本发明涉及化学合成及制药领域，特别是涉及一种新型二苯丙烯类衍生物，一种新型二苯丙烯类衍生物的制备方法以及一种药物组合物。
背景技术：
随着社会的发展，人口老龄化速度正在加快，早发性阿尔兹海默症(alzheimer'sdisease,ad)的发病率在65岁左右的老年人中约占10％，或有6000多万人患有不同种类的痴呆症，在85岁以上的老年人中约占47％，已经成为继心脏病、肿瘤和脑卒中之后的第四号杀手。目前，欧洲、日本和美国60岁以上的人口中有20％以上的人患有此病。据预测，到2020年痴呆症病人将增加50％，使病人的总数翻番。我国近几年此病的发病率也在不断增加。我国65岁以上人口2015年已达到1.37亿人，并以年均3.2％的速度递增，大大高于人口增长速度。2050年可达4亿人左右，将成为世界上老龄人口最多的国家。随着人口老龄化现象的加剧，阿尔兹海默病的发病率越来越高，进行性的记忆能力、学习能力、日常生活能力的下降，严重影响着老年人的生活质量，给家庭和社会带来了沉重的负担。
ad患者大脑基本的病理学改变有淀粉样蛋白斑块、神经纤维缠结以及神经元缺失。随着个体衰老或是病变引起的脑神经元功能受损或是神经元死亡引发的机体功能丧失表现为：学习记忆能力减退，空间认知障碍和身体运动机能受损等。大量的动物实验证明正常成年哺乳动物的侧脑室下区(subventricular，svz)和海马齿状回亚颗粒区(subgranularzone,sgz)在一定外界条件刺激下，神经祖细胞具有增殖和分化成成熟神经元的独特能力。但该能力会随着年龄和神经退行性疾病大大衰退。现阶段对于海马区神经发生的研究，主要采用brdu(5-溴脱氧尿嘧啶核苷)标记的方法。brdu是一个胸腺嘧啶类似物，能整合到处于s期的分裂细胞dna双链中，并可通过免疫组化荧光染色检测标记细胞在体内的变化，brdu阳性细胞可被看作是具有增殖活性的细胞，是神经干细胞研究中最常用的标记物。由于海马区功能与学习记忆和认知能力紧密相关，因此有望通过神经发生建立新的神经元替代受损或是凋亡神经元的功能，让老年痴呆症患者恢复生理机能，重新获得高质量的生活。
通过小分子刺激成体海马区内源性神经发生的提高在治疗老年痴呆症、神经退行性疾病方面具有极大应用前景(具体见j.am.chem.soc.,133(2011)1428-1437；cell,132(2008)645-660；wo2015014768-a1)。不过目前明确能促进海马区体内神经发生的骨架仍然有限，例如含有酰胺取代基的二苯乙烯，比白藜芦醇具有较低神经细胞毒性和较高神经发生活性；但含有同样取代基的二苯乙炔和二苯乙烷就丧失了促神经发生活性。与二苯乙烯类似的骨架-查耳酮(中间链接基团多了一个羰基)被发现具有较高的细胞毒性，中国发明专利201511032690.x明确记载如将e-4-乙酰氨基-3',4'-亚甲基二氧-二苯基乙烯分子中的两个苯环之间的烯烃上插入一个羰基，得到的4-乙酰氨基-3',4'-亚甲基二氧查耳酮具有较高的神经细胞毒性，所有剂量(100、500、1000μm)下细胞生存率都不到10％。因此查耳酮不适合作为促神经发生的骨架结构。发现新型促神经发生的骨架一直是本领域的难点和热点。在机制不明和缺乏作用靶标的三维结构情况下，无法基于结构合理设计。综上所述，需要本领域技术人员迫切解决的一个技术问题就是：如何能够寻找到二苯乙烯以外的新骨架结构，这类化合物不但有着共同的药效团，同时这类分子相对较低的神经细胞毒性，且能有效通过血脑屏障，在较低剂量下就能促进海马齿状回亚颗粒区神经发生。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有促成体神经发生活性的新型二苯丙烯类衍生物，一种制备具有促成体神经发生活性的新型二苯丙烯类衍生物的制备方法，以及一种药物组合物。
为了解决上述问题，本发明公开了一种新型二苯丙烯类衍生物，所述新型二苯丙烯类衍生物为具有下述通式ⅰ的化合物，或所述新型二苯丙烯类衍生物为具有所述通式ⅰ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐；
b为e-1-丙烯基或者e-2-丙烯基；r1和r3均为甲氧基且r2为氢，或者r2和r3构成亚甲基二氧基且r1为氢；所述通式i具体包括下述通式ii-通式v四种通式：
