本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸达泊西汀(ⅰ)的3个结构相似的杂质，(s)-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(ⅱ)、(s)-n-甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(ⅲ)和(s)-n,n–二甲基-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(ⅳ)的制备方法。
背景技术：
盐酸达泊西汀(dapoxetinehydrochloride,ⅰ),化学名为(s)-(+)-n,n-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺盐酸盐，是一种新型5-羟色胺再摄取抑制剂类药物，具有在人体内快速吸收和清除等药动学特点，成为首个被批准用于治疗男性早泄(pe)的即需型的口服药(片剂),迄今为止已经在世界上超过50个国家批准上市。
盐酸达泊西汀(ⅰ)和3个结构相似的杂质ⅱ、ⅲ、ⅳ的化学结构如下：
杂质研究是药学研究的重要内容，与药品的安全性和有效性直接相关。化合物ⅱ、ⅲ和ⅳ在文献australianpublicassessmentreportfordapoxetine和国家食品药品监督管理局进口注册标准jx20090323中有所述及，三者与盐酸达泊西汀原料药有着相似的结构，既包含降解杂质，还包括工艺潜在杂质。ep2168947涉及了杂质ⅲ的制备实例。但是研究发现：按ep2168947文献方法，中间体v溴化反应时，由于中间体ⅴ的萘环1位的醚基具有活化作用，更容易在萘环的4位发生亲核溴代反应。产物中除了少量的ⅵ，还包含了更多的ⅵa和ⅵb，此混合物继续与甲胺反应，最终仅得到含有少量目标产物ⅲ并且难以分离的混合物。
技术实现要素：
基于以上现有技术的不足，本发明所解决的技术问题在于提供一种选择性高、成本较低、条件温和的盐酸达泊西汀杂质ⅱ、ⅲ和ⅳ的制备方法，得到较高纯度的样品可以作为杂质ⅱ、ⅲ和ⅳ的对照品，用于盐酸达泊西汀有关物质的检查。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供一种盐酸达泊西汀杂质的制备方法，化合物ⅱ的结构为：
所述化合物ⅱ的制备方法包括如下步骤：
所述的化合物ⅸ的结构为:
其中，r1为甲烷磺酰基、对甲苯磺酰基、苯磺酰基或三氟甲磺酰基中的一种。
作为上述技术方案的优选，本发明提供的盐酸达泊西汀杂质的制备方法进一步包括下列技术特征的部分或全部：
作为上述技术方案的改进，本发明提供的盐酸达泊西汀杂质ⅱ的制备方法包含如下步骤：
步骤一、碱催化下，将化合物ⅶ(s)-3-胺基-3-苯基丙基-1-醇与邻苯二甲酸酐混和或者溶于有机溶剂中，加热得到化合物ⅷ(s)-2-(3-羟基-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮；
步骤二、将化合物ⅷ(s)-2-(3-羟基-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮的羟基经活化得到化合物ⅸ，在碱催化下,再将化合物ⅸ与1-萘酚溶于有机溶剂中，加热通过取代反应得到化合物ⅹ(s)-2-(3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮；
步骤三、在有机溶剂中,加热条件下,用保护基脱除试剂将化合物ⅹ(s)-2-(3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮的苄位氨基的保护基脱除得到化合物ⅱ(s)-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺。
作为上述技术方案的改进，所述式ⅶ化合物和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:1-3；步骤一中所述的碱催化过程使用的催化剂为dmap(4-二甲氨基吡啶)、dbn(1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯)、dbu(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)中的一种；加热反应温度为80～140℃；所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯或不使用溶剂；
步骤二中，所述的取代反应所用有机溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、甲苯、四氢呋喃、dmf或丙酮中的任何一种或至少两种的混合溶剂；所述的取代反应所用的碱为有机碱或无机碱，优选为碳酸钾或氢氧化钾；加热温度为60～100℃；
步骤三中，所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、dmf或水中的任何一种或至少两种的混合溶剂；所述的保护基脱除试剂为甲胺、乙胺或水合肼中的一种，所述的保护基脱除试剂与化合物式ⅹ的摩尔比为1:1-10；所述加热反应温度为60～90℃。
作为上述技术方案的改进，所述的盐酸达泊西汀杂质的制备方法，其特征在于，还包括化合物ⅲ的制备方法，所述化合物ⅲ的结构为：
所述化合物ⅲ的制备方法包括如下步骤：将权利要求1所述的化合物ⅱ通过酰胺化反应得到化合物ⅺ，化合物ⅺ还原得到化合物ⅲ，
所述的化合物ⅺ的结构如下式所示:
其中，r2包括但不限于c1～c4烷基、苄基或芴甲基。
作为上述技术方案的改进，化合物ⅱ(s)-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺先通过酰胺化反应得到化合物ⅺ,再将化合物ⅺ溶于有机溶剂中，加热条件下，与还原剂发生还原反应得到化合物ⅲ。
作为上述技术方案的改进，所述还原反应中所用有机溶剂选自乙醚、1,4-二氧杂环己烷、甲苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的任何一种或至少两种的混合溶剂；还原反应所使用的还原剂选自bh3、libh4、znbh4、nabh4/alcl3或lialh4。
作为上述技术方案的改进，所述的盐酸达泊西汀杂质的制备方法，其特征在于，还包括化合物ⅳ的制备方法，所述化合物ⅳ的结构为：
