,8h).
实施例129：aa_016
合成路线：
步骤1：化合物aa_016的合成
室温下，将化合物aa_032(30mg,0.04mmol)溶于乙醇(5ml)，在氮气保护下加入钯炭(10mg)。在20℃及1atm氢气压下反应12小时，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_016(白色固体，21mg，产率70％)。lc/msm/z:765.3[m+h]+.
实施例130：aa_095
合成路线：
步骤1：aa_095的合成
以化合物aa_106-5，bb-21为原料，按照aa_091步骤5的合成方法，得到目标化合物aa_095。lc/msm/z:767.4[m+h]+.
实施例131：aa_190_a和aa_190_b
合成路线：
步骤1：化合物aa_190-1的合成
将马来酸单乙酯(aa_160-1,50g,346.92mmol)与碳酸钾(47.9g,347.1mmol)悬混于dmf(1l)中，冷却至0℃，滴加苄溴(57.3g,346.92mmol)。室温搅拌10小时，tlc检测反应完毕后加入乙酸乙酯(1.5l)稀释反应液，用饱和食盐水(500ml×3)洗涤。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到黄色油状中间体。将上述黄色油状中间体溶于甲苯(800ml)，滴加环戊二烯(45.7g,693.8mmol)，在氮气保护下加热至90℃，搅拌10小时，tlc检测反应完毕后减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(纯石油醚→石油醚/乙酸乙酯＝9:1)得到目标化合物aa_190-1(75g，产率72.1％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.38-7.34(m,5h),6.89(s,1h),6.01-5.94(m,1h),5.24(s,1h),5.16-5.09(m,2h),4.26(q,j＝3.2hz,1h),4.18-4.09(m,1h),3.28-3.13(m,1h),2.79-2.71(m,1h),1.47-1.44(m,1h),1.33-1.23(m,3h).
步骤2：化合物aa_190-2的合成
室温下，将化合物aa_190-1(75g,250mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，在氮气保护下加入10％钯炭(7.5g)。在室温及1atm氢气压下反应12小时，tlc检测反应完毕后过滤，滤液旋干溶剂后得到目标化合物aa_190-2(白色固体，45.3g，产率85.5％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ4.17-4.15(m,2h),2.69-2.62(m,4h),1.48-1.25(m,9h).
步骤3：化合物aa_190-3的合成
室温下，化合物aa_190-2(10g,47.1mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，加入dmf(0.1ml)催化反应，冷却至0℃，滴加草酰氯(1.48g,116.6mmol)。室温搅拌1小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到黄色油状中间体。将上述黄色油状中间体溶于四氢呋喃(100ml)，冰浴冷却至5℃以下，加入化合物bb-22(6.8g,51.8mmol)，然后滴加二异丙基乙基胺(18.2g,141.3mmol)。室温搅拌10小时，tlc检测反应完毕后加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和食盐水(20ml×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到黄色油状中间体(7.6g，两步产率55.7％)。将上述黄色油状中间体(7.6g,23.3mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(30ml/30ml/30ml)混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(5.5g,233mmol)。60℃下搅拌10小时，tlc检测反应完毕后冷至室温，滴加1m盐酸调节ph值至3～4，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂，得到目标化合物aa_190-3(2.7g，产率19.3％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ3.77(s,3h),2.63-2.59(m,3h),1.60-1.56(m,4h),1.31-1.06(m,10h).
步骤4：化合物aa_190-4的合成
室温下，将化合物aa_190-3(2.7g,9.0mmol)与碳酸钾(1.86g,13.5mmol)悬混于dmf(20ml)中，室温下加入2,4-二溴苯乙酮(bb-1-1,2.97g,10.8mmol)。室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，残留物悬混于乙酸乙酯(100ml)，用饱和食盐水(10ml×3)洗涤。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂后得到黄色油状中间体。将上述黄色油状中间体溶于甲苯(50ml)，加入醋酸铵(6.9g,90mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌12小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:1)得到目标化合物aa_190-4(2.3g，两步产率53.9％)。lc/msm/z:475.0[m+h]+.
步骤5：化合物aa_190_a与aa_190_b的合成
以化合物aa_190-4(40mg,0.084mmol)，化合物bb-10(55.0mg,0.105mmol)，碳酸钠(18.5mg,0.174mmol)，pd(dppf)cl2(6.4mg,0.0087mmol)为原料，在dmf/thf/h2o(1.5ml/1.5ml/1.5ml)混合溶剂中，按照aa_091步骤5～6的合成方法，制备分离得到目标化合物aa_190_a(17.4mg，产率26.4％)与aa_190_b(17.2mg，产率26.3％)。aa_190_a:lc/msm/z:795.6[m+h]+.aa_190_b:lc/msm/z:398.4[m/2+h]+.
以化合物aa_190-4为原料，参照aa_091中步骤5～6的合成方法，合成下表中化合物：
实施例141：aa_158
合成路线：
步骤1：化合物aa_158-2的合成
室温下，将化合物aa_190-2(10g,47.1mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，加入dmf(0.1ml)催化反应，冷却至0℃，滴加草酰氯(1.48g,116.6mmol)。室温搅拌1小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到黄色油状中间体(10.8g)；无需纯化，直接应用于下一步。将上述黄色油状中间体(10.8g,47.1mmol)溶于四氢呋喃(100ml)，冰浴冷却至5℃以下，加入化合物aa_158-1(9.03g,51.8mmol)，然后滴加二异丙基乙基胺(18.2g,141.3mmol)。室温搅拌10小时，tlc检测反应完毕后加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和食盐水(20ml×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到化合物aa_158-2(6.9g，产率40％)。
步骤2：化合物aa_158-3的合成
以aa_158-2(6.9g,18.73mmol)为原料，按照实施例xx(aa_190)步骤4中的合成方法，得到目标化合物aa_158-3(2.2g，两步产率22.9％)。lc/msm/z:539.0[m+na]+
步骤3：化合物aa_158的合成
以化合物aa_158-3，bb-21为原料，按照aa_091步骤5的合成方法，得到目标化合物aa_158。lc/msm/z:807.3[m+h]+.