其中，r为第一取代基，所述第一取代基选自未取代或取代的c1-c5烷基、未取代或取代的c2-c4烯基、未取代或取代的c2-c4炔基、未取代或取代的c3-c6环烷基、未取代或取代的c3-c6杂环烷基、未取代或取代的c5-c12芳基、未取代或取代的c5-c12杂芳基以及未取代或取代的c2-c5杂烷基；
或者，所述r为第二取代基，所述第二取代基由所述第一取代基和间隔基团连接形成，所述间隔基团选自c1-c5烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基以及c2-c5杂烷基；
所述新型二苯丙烯类衍生物具有促成体神经发生活性和低细胞毒性。
可选地，所述第一取代基中的取代选自c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、c1-c4烷基酰基、腈基、硝基以及卤素。
可选地，所述未取代或取代的c1-c5烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基以及新戊基；
所述未取代或取代的c2-c4烯基选自乙烯基、丙烯基以及丁烯基；
所述未取代或取代的c2-c4炔基选自乙炔基、丙炔基以及丁炔基；
所述未取代或取代的c2-c5杂烷基选自n,n-二甲基氨基、n-甲基-n-乙基氨基、n,n-二甲基氨基甲基、n,n-二乙基氨基、甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基、异丙氧基以及叔丁氧基；
所述未取代或取代的c3-c6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、氟代环丙基以及氰基环丙基；
所述未取代或取代的c3-c6杂环烷基选自四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、n-甲基哌啶基、n-乙基哌啶基以及n-乙酰基哌啶基；
所述未取代或取代的c5-c12芳基选自苯基、萘基、取代苯基以及取代萘基；
所述未取代或取代的c5-c12杂芳基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯基吡啶基、吡啶基并吡啶基、取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代吡啶基、取代喹啉基以及取代异喹啉基。
可选地，所述取代苯基选自甲基苯基、二甲基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、氟代氯代苯基、二氟代苯基、异丙基苯基、叔氨基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、乙酰基苯基以及氰基苯基；
所述取代萘基选自甲氧基萘基、甲基萘基、叔氨基萘基、氟代萘基、氯代萘基、溴代萘基以及氰基萘基。
所述取代呋喃基选自甲氧基呋喃基、甲基呋喃基、氟代呋喃基、氯代呋喃基以及氰基呋喃基；
所述取代噻吩基选自甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、氟代噻吩基、氯代噻吩基以及氰基噻吩基；
所述取代吡咯基选自甲氧基吡咯基、甲基吡咯基、氟代吡咯基、氯代吡咯基以及氰基吡咯基；
所述取代吡啶基选自甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、氟代吡啶基、氯代吡啶基、溴代吡啶基以及氰基吡啶基；
所述取代喹啉基选自甲氧基喹啉基、甲基喹啉基、氟代喹啉基、氯代喹啉基以及氰基喹啉基；
所述取代异喹啉基选自甲氧基异喹啉基、甲基异喹啉基、氟代异喹啉基、氯代异喹啉基以及氰基异喹啉基。
可选地，所述间隔基团选自-ch2-、-(ch2)2-、-ch＝ch-、-ch2o-、-ch(och3)-、-ch2s-以及-ch(cn)-。
可选地，所述第二取代基选自环丙基甲基、(环己基)乙基、噻吩甲基、吡啶甲基、吡啶乙基、吡啶乙烯基、(吡啶巯基)甲基、氯代吡啶基甲基、(r)-1-苯基-1-甲氧基甲基、(s)-1-苯基-1-甲氧基甲基、甲氧基苄基、甲基苄基、叔氨基苄基、氟代苄基、氯代苄基、氰基苄基以及苯乙烯基。
可选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸以及磷酸；
所述有机酸选自醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸以及酒石酸。
本发明实施例还提供了一种上述新型二苯丙烯类衍生物的制备方法，所述方法包括：