化学名称为(s)-n,n–二甲基-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-胺；
所述化合物ⅳ的制备方法包括如下步骤：
作为上述技术方案的改进，所述的盐酸达泊西汀杂质ⅳ的制备方法为：
步骤一、碱催化下，将化合物ⅶ(s)-3-胺基-3-苯基丙基-1-醇与邻苯二甲酸酐混和或者溶于有机溶剂中，加热得到化合物ⅷ(s)-2-(3-羟基-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮；
步骤二、将化合物ⅷ(s)-2-(3-羟基-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮的羟基经活化得到化合物ⅸ，在碱催化下,再将化合物ⅸ与2-萘酚溶于有机溶剂中，加热通过取代反应得到化合物ⅹa(s)-2-(3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮；
步骤三、在有机溶剂中，加热条件下，用保护基脱除试剂将化合物ⅹa(s)-2-(3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮的苄位氨基的保护基脱除得到化合物ⅱa(s)-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-胺；
步骤四、化合物ⅱa(s)-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-胺与甲基化反应试剂反应制得化合物ⅳ(s)-n,n–二甲基-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-胺。
作为上述技术方案的改进，所述式ⅶ化合物和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:1-3；步骤一中所述的碱催化过程使用的催化剂为dmap(4-二甲氨基吡啶)、dbn(1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯)、dbu(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)中的一种；加热反应温度为80～140℃；所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、氯苯或不使用溶剂；
步骤二中，所述的取代反应所用有机溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、甲苯、四氢呋喃、dmf或丙酮中的任何一种或至少两种的混合溶剂；所述的取代反应所用的碱为有机碱或无机碱，优选为碳酸钾或氢氧化钾；加热温度为60～100℃；
步骤三中，所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、dmf或水中的任何一种或至少两种的混合溶剂；所述的保护基脱除试剂为甲胺、乙胺或水合肼中的一种，所述的保护基脱除试剂与化合物式ⅹa摩尔比为1:1-10；所述加热反应温度为60～90℃；
步骤四中，所述的甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、二氯亚砜/甲醇、甲醛/甲酸或多聚甲醛/甲酸中的一种；优选为甲醛/甲酸，甲基化反应所用溶剂选自c1～c4烷基醇或水中的任何一种或至少两种的混合溶剂。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：合成杂质ⅱ、ⅲ和ⅳ采用的起始物料与合成盐酸达泊西汀原料药的起始物料相同，原料易得；反应条件温和，选择性高；通过常规的后处理方法就可以得到较高纯度(98％以上)的样品，可以作为盐酸达泊西汀杂质ⅱ、ⅲ和ⅳ的对照品，用于盐酸达泊西汀有关物质的检查。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂，以下结合优选实施例，详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例的附图作简单地介绍。
附图1是本发明关于盐酸达泊西汀杂质ⅱ、ⅲ和ⅳ的制备路线图；
附图2是实施例1(s)-2-(3-羟基-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物ⅷ)的lc/ms图谱；
附图3是实施例1(s)-2-(3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物ⅹ)的lc/ms图谱；
附图4是实施例1(s)-2-(3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物ⅹ)的核磁共振图谱；
附图5是实施例1(s)-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(化合物ⅱ)的lc/ms图谱；
附图6是实施例1(s)-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(化合物ⅱ)的核磁共振图谱；
附图7是实施例2(s)-n-甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-铵盐酸盐(化合物ⅲ)的核磁共振图谱；
附图8是实施例3(s)-2-(3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物ⅹa)的lc/ms图谱；
附图9是实施例3(s)-2-(3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物ⅹa)的核磁共振图谱；
附图10是实施例3(s)-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(化合物ⅱa)的lc/ms图谱；
附图11是实施例3(s)-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(化合物ⅱa)的核磁共振图谱；
附图12是实施例3(s)-n,n–二甲基-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-铵盐酸盐(化合物ⅳ)的lc/ms图谱；