实施例142：aa_027
合成路线：
步骤1：化合物aa_027-2的合成
以1-环戊烯-1,2-二羧酸酐(aa_007-1,500mg,3.623mmol)，异丙胺(214mg,3.623mmol)为原料，按照aa_007步骤1的合成方法，得到目标化合物aa_027-2(1.1g，两步产率73.8％)。lc/msm/z:394[m+h]+.
步骤2：化合物aa_027-3的合成
以化合物aa_027-2(1g,2.54mmol)，醋酸铵(1.95g,25.4mmol)为原料，按照aa_007步骤2的合成方法，得到目标化合物aa_027-3(黄色粉末，0.78g，产率82.8％)。lc/msm/z:375.7[m+h]+.
步骤3：化合物aa_027的合成
以化合物aa_027-3(100mg,0.267mmol)，bb-21(160mg,0.321mmol)，碳酸钠(45mg,0.534mmol)和pd(dppf)cl2(20mg,0.0267mmol)为原料，按照aa_007步骤3的合成方法，得到目标化合物aa_027(白色粉末，86mg，产率43.8％)。lc/msm/z:664.1[m+h]+.
实施例143：aa_047
合成路线：
步骤1：化合物aa_047-2的合成
以1-环戊烯-1,2-二羧酸酐(aa_007-1,50mg,0.362mmol)，aa_047-1(48mg,0.362mmol)为原料，按照aa_007步骤1的合成方法，得到目标化合物aa_047-2(138mg，两步产率83.8％)。lc/msm/z:465.8[m+h]+.
步骤2：化合物aa_047-3的合成
以化合物aa_047-2(138mg,0.296mmol)，醋酸铵(228mg,2.96mmol)为原料，按照aa_007步骤2的合成方法，得到目标化合物aa_047-3(乳白色粉末，100mg，产率73.8％)。lc/msm/z:447.7[m+h]+.步骤3：化合物aa_047的合成
以化合物aa_047-3(50mg,0.112mmol)，bb-21(66mg,0.135mmol)，碳酸钠(24mg,0.224mmol)和pd(dppf)cl2(8mg,0.0112mmol)为原料，按照aa_007步骤3的合成方法，直接得到目标化合物aa_047(白色粉末，20mg，产率23.8％)lc/msm/z:722.2[m+h]+.
实施例144：aa_064
合成路线：
步骤1：化合物aa_064的合成
室温下，将化合物aa_047(20mg,0.0277mmol)，环丙胺(8mg,0.0305mmol)，二异丙基乙基胺(10mg,0.0554mmol)溶于dmf(2ml)，加入hatu(12mg,0.0305mmol)。室温搅拌1小时，tlc检测反应完毕后，加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(30ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_064(乳白色粉末，10mg，产率25.8％)。lc/msmsm/z:761.8[m+h]+.
实施例145：aa_065
合成路线：
步骤1：化合物aa_065的合成
以化合物aa_047，甲胺为原料，按照aa_064步骤1的合成方法，得到化合物aa_065(白色粉末，11mg,yield25.8％)。lcmsm/z:368.4[m/2+h]+
实施例146：aa_028
合成路线：
步骤1：aa_028的合成
以化合物aa_027(20mg,0.0301mmol)为原料，钯炭(2mg)为催化剂，按照aa_016步骤1的合成方法，得到目标化合物aa_028(白色粉末，8mg，产率33.8％)。lc/msm/z:666.2[m+h]+.
实施例147：aa_054
合成路线：
步骤1：化合物aa_054-2的合成
室温下，将化合物aa_054-1(500mg,2.7mmol)溶于乙醇(10ml)，加入钯炭(200mg)。在20℃及1atm氢气压下反应5小时，过滤，滤液旋干溶剂后得到黄色油状中间体(500mg，2.7mmol，产率90％)。将上述黄色油状中间体与碳酸钾(0.8g,5.4mmol)悬浮于dmf(15ml)中，在10℃下加入2,4-二溴苯乙酮(bb-1-1,0.9g,3.2mmol)。10℃下搅拌12小时，tlc检测反应完毕后加入水(20ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→3:1)得到目标化合物aa_054-2(1g，两步产率95％)。lc/msm/z:404.6[m+na]+
步骤2：化合物aa_054-3的合成
室温下，将化合物aa_054-2(1g,2.6mmol)溶于甲苯(60ml)，加入醋酸铵(10g,130mmol)。在氮气保护下加热至120℃，搅拌6小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→1:1)得到目标化合物aa_054-3(淡黄色粉末，0.6g，产率70％)。lc/msm/z:364.6[m+h]+
步骤3：化合物aa_054-4的合成
室温下，将化合物aa_054-3(300mg,0.83mmol)，bb-21(500mg,1mmol)溶于dmf/thf/h2o(4ml/4ml/4ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钾(300mg,2.2mmol)和pd(dppf)cl2(60mg,0.083mmol)。微波100℃反应3小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离直接得到aa_054-4(白色粉末，300mg，产率40％)。
lc/msm/z:639.1[m+h]+
步骤4：化合物aa_054的合成
室温下，将化合物aa_054-4(50mg,0.078mmol)，2-哌嗪酮(15mg,0.15mmol)，二异丙基乙基胺(25mg,0.4mmol)溶于dmf(1ml)，加入hatu(50mg,0.15mmol)。室温搅拌3小时，tlc检测反应完毕后，加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(30ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_054(6mg，产率11％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ0.92-1.00(m,6h)1.31-2.37(m,20h)3.19-4.75(m,12h)5.18–5.22(m,1h)7.33(s,2h)7.60-7.80(m,8h)
以化合物aa_054-4为原料，参照aa_091中步骤5～6的合成方法，合成下表中化合物：
实施例155：aa_063
合成路线：
步骤1：化合物aa_063-1的合成
将化合物aa_047-1(0.5g,3.2mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，在10℃下加入顺式-1,2-环己烷二羧酸酐(aa_013-1,0.5g,3.9mmol)。10℃下搅拌14小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到无色胶状中间体(1g)。将上述无色胶状中间体(1g,3.2mmol)与碳酸钾(1g,7.2mmol)悬浮于dmf(10ml)中，在10℃下加入2,4-二溴苯乙酮(bb-1-1,1g,3.6mmol)。10℃下搅拌2小时，tlc检测反应完毕后加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(30ml×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→3:1)得到目标化合物aa_063-1(0.6g,两步产率40％)。lc/msm/z:484.0[m+h]+.