选取查耳酮，所述查耳酮具有下述结构式a-结构式d中的任意一种；
对所述查耳酮进行氢化反应和脱水反应，得到酰化前体，所述酰化前体具有下述结构式e-结构式h中的任意一种；
将所述酰化前体与酰化试剂进行反应，得到所述新型二苯丙烯类衍生物。
可选地，
所述对查耳酮进行氢化反应包括：
对所述查耳酮进行羰基还原、烯烃还原和硝基还原。
可选地，
所述酰化试剂选自羧酸、酸酐或酰氯；
所述羧酸选自2-呋喃甲酸、2-噻吩甲酸、3-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、3-吡啶甲酸、4-吡啶甲酸、2-吡啶乙酸盐酸盐、3-吡啶乙酸盐酸盐、6-氯-3-吡啶乙酸、4-吡啶乙酸盐酸盐、2-吡啶丙酸、3-吡啶丙酸、4-吡啶巯基乙酸、3-(3-吡啶)丙烯酸、2-四氢呋喃甲酸、(r)-2-四氢呋喃甲酸、(s)-2-四氢呋喃甲酸、1-甲基哌啶-4-甲酸、环丙基甲酸、1-甲基环丙基甲酸、2-甲基环丙基甲酸、1-氰基环丙基甲酸、环丙基乙酸以及环丁基甲酸；
所述酸酐选自苯甲酸酐、醋酸酐、乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐以及二碳酸二叔丁酯；
所述酰氯选自新戊酰氯、n,n-二甲基甲酰氯、丙烯酰氯、2-丁烯酰氯、3,3-二甲基丙烯酰氯、3-甲氧基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、苯基乙酰氯、3-苯基丙烯酰氯、1-吡咯烷羰酰氯、n-乙酰基哌啶-4-酰氯、氯甲酸异丙酯以及4-二甲氨基苯甲酰氯。
本发明实施例还提供了一种药物组合物，包括有效量的上述新型二苯丙烯类衍生物或所述新型二苯丙烯类衍生物的外消旋体或所述新型二苯丙烯类衍生物的异构体或所述新型二苯丙烯类衍生物的药学可接受盐作为活性成分，以及药学可接受的载体；所述药物组合物具有抗神经退行性功能。
构效关系研究表明，特定取代基的二苯乙烯具有促神经发生活性，而结构相似的二苯乙炔和二苯乙烷则不具有促神经发生活性，与二苯乙烯结构相似的查耳酮因具有较高细胞毒性而未被进一步开发，因此不通过创造性发现是无法获得本发明实施例提供的具有促神经发生活性的新型骨架结构。本发明实施例创造性地对具有结构式a-结构式d的查耳酮进行了氢化反应和脱水反应，得到具有结构式e-结构式h的酰化前体，然后对酰化前体进行酰化后得到具有通式ii-通式v的化合物，通过该反应路线成功构建了新型的二苯丙烯结构，不但降低了细胞毒性，还实现了促成体神经发生活性。进一步研究发现，与二苯乙烯构效关系不同的是，二苯丙烯的酰胺衍生物具有活性，但二苯丙烯的磺酰胺不具有促神经发生活性，可见新型的二苯丙烯骨架和传统的二苯乙烯骨架具有不同性能，特定取代基的二苯丙烯是一次成功的骨架跃迁。
综上所述，不经过大量实验是无法合成特定取代基的二苯丙烯的，不经过大量实验是无法确定特定取代基的二苯丙烯具有低毒和促神经发生活性，不经过大量实验是无法确定二苯丙烯构效关系并不同于已知的二苯乙烯的构效关系，因此本发明实施例提供的具有较好的神经发生活性和低细胞毒性的新型二苯丙烯类衍生物是经过大量劳动创造得到的。
附图说明
图1是本发明实施例提供的一种新型二苯丙烯类衍生物的制备方法的流程图；
图2是本发明实施例提供的lss-21、lss-22和lss-23不同浓度下的细胞生存率实验结果；
图3是本发明实施例提供的不给药的空白组的大鼠海马区的brdu染色图；
图4是本发明实施例提供的给药lss-21的大鼠海马区的brdu染色图；
图5是本发明实施例提供的给药lss-22的大鼠海马区的brdu染色图；
图6是本发明实施例提供的给药lss-23的大鼠海马区的brdu染色图；
图7是本发明实施例提供的空白组、lss-21、lss-22和lss-23的促神经发生统计结果。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
本发明提供了一种新型二苯丙烯类衍生物，所述新型二苯丙烯类衍生物为具有下述通式ⅰ的化合物，或所述新型二苯丙烯类衍生物为具有所述通式ⅰ的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐；
所述通式i中，b为e-1-丙烯基或者e-2-丙烯基；r1和r3均为甲氧基且r2为氢，或者r2和r3构成亚甲基二氧基且r1为氢；所述通式i具体包括下述通式ii-通式v四种通式：