附图13是实施例3(s)-n,n–二甲基-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-铵盐酸盐(化合物ⅳ)的核磁共振图谱。
具体实施方式
下面详细说明本发明的具体实施方式，其作为本说明书的一部分，通过实施例来说明本发明的原理，本发明的其他方面、特征及其优点通过该详细说明将会变得一目了然。
附图1是本发明关于盐酸达泊西汀杂质ⅱ、ⅲ和ⅳ的制备路线图。
实施例1盐酸达泊西汀杂质ⅱ的合成
(s)-2-(3-羟基-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物ⅷ)
将化合物ⅶ(18.1g，0.12mol)与邻苯二甲酸酐(17.8g，0.12mol)、4-二甲氨基吡啶(1.5g，0.012mol)混合均匀，于140℃油浴中加热使反应物熔融，保温反应3h，自然冷却至室温，反应物用乙酸乙酯(120ml)溶解，再依次用1mol/l稀盐酸(50ml)、10％碳酸钠水溶液(50ml)洗涤。干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色油状物，为化合物ⅷ(27.2g，80.4％)。
附图2是实施例1(s)-2-(3-羟基-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物ⅷ)的lc/ms图谱。lc/ms(m/s):282.2[m+h]+，304.1[m+na]+。
(s)-3-(1,3-二氧异吲哚-2-基)-3-苯基丙基-4-甲基苯磺酸酯(化合物ⅸ)
冰浴冷却下，将化合物ⅷ(16.8g，0.06mol)和三乙胺(12.1g，0.12mol)溶于二氯甲烷(170ml)中，加入对甲苯磺酰氯(11.4g，0.06mol)，室温反应24h。反应液依次用1mol/l稀盐酸(80ml)、10％碳酸钠水溶液(80ml)洗涤。干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色油状物，为化合物ⅸ(24.1g，92.2％)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
(s)-2-(3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物ⅹ)
将无水碳酸钾(12.4g，0.09mol)与1-萘酚(4.3g，0.03mol)投入到丙酮(80ml)中，于70℃油浴中反应2h。另取化合物ⅸ(13.1g，0.03mol)用丙酮(50ml)溶解后，加入上述混合物中，回流反应过夜。反应液冷却至室温后减压过滤，滤液浓缩至干。所得粗品经柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化，得棕黄色固体，为化合物ⅹ(7.4g，60.6％)。
附图3是实施例1(s)-2-(3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物ⅹ)的lc/ms图谱；附图4是实施例1(s)-2-(3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物ⅹ)的核磁共振图谱。lc/ms(m/s):430.1[m+na]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.97～3.05(m,1h),3.22～3.31(m,1h),4.24(t,j＝5.8hz,2h),5.87(dd,j＝9.0、7.0hz,1h),6.74(d,j＝7.6hz,1h),7.28～7.51(m,7h),7.65～7.69(m,4h),7.77～7.81(m,3h),8.25(d,j＝7.6hz,1h)。
(s)-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(盐酸达泊西汀杂质ⅱ)
将85％的水合肼(4ml)加入化合物ⅹ(5.5g,0.013mol)的乙醇(100ml)混悬液中,回流反应3h。冷却至室温后减压过滤，滤液减压浓缩至干后得到棕黄色油状物，为化合物ⅱ(3.5g,97.1％)。
附图5是实施例1(s)-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(化合物ⅱ)的lc/ms图谱；附图6是实施例1(s)-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(化合物ⅱ)的核磁共振图谱。lc/ms(m/s):278.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.24～2.41(m,2h),4.08～4.13(m,1h),4.22～4.26(m,1h),4.39(t,j＝7.0hz,1h),6.78(d，j＝7.4hz,1h),7.27～7.56(m,9h),7.81～7.86(m,1h),8.28～8.32(m,1h)。
实施例2盐酸达泊西汀杂质ⅲ的合成
(s)-叔丁基(3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基)氨基甲酸酯(化合物ⅺ)
冰浴冷却下，将二碳酸二叔丁酯(4.4g，0.020mol)溶于二氯甲烷(20ml)中，滴加到化合物ⅱ(5.0g，0.018mol)和三乙胺(2.1g，0.021mol)的二氯甲烷溶液中。滴毕，升至室温反应过夜。用水(2×40ml)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得类白色固体，为化合物ⅺ(7.9g)。未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
(s)-n-甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-铵盐酸盐(盐酸达泊西汀杂质ⅲ的盐酸盐)
室温下，将化合物ⅺ(6.0g，0.016mol)的四氢呋喃(30ml)溶液滴加到四氢铝锂(3g，0.079mol)的四氢呋喃(30ml)悬浊液中。滴毕，升温至回流反应2h。降到室温后，滴加水淬灭反应，向反应瓶中依次加入30％的氢氧化钠水溶液(20ml)、硅藻土(10g)。减压过滤，滤液减压蒸干，剩余物用乙酸乙酯(2×50ml)提取，加入浓盐酸(6ml)，减压蒸干,剩余物用异丙醇重结晶得到类白色固体，为化合物ⅲ的盐酸盐(3.1g,59.1％)。