步骤2：化合物aa_063-2的合成
室温下，将化合物aa_063-1(0.3g,0.62mmol)溶于甲苯(60ml)，加入醋酸铵(3g,50mmol)。在氮气保护下加热至120℃，搅拌6小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1→1:1)得到目标化合物aa_063-2(0.2g，产率70％)。lc/msm/z:463.8[m+h]+
步骤3：化合物aa_063的合成
室温下，将化合物aa_063-2(50mg,0.11mmol)，bb-21(54mg,0.11mmol)溶于dmf/thf/h2o(0.5ml/0.5ml/0.5ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸氢钠(20mg,0.22mmol)和pd(dppf)cl2(10mg,0.011mmol)。微波80℃反应5分钟，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_063(白色粉末，10.5mg，产率13％)。1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ0.92-1.31(m,16h)1.75-2.75(m,11h)3.50-3.93(m,14h)4.24-5.21(m,5h)7.35–7.81(m,10h)8.47(br.s.,2h)
实施例156：aa_237_a和aa_237_b
合成路线：
步骤1：化合物aa_237-1的合成
将化合物aa_190-2(19g,90mmol)与碳酸钾(5.1g,135mmol)悬浮于dmf(300ml)中，室温下加入2,4’-二溴苯乙酮(bb-1-1,37g,108mmol)。室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后减压除去溶剂，向残留物加入乙酸乙酯(500ml)，用饱和食盐水(100ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到黄色油状中间体。室温下，将上述黄色油状中间体溶于甲苯(500ml)，加入醋酸铵(69.3g,900mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌12小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯(1l)，用饱和食盐水(300ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:1)得到目标化合物aa_237-1(淡黄色粉末，22.6g,产率65％)。lcmsm/z:391.1[m+h]+.
步骤2：化合物aa_237-2的合成
以化合物aa_237-1(3.9g,10.8mmol)，化合物bb-21(5.35g,10.8mmol)、碳酸钠(2.28g,21.6mmol)和pd(dppf)cl2(394mg,0.54mmol)为原料，在dmf/thf/h2o(30ml/30ml/30ml)混合溶剂中，按照aa_091步骤5的合成方法，得到化合物aa_237-2(3.7g,产率51.0％)。lcmsm/z:680.4[m+h]+.步骤3：化合物aa_237-3的合成
将化合物aa_237_2(2g,2.8mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(5ml/5ml/5ml)混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.694g,28mmol)。50℃下搅拌10小时，tlc检测反应完毕后冷至室温，用乙酸乙酯(5ml×2)萃取，水相滴加1n盐酸调节ph值至3～4，收集析出的固体，干燥后得到目标化合物aa_237-3(1.33g,产率68.0％)。lcmsm/z:651.3[m+h]+.
步骤4：化合物aa_237_a和aa_237_b的合成
室温下，将化合物aa_237-3(30mg,0.046mmol)，苯胺(6.4mg,0.069mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，加入dmtmm(19.1mg,0.069mmol)。反应体系升温至90℃，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，残留物经高效液相制备分离得到目标aa_237_a(1.8mg产率10％)与化合物aa_237_b(2.2mg,产率12％)。aa_237_a:lc/msm/z:726.0[m+h]+.aa_237_b:lc/msm/z:726.2[m/2+h]+.
以化合物aa_237-3为原料，参照aa_237中步骤4的合成方法，合成下表中化合物：
实施例220：aa_226
合成路线：
步骤1：化合物aa_226-2的合成
以化合物aa_237-1(3.9g,10.8mmol)，化合物bb-25(5.59g,10.8mmol)、碳酸钠(2.28g,21.6mmol)和pd(dppf)cl2(394mg,0.54mmol)为原料，在dmf/thf/h2o(30ml/30ml/30ml)混合溶剂中，按照aa_091步骤5的合成方法，得到黄色油状中间体(3.5g,产率46.6％)。将上述黄色油状中间体(2g,2.8mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(5ml/5ml/5ml)混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.694g,28mmol)。50℃下搅拌10小时，tlc检测反应完毕后冷至室温，用乙酸乙酯(5ml×2)萃取，水相滴加1n盐酸调节ph值至3～4，收集析出的固体，干燥后得到目标化合物aa_226-2(1.33g,产率68.0％)。lcmsm/z:667.2[m+h]+.
步骤2：化合物aa_226的合成
室温下，将化合物aa_226-2(30mg,0.046mmol)，苯胺(8.2mg,0.069mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，加入dmtmm(19.1mg,0.069mmol)。反应体系升温至60℃，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_226(1.0mg,产率2.9％)。lc/msmsm/z:386.3[m/2+h]+.