当本发明实施例提供的新型二苯丙烯类衍生物为具有通式ii-通式v四种中的任意一种通式的化合物与无机酸或有机酸形成的可接受的盐时，新型二苯丙烯类衍生物作为前药(prodrug)在体内生理条件下释放出通式结构所示游离碱并作为活性成分起着药理作用；
其中，通式ii-通式v的任意一种通式中，r为第一取代基，第一取代基选自未取代或取代的c1-c5烷基、未取代或取代的c2-c4烯基、未取代或取代的c2-c4炔基、未取代或取代的c3-c6环烷基、未取代或取代的c3-c6杂环烷基、未取代或取代的c5-c12芳基、未取代或取代的c5-c12杂芳基以及未取代或取代的c2-c5杂烷基；或者，r为第二取代基，第二取代基由第一取代基和间隔基团连接形成，间隔基团选自c1-c5烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基以及c2-c5杂烷基；新型二苯丙烯类衍生物具有促成体神经发生活性和低细胞毒性。
本发明实施例中所用的术语“未取代的芳基”意指具有一个单环或两个或更多个稠合环的芳族碳环基。所述芳基优选具有5-18个、5-14个、5-12个、5-10个、5-8个、5-6个或6个碳原子。所述“未取代的芳基”的典型实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基等等。所述“未取代的芳基”最优选为苯基，萘基。
本发明实施例中所用的术语“未取代的杂芳基”表示如本发明实施例中所定义的芳基，其中一个或两个或更多个碳原子被一个或两个或更多个独立地选自o、s或n的杂原子替代。所述杂芳基优选为5-18元、5-14元、5-12元、5-10元、5-8元、5-6元或5元或6元杂芳基。所述“未取代的杂芳基”的典型实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、苯并咪唑基、嘌呤基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并吡嗪基、苯并哒嗪基，吡啶并吡啶基等。所述“未取代的杂芳基”最优选为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯基吡啶基或吡啶基吡啶基。上述多种杂芳基仅用于举例，其他未列举出的未取代的杂芳基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明示例中使用的术语“未取代的ca-cb烷基”(a,b为数字)是指饱和的直链或支链烃基，具有a-b个碳原子，例如c1-c6烷基，c1-c4烷基。优选的“未取代的c1-c5烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或新戊基。上述多种烷基仅用于举例，其他未列举出的未取代的烷基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例中使用的术语“未取代的ca-cb元杂烷基”(a,b为数字)意指包含一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的如本发明实施例中所定义的ca-cb烷基，例如c1-c6元杂烷基，c2-c5元杂烷基。优选的“未取代的杂烷基”为n,n-二甲基氨基、n-甲基-n-乙基氨基、n,n-二甲基氨基甲基、n,n-二乙基氨基、甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。上述多种杂烷基仅用于举例，其他未列举出的未取代的杂烷基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例实施例中使用的术语“未取代的c2-c4烯基”是指含有至少一个碳碳双键(-c＝c-)的烯属不饱和直链或支链烃基，具有2-4个碳原子。优选的“未取代的c2-c4烯基”为乙烯基、丙烯基或丁烯基。