附图7是实施例2(s)-n-甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙基-1-铵盐酸盐(化合物ⅲ)的核磁共振图谱。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.55(s,3h),2.71～2.80(m,1h),3.18～3.27(m,1h),3.71～3.78(m,1h),4.06～4.11(m,1h),4.46(bs,1h),6.53(d，j＝7.4hz,1h),7.22～7.51(m,7h),7.60～7.63(m,2h),7.75～7.79(m,1h),8.16～8.19(m,1h),10.09(bs,1h),10.53(bs,1h)。
实施例3盐酸达泊西汀杂质ⅳ的合成
(s)-2-(3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物ⅹa)
将无水碳酸钾(24.8g，0.18mol)与2-萘酚(8.6g，0.06mol)投入到n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中，于90℃油浴中反应2h。再将化合物ⅸ(26.1g，0.06mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(120ml)后，加入上述混合物中，于90℃反应3h。反应液冷却至室温后减压抽滤，滤液减压浓缩蒸出1/2的n,n-二甲基甲酰胺。向剩余物中加入水(400ml)和乙酸乙酯(200ml)，减压过滤，得到类白色固体，为化合物ⅹa(13.1g，53.6％)。
附图8是实施例3(s)-2-(3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物ⅹa)的lc/ms图谱；附图9是实施例3(s)-2-(3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基)异吲哚-1,3-二酮(化合物ⅹa)的核磁共振图谱。lc/ms(m/s):430.2[m+na]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.83～2.89(m,1h),3.13～3.22(m,1h),4.14(t,j＝5.9hz,2h),5.74(dd,j＝9.4、6.6hz,1h),6.99～7.02(m,2h),7.26～7.42(m,5h),7.59～7.74(m,7h),7.76～7.82(m,2h)。
(s)-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(化合物ⅱa)
将85％的水合肼(8ml)加入到化合物ⅹa(10.1g,0.025mol)的乙醇(200ml)混悬液中，回流反应3h。自然冷却至室温，减压过滤除去不溶性固体。滤液减压浓缩至干后得到淡黄色油状物，为化合物ⅱa(6.8g，98.2％)。
附图10是实施例3(s)-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(化合物ⅱa)的lc/ms图谱；附图11是实施例3(s)-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-胺(化合物ⅱa)的核磁共振图谱。
lc/ms(m/s):278.3[m+h]+；
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:2.17～2.25(m,2h),4.00～4.08(m,1h),4.12～4.20(m,1h),4.27(t,j＝6.9hz,1h),7.08(d,j＝2.5hz,1h),7.15(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.22～7.47(m,7h),7.69(dd,j＝8.2hz,1h),7.76(t,j＝9.2hz,2h)。
(s)-n,n–二甲基-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-铵盐酸盐(盐酸达泊西汀杂质ⅳ的盐酸盐)
将37～40％的甲醛水溶液(7.1g，0.090mol)加入到化合物ⅱa(6.1g,0.022mol)、88％的甲酸溶液(9.4g，0.180mol)和40ml水的混悬液中,回流反应7h后，降至室温，向反应液中加入20％的氢氧化钠(50ml)，用乙酸乙酯(3*100ml)萃取，合并有机相减压蒸干，向剩余物中加入3mol/l的稀盐酸(50ml)，再用甲苯(100ml)洗涤，分液。水相减压蒸干后，剩余物再用异丙醇重结晶得到类白色固体，为化合物ⅳ的盐酸盐(3.4g,45.2％)。
附图12是实施例3(s)-n,n–二甲基-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-铵盐酸盐(化合物ⅳ)的lc/ms图谱；附图13是实施例3(s)-n,n–二甲基-3-(萘-2-氧基)-1-苯基丙基-1-铵盐酸盐(化合物ⅳ)的核磁共振图谱。
lc/ms(m/s):306.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.60(d,j＝4.9hz,3h),2.76(m,1h),2.94(d,j＝4.9hz,3h),2.96～3.07(m,1h),3.60(td,j＝10.0,3.4hz,1h),4.10(ddd,j＝9.1,4.9,3.5hz,1h),4.32(ddd,j＝11.0,6.6,3.6hz,1h),6.90(d,j＝2.5hz,1h),7.03(dd,j＝8.9,2.5hz,1h),7.24～7.49(m,5h),7.56～7.66(m,3h),7.72(dd,j＝12.1,8.5hz,2h),12.85(s,1h)。
本发明所列举的各原料，以及本发明各原料的上下限、区间取值，以及工艺参数(如温度、时间等)的上下限、区间取值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
以上所述是本发明的优选实施方式而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和变动，这些改进和变动也视为本发明的保护范围。