以化合物aa_226-2为原料，参照aa_226中步骤2的合成方法，合成下表中化合物：
实施例276：aa_192_a和aa_192_b
合成路线：
步骤1：化合物aa_192-1的合成
室温下，将化合物aa_190-2(10g,47.1mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，加入dmf(0.1ml)催化反应，冷却至0℃，滴加草酰氯(1.48g,116.6mmol)。室温搅拌1小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，得到中间体。将上述酰氯中间体溶于四氢呋喃(100ml)，冰浴冷却至5℃以下，加入3-氨甲基吡啶(5.59g,51.8mmol)，然后滴加二异丙基乙基胺(18.2g,141.3mmol)。室温搅拌10小时，tlc检测反应完毕后过滤，滤液减压除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(100ml)，用饱和食盐水(20ml×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到目标化合物aa_192-1(7.8g,两步产率55％)。lcmsm/z:302.9[m+h]+.
步骤2：化合物aa_192-2的合成
将化合物aa_192-1(7.8g,25.8mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(30ml/30ml/30ml)混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(6.19g,258mmol)。60℃下搅拌10小时，tlc检测反应完毕后减压除去大部分有机溶剂，残留混合物用乙酸乙酯(5ml×2)萃取；水相滴加1n盐酸调节ph值至3～4，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到目标化合物aa_192-2(2.8g,产率40％)。lcmsm/z:274.9[m+h]+.
步骤3：化合物aa_192-3的合成
将化合物aa_192-2(2.8g,10.2mmol)与碳酸钾(0.51g,13.5mmol)悬浮于dmf(30ml)中，室温下加入2,4’-二溴苯乙酮(bb-1-1,2.97g,10.8mmol)。室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后减压除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(100ml)，用饱和食盐水(10ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到目标化合物aa_192-2(4.7g,产率97.7％)。产品无需纯化，直接应用于下一步。lcmsm/z:470.9[m+h]+.
步骤4：化合物aa_192-4的合成
室温下，将化合物aa_192-3(4.7g,99.7mmol)溶于甲苯(50ml)，加入醋酸铵(7.85g,102mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌12小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和食盐水(30ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物aa_192-4(3.0g,产率65.3％)。lcmsm/z:450.9[m+h]+.
步骤5：化合物aa_192_a与化合物aa_192_b的合成
以化合物aa_192-4(26.0mg,0.057mmol)、化合物bb-28(35mg,0.063mmol)、碳酸钠(12.2mg,0.115mmol)和pd(dppf)cl2(4.2mg,0.0057mmol)为原料，在dmf/thf/h2o(1.5ml/1.5ml/1.5ml)混合溶剂中，aa_091步骤5～6的合成方法，经高效液相制备分离，得到目标化合物aa_192_a(4.8mg)和化合物aa_192_b(5.6mg),产率22.6％。aa_192_a：lc/msm/z:799.6[m+h]+.aa_192_b：lc/msm/z:799.5[m+h]+
以化合物aa_192-4为原料，参照aa_192中步骤5的合成方法，合成下表中化合物：
实施例291：aa_162_endoa2
合成路线：
步骤1：化合物aa_162-2的合成
将(r)-2-(邻甲基)苯-cbs-恶唑硼烷(4.11g,11.63mmol)溶于甲苯(23ml)，冷却至-25℃，在氮气保护下滴加双三氟甲基磺酰亚胺(3.27g,11.63mmol)的1m甲苯溶液(11.63ml)，在-25℃下搅拌30分钟。冷却至-60℃，加入富马酸二乙酯(10.0g,54.18mmol)，搅拌5分钟。然后在-60℃下，滴加环戊二烯(19.2g,291mmol)的甲苯溶液(10ml)，滴毕，搅拌16小时，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1→1:4)得到目标化合物aa_162-2(黄色液，10.0g,产率72％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ6.31-6.28(m,1h),6.09-6.07(m,1h),4.21-4.10(m,4h),3.40-3.38(m,1h),3.28(s,1h),3.13(s,1h),2.70-2.68(m,1h),1.63(d,j＝8.8hz,1h),1.47(d,j＝8.8hz,1h),1.31-1.23(m,6h).
步骤2：化合物aa_162-3的合成
将化合物aa_162-2(12g,50.36mmol)溶于dmso/水(100ml/1000ml)混合溶剂中，冷却至0℃，滴加0.25m氢氧化钾水溶液(343ml,85.61mmol)，在0℃下搅拌3小时，tlc检测反应完毕后，在0℃下加入1n盐酸调节ph值至3，用氯化钠饱和，然后用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到目标化合物aa_162-3(10.4g,产率92.4％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ6.31-6.29(m,1h),6.10-6.08(m,1h),4.11(q,j＝3.2hz,2h),3.38-3.36(m,1h),3.29(m,1h),3.23-3.20(m,1h),2.74-2.72(m,1h),1.63-1.61(m,1h),2.74-2.72(m,1h),1.49-1.47(m,1h),1.24(t,j＝3.2hz,3h).
步骤3：化合物aa_162-4的合成
室温下，将化合物aa_162-3(10.46g,43.91mmol)溶于乙醇(100ml)，在氮气保护下加入10％钯炭(0.5g)。在室温及25psi氢气压下反应12小时，过滤，滤液旋干溶剂后得到目标化合物aa_162-4(淡黄色油状物，9.0g,产率87.5％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ4.17-4.10(m,2h),2.65-2.62(m,4h),1.59-1.53(m,2h),1.36-1.22(m,7h).
