所属技术领域
本发明涉及有机合成路线设计及其制备技术领域，尤其涉及降血糖药物格列美脲的制备方法。
背景技术：
格列美脲为磺酰类降糖药物，由德国hoechstmarionroussel公司80年代研制开发，首先在德国上市。后来在欧美多个国家上市。1995年获得fda批准，2000年在中国上市。格列美脲是新一代磺酰类降血糖药物，ⅱ型糖尿病的治疗措施主要是注射胰岛素和口服降血糖药物。口服降血糖药物比胰岛素更方便，因此成为广大患者的首选治疗措施。
磺酰脲类降血糖药是最广泛的降血糖药物，主要是通过刺激胰岛素的释放来发挥作用，格列美脲是第一个新一代的磺酰脲类降血糖药，与其他磺酰脲类药物相比，具有降糖作用强、服用剂量小、作用时间长、副作用小、安全可靠等优点。国内该药物的市场约为20亿人民币。随着人们生活水平的逐渐提高，糖尿病患者将会越来越多，预计未来10年中，降血糖药市场容量将以每年不低于5％的增长率不断扩大。经市场预测分析，格列美脲的产品寿命周期可达20～30年。
技术实现要素：
降血糖药物格列美脲的制备方法；本发明制备工艺简洁，合成路线短，收率高，特别是2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸的收率大大提高，采用的氯磺酸对于磺化效果有很大影响，较于现有技术中使用的磺化剂浓硫酸、发烟硫酸等磺化能力更强，便于进一步生成格列美脲，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于工业化。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
降血糖药物格列美脲的制备方法，所述降血糖药物格列美脲化学名1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲,其化学式为c24h34n4o5s，其结构式为：
制成所述降血糖药物格列美脲的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺（a）与（2-氯乙基）苯（b）混合于50%的氢氧化钠溶液、有机溶剂与催化剂的混合液中，在80～90℃范围内反应一段时间，反应结束后降温，制得3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(n-苯乙基)-甲酰胺（c）；
（2）将步骤（1）制得的3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(n-苯乙基)-甲酰胺（c）在四氢呋喃存在下加入氯磺酸（d），在常温下进行反应制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸（e）；
（3）将步骤（2）制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸（e）溶于二氧六环中，于30～40℃下通入氨气，制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺（f）；
（4）将步骤（3）制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺（f）与反-对甲基环己基异氰酸酯（g）混合后溶于甲苯环己酮与甲基叔丁基醚的混合液中，水浴加热至15～45℃，搅拌，反应一段时间后，停止加热，自然搅拌降温至10℃，倾倒水中，二氯甲烷萃取，浓缩、乙醇溶解，2～7℃析晶，干燥，制得1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲（h）,即降血糖药物格列美脲；
反应路线如下：
所述步骤（1）中的有机溶剂为石油醚，所述催化剂为碘化铜，反应时间为8～10小时,所述降温后温度为2～10℃。
所述步骤（1）中的3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺（a）与（2-氯乙基）苯（b）的用量摩尔比为1:1.1～1:1.5，所述50%的氢氧化钠溶液与有机溶剂的体积比为1:1.3～1:1.7。
所述步骤（2）中的四氢呋喃与氯磺酸的体积比为1:0.2～1:0.5，且加入的氯磺酸的物质的量少于3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(n-苯乙基)-甲酰胺的物质的量。
所述步骤（2）中氯磺酸为干燥无水的氯磺酸，最好选用存放时间短的氯磺酸，存放时间长的氯磺酸会吸潮分解而含有磺化能力弱的硫酸。
所述步骤（4）中2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺（f）与反-对甲基环己基异氰酸酯（g）的用量摩尔比为1:1.2～1:1.6，所述反应时间为8～12小时。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺简洁，合成路线短，收率高，特别是2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸的收率大大提高，采用的氯磺酸对于磺化效果有很大影响，较于现有技术中使用的磺化剂浓硫酸、发烟硫酸等磺化能力更强，便于进一步生成格列美脲，原料易得，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于工业化。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。但这些实施例仅限于本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(n-苯乙基)-甲酰胺（c）的制备
将3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺（a）（35g，2.1mol）与（2-氯乙基）苯（b）（32.8g，2.52mol）混合，加入到盛有50%的氢氧化钠溶液（50ml）、石油醚（65ml）与碘化铜（5.2g，0.8mol）的混合液的烧瓶中，在80℃下反应8.2小时，反应结束后降温到2.4℃，制得3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(n-苯乙基)-甲酰胺（c）（53.5g），收率为85.1%，纯度为99.72%。
实施例2
3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(n-苯乙基)-甲酰胺（c）的制备
将3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺（a）（35g，2.1mol）与（2-氯乙基）苯（b）（32.8g，2.52mol）混合，加入到盛有50%的氢氧化钠溶液（55ml）、石油醚（72ml）与碘化铜（5.07g，0.78mol）的混合液的烧瓶中，在85℃下反应9小时，反应结束后降温到6℃，制得3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(n-苯乙基)-甲酰胺（c）（53.8g），收率为85.24%，纯度为99.78%。
实施例3
2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸（e）的制备
将实施例1制得的3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(n-苯乙基)-甲酰胺（c）（3.5g，1.53mol）加入到盛有四氢呋喃（40ml）的烧瓶中，加入氯磺酸（d）（10ml），在20℃下进行反应制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸（e）（4.01g），收率为88.15%，纯度为99.68%。
实施例4
2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸（e）的制备
将实施例1制得的3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-(n-苯乙基)-甲酰胺（c）（3.5g，1.53mol）加入到盛有四氢呋喃（45ml）的烧瓶中，加入氯磺酸（d）（22.5ml），在17.5℃下进行反应制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸（e）（3.98g），收率为87.96%，纯度为99.61%。
实施例5
2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺（f）的制备
将实施例3制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸（e）（3.8g，1.64mol）溶于盛有二氧六环（40ml）的烧瓶中，于35℃下通入氨气，制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺（f）（3.11g），收率为90.28%，纯度为99.69%。
实施例6
2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺（f）的制备
将实施例3制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酸（e）（3.8g，1.64mol）溶于盛有二氧六环（42ml）的烧瓶中，于31℃下通入氨气，制得2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺（f）（3.08g），收率为90.14%，纯度为99.65%。
实施例7
1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲（h）的制备
将实施例5制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺（f）（2.6g，1.37mol）与反-对甲基环己基异氰酸酯（g）（2.1g，1.64mol）混合后溶于甲苯环己酮（45ml）与甲基叔丁基醚（30ml）的混合液中，水浴加热至30℃，搅拌，反应10小时后，停止加热，自然搅拌降温至10℃，倾倒水中，二氯甲烷（90ml）萃取，浓缩、乙醇溶解，3℃析晶，干燥，制得1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲（h）（3.74g），收率为94.5%，纯度为99.82%。
实施例8
1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲（h）的制备
将实施例5制得的2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基苯磺酰胺（f）（2.6g，1.37mol）与反-对甲基环己基异氰酸酯（g）（2.1g，1.64mol）混合后溶于甲苯环己酮（50ml）与甲基叔丁基醚（40ml）的混合液中，水浴加热至40℃，搅拌，反应8.5小时后，停止加热，自然搅拌降温至10℃，倾倒水中，二氯甲烷（110ml）萃取，浓缩、乙醇溶解，2℃析晶，干燥，制得1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]-苯磺酰]-3-(反式-4-甲基环己基)-脲（h）（3.69g），收率为94.25%，纯度为99.78%。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。