本发明实施例实施例中使用的术语“未取代的c2-c4炔基”是指含有至少一个碳碳三键(-c≡c-)的炔属不饱和直链或支链烃基，具有2-4个碳原子。优选的“未取代的c2-c4炔基”为乙炔基、丙炔基或丁炔基。上述多种烯基和炔基仅用于举例，其他未列举出的未取代的烯基和未取代的炔基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例实施例中使用的术语“c3-c6环烷基”意指具有3-6个碳原子的饱和环状烃基。优选的“c3-c6环烷基”为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。上述多种环烷基仅用于举例，其他未列举出的环烷基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例实施例中所用的术语“c3-c6杂环烷基”意指包含一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子的如本发明实施例实施例中所定义的c3-c6环烷基。优选的“c3-c6杂环烷基”为四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。上述多种杂环烷基仅用于举例，其他未列举出的杂环烷基也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例中所用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选的卤素为氟、氯和溴。
本发明实施例中所用的术语取代的c1-c5烷基、取代的c2-c4烯基、取代的c3-c6环烷基、取代的c3-c6杂环烷基、取代的c5-c12芳基、取代的c5-c12杂芳基等多种取代基团中，取代是指化合物或者基团被一个或两个或更多个独立选自下列的取代基取代：芳基(例如苯基)、杂芳基(例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基)、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4烷基氨基、c1-c4烷基酰基、腈基、硝基、卤素等。
优选的，取代的c3-c6环烷基为甲基环丙基、氟代环丙基或氰基环丙基。
优选的，取代的c3-c6杂环烷基为n-甲基哌啶基、n-乙基哌啶基或n-乙酰基哌啶基。
优选的，取代的c5-c12芳基为取代苯基或取代萘基。
优选的，取代的c5-c12杂芳基为取代呋喃基、取代吡咯基、取代噻吩基、取代吡啶基、取代喹啉基或取代异喹啉基。
优选的，取代苯基为甲基苯基、二甲基苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、氟代氯代苯基、二氟代苯基、异丙基苯基、叔氨基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、乙酰基苯基或氰基苯基；
取代萘基为甲氧基萘基、甲基萘基、叔氨基萘基、氟代萘基、氯代萘基、溴代萘基或氰基萘基；
取代呋喃基为甲氧基呋喃基、甲基呋喃基、氟代呋喃基、氯代呋喃基或氰基呋喃基；
取代噻吩基为甲氧基噻吩基、甲基噻吩基、氟代噻吩基、氯代噻吩基或氰基噻吩基；
取代吡咯基为甲氧基吡咯基、甲基吡咯基、氟代吡咯基、氯代吡咯基或氰基吡咯基；
取代吡啶基为甲基吡啶基、甲氧基吡啶基、氟代吡啶基、氯代吡啶基、溴代吡啶基或氰基吡啶基；
取代喹啉基为甲氧基喹啉基、甲基喹啉基、氟代喹啉基、氯代喹啉基或氰基喹啉基；
取代异喹啉基为甲氧基异喹啉基、甲基异喹啉基、氟代异喹啉基、氯代异喹啉基或氰基异喹啉基。
上述多种取代化合物仅用于举例，在同一分类中，其他未列举出的取代化合物也具有相似的性能，此处基于篇幅限制不做赘述。
本发明实施例中，优选地，间隔基团选自-ch2-、-(ch2)2-、-ch＝ch-、-ch2o-、-ch(och3)-、-ch2s-以及-ch(cn)-。
本发明实施例中，优选地，第二取代基为环丙基甲基、(环己基)乙基、噻吩甲基、吡啶甲基、吡啶乙基、吡啶乙烯基、(吡啶巯基)甲基、氯代吡啶基甲基、(r)-1-苯基-1-甲氧基甲基、(s)-1-苯基-1-甲氧基甲基、甲氧基苄基、甲基苄基、叔氨基苄基、氟代苄基、氯代苄基、氰基苄基或苯乙烯基。
本发明实施例中，优选地，无机酸为盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸或磷酸。
本发明实施例中，优选地，有机酸为醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸或酒石酸。
本发明经过多次试验和理论研究，发现具有通式(ii)或通式(iii)或通式(iv)或通式(v)的化合物具有新型结构，依据所述新型结构使得所述新型二苯丙烯类衍生物具有较好的促成体神经发生活性。