步骤4：化合物aa_162-5的合成
将化合物aa_162-4(2g,9.42mmol)与碳酸钾(2.6g,18.85mmol)悬浮于dmf(10ml)中，室温下加入2,4’-二溴苯乙酮(bb-1-1,3.2g,11.31mmol)。室温搅拌1小时，tlc检测反应完毕后加入水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1→1:4)得到目标化合物aa_162-5(淡黄色粉末，3.4g,两步产率78.8％)。lc/msm/z:409[m+h]+.
步骤5：化合物aa_162-6的合成
室温下，将化合物aa_162-5(3.4g,8.31mmol)溶于甲苯(100ml)，加入醋酸铵(5.2g,66.55mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌12小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:1)得到目标化合物aa_162-6(淡黄色粉末，2.88g,产率88.8％)。lc/msm/z:389.0[m+h]+
步骤6：化合物aa_162-7的合成
室温下，化合物aa_162-6(300mg,0.771mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(2ml/2ml/2ml)混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(97mg,2.31mmol)。室温搅拌8小时，tlc检测反应完毕后减压除去大部分有机溶剂，冷却至0℃，滴加1n盐酸调节ph值至6，过滤收集固体，干燥后得到目标化合物aa_162-7(乳白色粉末，250mg,产率89.8％)。lc/msm/z:360.9[m+h]+
步骤7：化合物aa_162-8的合成
室温下，将化合物aa_162-7(150mg,0.415mmol)，3-氨甲基吡啶(54mg,0.498mmol)，二异丙基乙基胺(107mg,0.830mmol)溶于dmf(2ml)，加入hatu(190mg,0.498mmol)。室温搅拌1小时，tlc检测反应完毕后，加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(30ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1→1:4)得到目标化合物aa_162-8(淡黄色粉末，135mg,产率72.8％)。lc/msm/z:453.0[m+h]+.
步骤8：化合物aa_162_endoa2的合成
以化合物aa_162-8和bb-21为原料，参照aa_192中步骤5的合成方法得到化合物aa_162_endoa2。lc/msm/z:741.3[m+h]+.
实施例292：aa_273_endoa2
合成路线：
步骤1：化合物aa_273-1的合成
以化合物aa_162-6和bb-21为原料，参照aa_237中步骤2～3的合成方法，得到化合物aa_273-1。lc/msm/z:651.3[m+h]+
步骤2：化合物aa_273_endoa2的合成
室温下，将化合物aa_273-1(30mg,0.046mmol)，aa_273-2(9.3mg,0.069mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，加入dmtmm(19.1mg,0.069mmol)。反应体系升温至90℃，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，残留物经高效液相制备分离得到目标aa_273_endoa2(2.8mg,产率7.9％)。lc/msm/z:767.3[m+h]+
以化合物aa_273-1为原料，参照aa_273_endoa2中步骤2的合成方法，合成下表中化合物：
实施例330：aa_239
合成路线：
步骤1：化合物aa_239-1的合成
将化合物ag_075-1(2g,5.92mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.34g,5.92mmol)与溶于二氧六环(20ml)中，氮气保护下加入pd(dppf)cl2(870mg,1.28mmol)和pd(pph3)4(1370mg,1.28mmol)。在氮气保护下升温至80℃，搅拌4小时。tlc检测反应完毕后冷却到室温，加入水(8ml)，然后加入nbs(4.2g,23.67mmol)，室温搅拌12小时。tlc检测反应完毕后加入水(10ml)，然后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，减压除去溶剂得到α-溴代酮中间体；无需纯化，直接应用于下一步。将上述α-溴代酮中间体与碳酸钾(1.64g,11.84mmol)悬浮于dmf(20ml)中，室温下加入化合物aa_192-2(2.1g,7.7mmol)。室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后加入水(10ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→3:2)得到目标化合物aa_239-1(1.1g,两步产率36.3％)。lcmsm/z:575.1[m+h]+.
步骤2：化合物aa_239-2的合成
室温下，将化合物aa_239-1(1g,1.74mmol)溶于甲苯(100ml)，加入醋酸铵(1.34g,17.4mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌12小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和食盐水(30ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→3:2)得到目标化合物aa_239-2(白色固体,0.45g,产率46.3％)。lcmsm/z:555.1[m+h]+.
步骤3：化合物aa_239-3的合成
室温下，将化合物aa_239-2(150mg,0.27mmol)，双联频哪醇硼酸酯(345mg,1.37mmol)溶于二氧六环(10ml)，在氮气保护下加入醋酸钾(213mg,2.17mmol)和pd(dppf)cl2(40mg,0.054mmol)。在氮气保护下加热至110℃，搅拌2小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1→1:4)得到目标化合物aa_239-3(白色固体,115mg，产率70.5％)。lcmsm/z:601.1[m+h]+.
步骤4：化合物aa_239的合成
将化合物aa_239-3(30mg,0.049mmol)，化合物bb-14(23mg,0.059mmol)溶于四氢呋喃/乙二醇二甲醚/水(2ml/2ml/2ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(11mg,0.099mmol)和pd(dppf)cl2(5mg,0.0098mmol)。在氮气保护下升温至100℃，反应8小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_239(白色固体,8mg,产率21.8％)。lcmsm/z:384.2[m/2+h]+.
实施例331：aa_238
合成路线：
步骤1：化合物aa_238-1的合成
将化合物ag_075-1(15g,44.38mmol)，1,2-乙二硫醇(5g,53.26mmol)溶于氯仿(10ml)，滴加bf3.et2o(5.5ml,44.38mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌2小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入水(10ml)淬灭反应，氯仿(30ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂得到缩硫酮中间体(白色固体,17.5g,产率88.3％)。将n-碘代丁二酰亚胺(nis,13.6g,60.36mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，冷却至-78℃，在氮气保护下加入吡啶氢氟酸盐(3.6g,36.22mmol)。在此温度下搅拌1小时，加入上述缩硫酮中间体(5g,12.07mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，在-78℃下继续搅拌1小时，tlc检测反应完毕后加入水(10ml)淬灭反应，用二氯甲烷(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂得到目标化合物aa_238-1(棕色液体,3.2g,产率78.3％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.75(m,2h),7.61(m,2h),7.40(m,2h).
