本发明涉及甘草酸，具体涉及一种反式甘草酸的制备方法，属于化学合成领域。
背景技术：
反式甘草酸，化学名为：18α,20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-o-β-d-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-d-葡萄吡喃糖苷醛酸苷，又名18α-甘草酸和异甘草酸，为顺式甘草酸（18β-甘草酸）的差向异构体。研究显示，反式甘草酸为甘草酸的同分异构体，肝脏靶向性和抗炎作用更强，对肾脏11β-hsd的抑制能力更弱。反式甘草酸结构如下：
专利cn1615886a公开了一种异甘草酸的合成方法，以天然甘草酸在强碱条件下发生异构化，获得立体异构体的混合物，然后在进行甲酯化，分离出需要的反式甘草酸甲酯，最后水解得到反式甘草酸；其合成路线如下式：
该反应收率低，杂质较多，没有转化的顺式甘草酸不容易回收。
专利cn102584928a公开了一种异甘草酸制备方法，用市售的甘草酸二铵直接在对甲苯磺酸的催化下成甲酯分离纯化得到反式甘草酸甲酯，然后在碱的水解下得到反式甘草酸；具体合成路线如下：
该反应依旧存在反应收率低，杂质较多，没有转化的顺式甘草酸不容易回收等问题。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种反式甘草酸的制备方法，该方法操作简便，适合工业化生产。
本发明的目的是这样实现的：
一种反式甘草酸的制备方法，包括以下步骤：
步骤一，市售的甘草酸二铵溶于甲醇中加质子酸在0℃下进行中和反应至ph=3~4，减压旋干得到甘草酸；
步骤二，将步骤一中所得的甘草酸溶于适量的丙酮或/和丁酮中，加热回流溶解，过滤除去不溶物，滤液继续加热回流溶清，在回流状态下搅拌1h后，关闭加热，降至室温搅拌析晶48～72h，过滤，晾干，得到反式甘草酸，母液进行回收二次精制。
上述甘草酸二铵为市售，其中反式甘草酸的含量≥74%；甲醇，质子酸为化学纯。
优选的，上述质子酸为30%的硫酸或/和20%的盐酸。
优选的，上述调酸的温度为0℃，旋蒸的温度为45℃以下。
优选的，上述步骤二用的精制溶剂为丙酮或丁酮，所述丙酮或丁酮加的量为体积（ml）/质量（g）=(8倍～15倍):1进行重结晶。
本发明过滤除去的不溶物无机盐为硫酸铵或者氯化铵，精制温度为丙酮的回流温度或者丁酮的回流温度，搅拌析晶的温度为室温，时间为48-72h，由于顺式甘草酸易溶于丙酮而反式甘草酸难溶于丙酮，得到的反式甘草酸纯度较高，母液可以进行二次精制。
有益效果：
1.用市售的甘草酸二铵进行中和酸化，得到甘草酸，进而通过溶剂重结晶分离得到反式甘草酸，此方法制备反式甘草酸，方法简便，相比现有技术先甲酯化，再水解得到反式甘草酸的方法，收率高，杂质少。
2.生产工艺步骤简便，没有副反应，杂质少，能耗低，绿色化学。
3.制备方法温和，从而用反式甘草酸制备下游产品异甘草酸镁时能够很好的控制杂质的含量和个数，应用前景广阔。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面将结合具体实施例来做出进一步说明。但是，这些实施例不能构成对本发明保护范围的限制。本发明所用原料及试剂均为市售产品。
实施例1：反式甘草酸的制备
1）在1000ml的三颈瓶中，加入甘草酸二铵50g（0.058mol），甲醇500ml体系溶清，冷却至0℃，在此温度下缓慢滴加30%的浓硫酸调ph至3，在45℃下减压挥干溶剂得到白色固体甘草酸48g，收率100.6%，hplc显示顺式：反式=22:74。
2）将上步得到的甘草酸48g（0.058mol）溶于480ml丙酮中，加热回流，浑浊，趁热过滤除去不溶物（无机盐），滤液继续加热回流1h，关闭加热降温至室温搅拌析晶，固体缓慢析出，48h后过滤得到27.6g反式甘草酸。
总收率77.7%（纯品计），hplc纯度97.5%，[α]20d+18.0°(50%c2h5oh,1%)。
实施例2:反式甘草酸的制备
1）在500ml的三颈瓶中，加入甘草酸二铵20g（0.023mol），甲醇300ml体系溶清，冷却至0℃，在此温度下缓慢滴加20%的盐酸调ph至3，在45℃下减压挥干溶剂得到白色固体甘草酸18g，收率95.2%，hplc显示顺式：反式=20:75。
2）将上步得到的甘草酸18g（0.021mol）溶于216ml丁酮中，加热回流，浑浊，趁热过滤除去不溶物（无机盐），滤液继续加热回流1.5h，关闭加热降温至室温搅拌析晶，固体缓慢析出，72h后过滤得到10g反式甘草酸。
总收率74.0%（纯品计），hplc纯度98.1%，[α]20d+18.2°(50%c2h5oh,1%)。
实施例3:反式甘草酸的制备
1）在500ml的三颈瓶中，加入甘草酸二铵100g（0.116mol），甲醇1000ml体系溶清，冷却至0℃，在此温度下缓慢滴加30%的硫酸调ph至3，在45℃下减压挥干溶剂得到白色固体甘草酸98g，收率102.7%，hplc显示顺式：反式=21:75。
2）将上步得到的甘草酸98g（0.119mol）溶于1000ml丁酮中，加热回流，浑浊，趁热过滤除去不溶物（无机盐），滤液继续加热回流1.5h，关闭加热降温至室温搅拌析晶，固体缓慢析出，72h后过滤得到53g反式甘草酸。
总收率72.0%（纯品计），hplc纯度97.8%，[α]20d+18.1°(50%c2h5oh,1%)。