构效关系研究表明，特定取代基的二苯乙烯具有促神经发生活性，而结构相似的二苯乙炔和二苯乙烷则不具有促神经发生活性，与二苯乙烯结构相似的查耳酮因具有较高细胞毒性而未被进一步开发，因此不通过创造性发现是无法获得本发明实施例提供的具有促神经发生活性的新型骨架结构。本发明实施例创造性地对具有结构式a-结构式d的查耳酮进行了氢化反应和脱水反应，得到具有结构式e-结构式h的酰化前体，然后对酰化前体进行酰化后得到具有通式ii-通式v的化合物，通过该反应路线成功构建了新型的二苯丙烯结构，不但降低了细胞毒性，还实现了促成体神经发生活性。进一步研究发现，与二苯乙烯构效关系不同的是，二苯丙烯的酰胺衍生物具有活性，但二苯丙烯的磺酰胺不具有促神经发生活性，可见新型的二苯丙烯骨架和传统的二苯乙烯骨架具有不同性能，特定取代基的二苯丙烯是一次成功的骨架跃迁。
不经过大量实验是无法合成特定取代基的二苯丙烯的，不经过大量实验是无法确定特定取代基的二苯丙烯具有低毒和促神经发生活性，不经过大量实验是无法确定二苯丙烯构效关系并不同于已知的二苯乙烯的构效关系，因此本发明实施例提供的具有较好的神经发生活性和低细胞毒性的新型二苯丙烯类衍生物是经过大量劳动创造得到的。
本发明实施例提供的新型二苯丙烯类衍生物可以用于抗神经退行性药物的制备。本发明还提供了一种具有促成体神经发生活性的药物组合物，包括有效量的本发明实施例提供的新型二苯丙烯类衍生物或该新型二苯丙烯类衍生物的外消旋体或该新型二苯丙烯类衍生物的异构体或该新型二苯丙烯类衍生物的药学可接受盐作为活性成分，以及药学可接受的载体，该药物组合物具有抗神经退行性功能。
本发明还包括本发明化合物的前药，即以某种虽未公开的结构给药但是在人体内代谢或者转化成本发明中公开的化合物，并作为药效成分发挥药理作用。对于本发明，各种药用可接受的酸可以在通式i中r基团所包含的杂原子-氮上形成盐，如叔氨基苯基的氮原子上，甲基哌啶基的氮原子上，二甲氨基的氮原子上，吡啶基的氮原子上。前药的制备常规方法见《designofprodrugs》(h.bundgaad,elsevier,1985)。
本发明还提供了一种新型二苯丙烯类衍生物的制备方法，用于制备具有所述通式ii或所述通式iii或所述通式iv或所述通式v的化合物，具体采用基于配体进行骨架跃迁，同时结合通过血脑屏障的结构设计原则对查耳酮进行骨架改造，利用多步反应去除羰基，最终得到新型的二苯丙烯结构。图1示出了本发明实施例的一种新型二苯丙烯类衍生物的制备方法的流程图，参考图1，所述方法包括：
步骤101、选取查耳酮。
选取的查耳酮具有下述结构式a-结构式d四种结构式中任意一种。
步骤102、对选取的查耳酮进行氢化反应和脱水反应，得到酰化前体。
基于选取的查耳酮的四种结构，相应地可以得到四种酰化前体。具体可以得到1-(4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯、1-(4-氨基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-e-丙烯、1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-3-(4-氨基苯基)-e-丙烯以及1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-氨基苯基)-e-丙烯四种酰化前体，四种酰化前体的结构如下述结构式e-结构式h所示：
步骤103、将制备的酰化前体与酰化试剂进行反应，得到新型二苯丙烯类衍生物。
基于查耳酮的四种结构以及酰化试剂的种类，相应地可以得到具有通式ii-通式iv的四种新型二苯丙烯类衍生物。
上述每个步骤的执行工艺可以有多种，可以根据实际设置具体工艺步骤。例如，所述对查耳酮进行氢化反应的步骤可以包括：对查耳酮进行羰基还原、烯烃还原和硝基还原。
本发明实施例所述方法中，酰化试剂可以为多种，例如羧酸、酸酐或酰氯。
羧酸可以有多种，例如2-呋喃甲酸、2-噻吩甲酸、3-噻吩甲酸、2-吡啶甲酸、3-吡啶甲酸、4-吡啶甲酸、2-吡啶乙酸盐酸盐、3-吡啶乙酸盐酸盐、6-氯-3-吡啶乙酸、4-吡啶乙酸盐酸盐、2-吡啶丙酸、3-吡啶丙酸、4-吡啶巯基乙酸、3-(3-吡啶)丙烯酸、2-四氢呋喃甲酸、(r)-2-四氢呋喃甲酸、(s)-2-四氢呋喃甲酸、1-甲基哌啶-4-甲酸、环丙基甲酸、1-甲基环丙基甲酸、2-甲基环丙基甲酸、1-氰基环丙基甲酸、环丙基乙酸或环丁基甲酸。