步骤2：化合物aa_238-2的合成
将化合物aa_238-1(7.48g,20.77mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(7.5g,20.77mmol)溶于二氧六环(100ml)中，氮气保护下加入pd(dppf)cl2(3g,4.15mmol)和pd(pph3)4(4.8g,4.15mmol)。在氮气保护下升温至80℃，搅拌4小时。tlc检测反应完毕后冷却到室温，加入水(20ml)，然后加入nbs(15g,83.07mmol)，室温搅拌12小时。tlc检测反应完毕后加入水(10ml)，然后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，.减压除去溶剂得到α-溴代酮中间体；无需纯化，直接应用于下一步。将上述α-溴代酮中间体与碳酸钾(1.5g,11.09mmol)悬浮于dmf(20ml)中，室温下加入化合物aa_192-2(1.98g,7.21mmol)。室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后加入水(10ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→3:2)得到目标化合物aa_238-2(1.3g,两步产率46.3％)。lcmsm/z:596.8[m+h]+.
步骤3：化合物aa_238-3的合成
室温下，将化合物aa_238-2(2.1g,4.45mmol)溶于甲苯(100ml)，加入醋酸铵(3.42g,44.5mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌12小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和食盐水(30ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→3:2)得到目标化合物aa_238-3(白色固体,1.3g,产率62.3％)。lcmsm/z:577.1[m+h]+.
步骤4：化合物aa_238-4的合成
室温下，将化合物aa_238-3(150mg,0.26mmol)，双联频哪醇硼酸酯(331mg,1.13mmol)溶于二氧六环(10ml)，在氮气保护下加入醋酸钾(205mg,2.09mmol)和pd(dppf)cl2(40mg,0.052mmol)。在氮气保护下加热至110℃，搅拌2小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:4)得到目标化合物aa_238-4(白色固体,105mg，产率66％)。lcmsm/z:623.3[m+h]+.
步骤5：化合物aa_238的合成
将化合物aa_238-4(20mg,0.032mmol)、化合物bb-14(15mg,0.039mmol)溶于四氢呋喃/乙二醇二甲醚/水(2ml/2ml/2ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(9mg,0.064mmol)和pd(dppf)cl2(5mg,0.0064mmol)。在氮气保护下升温至100℃，反应8小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相制备分离得到目标化合物aa_238(白色固体,8.2mg,产率27.8％)。lcmsm/z:395.2[m/2+h]+.
实施例332：aa_241_a和aa_241_b
合成路线：
步骤1：化合物aa_241-1的合成
将化合物ag_075-1(1g,2.96mmol)溶于甲苯(10ml)，冷却至0℃，在氮气保护下滴加三甲基铝(5.92ml,11.83mmol)。室温搅拌1小时，tlc检测反应完毕后冷却至0℃，加入水(10ml)淬灭反应，二氯甲烷(50ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→3:2)得到目标化合物aa_241-1(黄色液体,0.82g，产率82.3％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.68(m,2h),7.49(m,4h),1.719(s,3h).
步骤2：化合物aa_241-2的合成
将化合物aa_241-1(1g,2.84mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.03g,2.84mmol)溶于二氧六环(20ml)中，氮气保护下加入pd(dppf)cl2(417mg,0.57mmol)和pd(pph3)4(657mg,0.57mmol)。在氮气保护下升温至80℃，搅拌4小时。tlc检测反应完毕后冷却到室温，加入水(4ml)，然后加入nbs(2g,11.36mmol)，室温搅拌12小时。tlc检测反应完毕后加入水(10ml)，然后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，.减压除去溶剂得到α-溴代酮中间体；无需纯化，直接应用于下一步。将上述α-溴代酮中间体与碳酸钾(0.78g,5.68mmol)悬浮于dmf(20ml)中，室温下加入化合物aa_192-2(1.01g,3.69mmol)。室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后加入水(10ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→3:2)得到目标化合物aa_241-2(黄色固体,0.65g,两步产率40.3％)。lcmsm/z:591.1[m+h]+.
步骤3：化合物aa_241-3的合成
室温下，将化合物aa_241-2(650mg,1.11mmol)溶于甲苯(100ml)，加入醋酸铵(853mg,11.1mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌12小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和食盐水(30ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝9:1→1:4)得到目标化合物aa_241-3(白色固体,320mg,产率52.3％)。lcmsm/z:571.1[m+h]+.
步骤4：化合物aa_241-4的合成
室温下，将化合物aa_241-3(120mg,0.21mmol)，双联频哪醇硼酸酯(269mg,1.06mmol)溶于二氧六环(10ml)，在氮气保护下加入醋酸钾(166mg,1.69mmol)和pd(dppf)cl2(36mg,0.044mmol)。在氮气保护下加热至110℃，搅拌2小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1→1:4)得到目标化合物aa_241-4(白色固体,85mg，产率66％)。lcmsm/z:617.2[m+h]+.
步骤5：化合物aa_241_a与aa_241_b的合成
将化合物aa_241-4(70mg,0.114mmol)、化合物bb-14(213mg,0.568mmol)溶于四氢呋喃/乙二醇二甲醚/水(2ml/2ml/2ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(97mg,0.911mmol)和pd(dppf)cl2(15mg,0.023mmol)。在氮气保护下升温至100℃，反应8小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液旋干溶剂后，残留物经高效液相(方法6)制备分离得到目标化合物aa_241_a(白色固体,7mg)和aa_241_b(白色固体,7mg),产率17.8％。aa_241_a:lcmsm/z:384.1[m/2+h]+.aa_241_a:lcmsm/z:384.1[m/2+h]+.