酸酐可以有多种，例如苯甲酸酐、醋酸酐、乙酸酐、丙酸酐、正丁酸酐、异丁酸酐、苯甲酸酐或二碳酸二叔丁酯。
酰氯可以有多种，例如新戊酰氯、n,n-二甲基甲酰氯、丙烯酰氯、2-丁烯酰氯、3,3-二甲基丙烯酰氯、3-甲氧基苯甲酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、4-氰基苯甲酰氯、苯基乙酰氯、3-苯基丙烯酰氯、1-吡咯烷羰酰氯、n-乙酰基哌啶-4-酰氯、氯甲酸异丙酯或4-二甲氨基苯甲酰氯。
对于反应活性不足的酰化试剂，可以先对酰化试剂进行活化处理，再使用活化后的酰化试剂与查耳酮进行反应制备酰化前体。例如，可以使用酰氯对活性低的羧酸进行活化处理，制得活性较好的酰氯，再使用酰氯与查耳酮进行反应制备酰化前体，其中酰氯可以有多种，例如亚硫酰氯或者新戊酰氯，所使用的酰氯种类可以根据试剂进行设置；或者，可以利用偶合试剂二环己基碳二亚胺/二甲氨基吡啶(dcc/dmap)、(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)/1-羟基苯并三唑(edc/hobt)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)等经典方法对活性低的羧酸进行活化处理；或者，可以将活性低的羧酸和酰氯转化成活性高的酸酐，再使用活性高的酸酐进行酰化反应。对于酰化试剂的活化处理方法，可以根据实际进行设置。
依据本发明示例的方法制备的具有通式(ii)-通式(v)的新型二苯丙烯类衍生物具有新型结构，依据所述新型结构使得所述新型二苯丙烯类衍生物具有较好的促成体神经发生活性，可以通过后续示例中的测试实验和实验数据，对所述新型二苯丙烯类衍生物的促成体神经发生活性等性质进行进一步解释说明。
为使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过多个具体的示例来说明具有所述通式(ii)-所述通式(v)的新型二苯丙烯类衍生物的制备方法。
实施例1：1-(4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯(lss-23c)的制备。
向100ml圆底烧瓶中加入对硝基苯乙酮(18.0mmol,3.00g)，一水合氢氧化锂(288.0mmol,12.08g)，以无水甲醇(15ml)溶解，室温搅拌1.0h，再加入3,4-亚甲基二氧基苯甲醛(18.0mmol,2.70g)，室温下反应3.0h。反应结束后蒸干甲醇，倒入30ml蒸馏水搅拌，滴加10％稀盐酸调节溶液ph＝3-4，析出黄色固体，抽滤，干燥得化合物lss-23a(5.31g，产率99.2％)。
向100ml圆底烧瓶中加入化合物lss-23a(7.5mmol,2.20g)，无水氯化镍(15.0mmol,1.96g)，以无水甲醇(75ml)溶解，氩气保护。搅拌下加入硼氢化钠(45.0mmol,1.70g)，室温下反应5min。反应结束抽滤，滤液加入20ml水，用二氯甲烷萃取，分离有机相，旋蒸浓缩、干燥得固体lss-23b。
将lss-23b溶于50ml干燥的甲苯溶液，加入0.25g对甲苯磺酸(ptsa)，回流搅拌3.0h，同时共沸除去反应生成的水。反应结束后，加入40ml饱和nahco3溶液搅拌0.5h。分离有机相，旋蒸浓缩、干燥得粗品，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为：v(二氯甲烷)100％)得淡黄色粉末状化合物lss-23c(0.89g，产率47.5％)。
实施例2：1-(4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)丙醇的制备
向100ml的圆底烧瓶中加入化合物lss-23a(10.0mmol，2.97g)，用干燥的四氢呋喃(20ml)溶解，氩气保护，再加入硼氢化钠(5.0mmol，0.19g)，炭粉(10mmol，0.12g)，室温搅拌反应0.5h，然后加入蒸馏水(2ml)，tlc检测反应结束后抽滤，减压浓缩，用乙酸乙酯(20ml)萃取，分离有机相，旋蒸浓缩，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为：v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝4:1)，干燥得到固体化合物lhp-25(2.43g，产率85％)。