实施例333：aa_242
合成路线：
步骤1：化合物aa_242-1的合成
将化合物aa_162_6(1.0g,2.57mmol)溶于四氢呋喃/乙醇/水(5ml/5ml/5ml)混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.215g,5.14mmol)。50℃下搅拌10小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，水相滴加1n盐酸调节ph值至3～4，收集析出的固体，干燥后得到目标化合物aa_242-1(0.65g,产率70.0％)。lcmsm/z:362.9[m+h]+.
步骤2：化合物aa_242-3的合成
将化合物aa_242-1(178mg,0.49mmol)与二异丙基乙基胺(191.1g,1.48mmol)溶于乙腈(5ml)中，室温下加入3-(2-溴乙酰基)吡啶(aa_242-2,128.1mg,0.64mmol)。室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1→乙酸乙酯)得到目标化合物aa_242-3(红色油状液体，50mg,产率21.1％)。lcmsm/z:480.0[m+h]+.
步骤3：化合物aa_242-4的合成
室温下，将化合物aa_242-3(20mg,0.021mmol)与醋酸铵(32g,0.42mmol)溶于甲苯(10ml)混合溶剂中，120℃下搅拌回流10小时，tlc检测反应完毕后减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1→乙酸乙酯)得到目标化合物aa_242-4(黄色固体，19mg,产率98.9％)。lcmsm/z:462.0[m+h]+.
步骤4：化合物aa_242的合成
以化合物aa_242-4(20mg,0.0434mmol)，化合物bb-21(25.9mg,0.052mmol)、碳酸钠(9.2mg,0.087mmol)和pd(dppf)cl2(3.2mg,0.00434mmol)为原料，在dmf/thf/h2o(1.5ml/1.5ml/1.5ml)混合溶剂中，按照aa_238步骤:4的合成方法，得到化合物aa_242(2.5g,产率7.7％)。lcmsm/z:750.2[m+h]+.
实施例334：aa_150_a和aa_150_b
合成路线：
步骤1：化合物aa_150-1的合成
将化合物aa_091-1(2g,12.97mmol)悬浮于甲醇(30ml)，冷却至0℃，慢慢加入碳酸钾(3.59g,25.95mmol)，室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后冷却至0℃，滴加浓盐酸调节ph值至3～4，减压除去大部分有机溶剂，向残留物加入水(30ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干溶剂后得到白色固体中间体。将上述白色固体中间体与碳酸钾(3.59g,25.95mmol)悬浮于乙腈(40ml)中，加入2,4-二溴苯乙酮(bb-1-1,3.61g,12.97mmol)。室温搅拌12小时，tlc检测反应完毕后减压除去溶剂，加入水(40ml)，乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到棕色固体中间体。将上述黄色油状中间体溶于甲苯(100ml)，加入醋酸铵(10.0g,129.7mmol)。在氮气保护下升温至回流，搅拌12小时，tlc检测反应完毕后冷却至室温，加入乙酸乙酯(150ml)，用饱和食盐水(40ml×2)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物aa_150-1(淡黄色粉末，1.07g,三步产率22.7％)。lcmsm/z:364.9[m+h]+.1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.67-7.65(m,2h),7.52-7.48(m,3h),3.49(s,3h),3.90-2.86(m,1h),3.08(m,1h),1.79-1.77(m,2h),1.57(m,2h),1.41-1.34(m,4h).
步骤2：化合物aa_150-2的合成
以化合物aa_150-1(1.07g,3.0mmol)，化合物bb-21(1.64g,3.3mmol)、碳酸钠(0.64g,6.0mmol)和pd(dppf)cl2(220mg,0.3mmol)为原料，在dmf/thf/h2o(2ml/2ml/2ml)混合溶剂中，按照aa_007步骤3的合成方法，得到化合物aa_150-2(浅黄色固体,0.7g,产率36.5％)。lcmsm/z:653.3[m+h]+.
步骤3：化合物aa_150-3的合成
将化合物aa_150-2(700mg,1.07mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(4ml/4ml/4ml)混合溶剂中，加入氢氧化钠(86mg,2.14mmol)。室温搅拌过夜，tlc检测反应完毕后减压除去溶剂加入水(5ml)，滴加1n盐酸调节ph值至3～4，收集析出的固体，干燥后得到目标化合物aa_150-3(385mg,产率60.7％)。lcmsm/z:639.2[m+h]+.
步骤4：化合物aa_150_a和aa_150_b的合成
室温下，将化合物aa_150-3(30mg,0.046mmol)，3-氨甲基吡啶(6.1mg,0.056mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，加入dmtmm(15.5mg,0.056mmol)。反应体系升温至90℃，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后旋干溶剂，残留物经高效液相制备分离得到目标aa_150_a(2.0mg)和aa_150_b(3.2mg)，产率15.2％。
aa_150_a:lc/msm/z:729.3[m+h]+.aa_150_b:lc/msm/z:729.3[m+h]+.
以化合物aa_150-3为原料，参照aa_150中步骤4的合成方法，合成下表中化合物。
实施例338：aa_286
合成路线：
步骤1：化合物aa_286-1的合成
将化合物aa_242-1(1.6g,4.43mmol)，三乙胺(0.896g,8.86mmol)溶于叔丁醇(100ml)，慢慢加入dppa(1.83g,6.64mmol)。在氮气保护下加热至回流，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后加入水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(50ml×2)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到目标化合物aa_286-1(0.49g,产率25.5％)。lc/msm/z:434.2[m+h]+
步骤2：化合物aa_286-2的合成
将化合物aa_286-1(150mg,0.46mmol)，bb-21(276mg,0.56mmol)溶于dmf/thf/h2o(5ml/5ml/5ml)混合溶剂中，在氮气保护下加入碳酸钠(74mg,0.93mmol)和pd(dppf)cl2(40mg,0.046mmol)。在氮气保护下加热至回流，搅拌过夜，tlc检测反应完毕后冷却至室温，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1→1:1)得到目标化合物aa_286-2(196mg,产率56％)。lc/msm/z:723.4[m+h]+
步骤3：化合物aa_286-3的合成
将化合物aa_286-2(200mg,0.48mmol)溶于乙酸乙酯(5ml)，冷却至0℃，加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(hcl/ea,4m,15ml)，室温搅拌1.5小时。tlc检测反应完毕后在室温下减压除去溶剂，得到化合物aa_286-3(白色固体,171mg,收率99.4％)；产品无需纯化，直接应用于下一步。lc/msm/z:622.4[m+h]+
步骤4：化合物aa_286的合成
室温下，将化合物aa_286-3(173mg,0.28mmol)，n-moc-缬氨酸(bb-2-6,58mg,0.33mmol)，二异丙基乙基胺(72mg,0.56mmol)溶于dmf(10ml)，加入hatu(130mg,0.34mmol)。室温搅拌2小时，tlc检测反应完毕后，加入水(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯(30ml×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1→纯乙酸乙酯)得到目标化合物aa_286(122mg,产率56.2％)。lc/msm/z:779.4[m+h]+.
实验例1：体外评价
实验目的：
用hcv基因型1a(hcv-1a)和1b(hcv-1b)稳转复制子(replicon)细胞测定抗hcv化合物的ec50和cc50值。基因型1a复制子来源为h77克隆，含有k1691r,k2040r和s2204i适应性突变。基因型1b复制子来源为con1克隆，含有e1202g,t1280i和k1846t适应性突变。
背景介绍：
hcv1a(hcv-1a)和1b(hcv-1b)基因型亚基因组复制子系统含有相关hcv基因亚型非结构蛋白基因，g418抗性基因neo和荧光素酶基因，使得hcv相关蛋白及荧光素酶可在细胞中稳定表达。通过检测荧光素酶基因的表达高低可以确定hcv复制子的复制水平的高低。因此，该系统作为体外筛选抗hcv化合物活性的模型。
实验材料:
hcv复制子细胞系：hcv-1a和hcv-1b细胞。
细胞培养液：dmem(invitrogen,cat.#11960077)培养液,加10％胎牛血清(fbs，sigma,cat.#12003c)和1％双抗(青霉素5000iu/ml,链霉素10mg/ml,hyclone,cat.#sv30010)。
胰酶(invitrogen,cat.#25200072)。
pbs(invitrogen,cat.#10010023)。
台盼蓝(invitrogen,cat.#15250061)。
celltiter-fluor(promega,cat.#g6082)。
bright-glo(promega,cat.#e2650)。
co2培养箱，thermo240i。
multidrop自动分液器，thermo。
pod810plateassembler全自动微孔板预处理系统，labcyte。
scepterhandheldautomatedcellcounter手持式自动细胞计数器，millipore。
microplatespectrophotometer微孔板分光光度计，moleculardevice。
实验步骤和方法：
a)化合物溶液制备、稀释和加样:
将化合物粉剂溶解于100％dmso。然后对化合物以5倍稀释6个点，用echo声波移液设备(echoliquidhandler)加到细胞板中。保证dmso终浓度为0.5％。每个化合物做双复孔。最高起始浓度为100，10或1nm,5倍稀释,6个点。
b)细胞培养(hcv-1a或hcv-1b复制子细胞):
1)吸掉细胞培养的培养上清，用10mlpbs洗细胞。
2)加入预热过的胰酶到洗过的细胞培养瓶中，旋转培养瓶使胰酶均匀覆盖培养瓶底部。放到37℃,5％co2培养箱中消化。
3)每个t150培养瓶用10－15ml培养液悬浮细胞，吸取0.1ml用台盼蓝溶液稀释2倍计数。
4)用培养液稀释细胞到8×104/ml,用自动分液器(thermoscientific)将稀释好的细胞加入到含化合物的96孔板(greiner,cat.#655090)(100μl/孔,8000cells/孔)。置于37℃,5％co2培养箱培养3天。细胞对照孔：不加化合物，只含0.5％dmso。
5)加化学发光底物celltiter-fluor到细胞孔，孵育30分钟后用化学发光检测系统envison(exat405nmandreadat515nm)检测信号。根据发光数据分析化合物对hcv复制子细胞活性的影响，并用于计算cc50值。
6)然后加荧光素酶发光底物bright-glo，温孵5分钟后用化学发光检测系统envison检测(波长
>700nm)荧光素酶活性；根据荧光素酶数据分析化合物的抗hcv抑制活性并用于计算ec50值。c)数据处理和分析：
采用graphpadprism软件对抑制百分比(inh﹪)数据进行非线性拟合分析得到ec50或cc50值。实验结果见表1：
表1hcv复制子细胞ec50/cc50测试结果
注：ec50表明分子的体外抗丙肝病毒的活性，ec50小于1um即代表化合物具有体外活性。按照活性的大小划分了四个区间：a(0.001nm～0.1nm)；b(0.101nm～1.0nm)；c(1.001nm～10.0nm)；d(10.001nm～100nm)。cc50的数值表明分子的体外毒性的大小，数值越大毒性越小。
结论：本发明化合物具有优异的体外抗丙肝病毒活性。