hrms(esi)(m-h)-m/z298.0274,calcdforc16h12no5298.0271.(acetone-d6,400mhz)δ:8.21(d,j＝8.8hz,2h),7.73(d,j＝8.8hz,2h),7.01(d,j＝1.6hz,1h),6.88(dd,j1＝8hz,j2＝1.6hz,1h),6.78(d,j＝8.0hz,1h),6.70(d,j＝16.0hz,1h),6.28(dd,j1＝16.0hz,j2＝6.8hz,1h),5.97(s,2h),5.51(dd,j1＝6.4hz,j2＝3.6hz,1h),5.02(d,j＝3.6hz,1h).13cnmr(acetone-d6,100mhz)δ:152.0,148.2,147.5,147.1,131.2,130.1,130.0,127.1,123.3,121.4,108.1,105.6,101.2,73.5.
向100ml的圆底烧瓶中加入化合物lhp-25(1.00g，3.34mmol)，用乙酸乙酯(3ml)溶解，加入甲醇(6ml)，氩气保护，随后加入钯碳(0.1g)，用氢气置换氩气并接入氢气球，反应24h。反应结束后，旋蒸浓缩、干燥得到lss-23b(0.82g，90.0％)。
向100ml的圆底烧瓶中加入化合物lss-23a(6.73mmol，2.00g)，用乙酸乙酯(6ml)溶解，加入甲醇(12ml)，氩气保护，随后加入钯碳(0.2g)，用氢气置换氩气并接入氢气球，反应24h。反应结束后，旋蒸浓缩，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为：v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝6:1)，干燥得到固体化合物lhp-34(1.63g，收率90.0％)。
hrms(esi)(m+h)+m/z270.1123,calcdforc16h12no5270.1125.(acetone-d6,400mhz)δ:7.78(d,j＝8.8hz,2h),6.83(s,1h),6.73(s,1h),6.68(d,j＝8.8hz,2h),5.92(s,1h),5.44(s,2h),3.14(t,j＝7.8hz,2h),3.14(t,j＝7.8hz,2h),2.90(t,j＝7.8hz,2h).13cnmr(acetone-d6,100mhz)δ:196.0,153.2,147.6,145.7,135.9,130.3,126.0,121.2,113.0,108.9,107.9,100.8,39.4,30.1.
向100ml的圆底烧瓶中加入化合物lhp-34(3.04mmol，0.82g)，用干燥的四氢呋喃(10ml)溶解，氩气保护，再加入硼氢化钠(1.52mmol，0.06g)，炭粉(3.04mmol，0.04g)，室温搅拌反应0.5h，然后加入蒸馏水(1ml)，tlc检测反应结束后抽滤，减压浓缩，用乙酸乙酯(20ml)萃取，分离有机相，旋蒸浓缩，干燥得到固体化合物lss-23b(0.68g，收率82％)。
实施例3：1-(异丁酰-4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯(lss-23)的制备。
向100ml圆底烧瓶中加入化合物lss-23c(0.7mmol,0.17g),dmap(0.1mmol,0.01g)，以无水二氯甲烷(20ml)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(2.0mmol,0.17ml)、异丁酸酐(2.0mmol,0.33ml)，冰水浴下反应1.5h。反应结束后，加入饱和nahco3溶液(25ml)搅拌0.5h。分离有机层，旋蒸浓缩、干燥得粗品。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：v(二氯甲烷)100％)得淡黄色粉末状固体化合物lss-23(0.10g，产率47.5％)。
hrms(esi)(m+h)+m/z324.1586,calcdforc20h22no3324.1594.1hnmr(dmso-d6,500mhz)δ:9.81(s,1h),7.56(d,j＝8.0hz,2h),7.31(d,j＝8.0hz,2h),6.80-6.83(m,2h),6.69(d,j＝8.0hz,1h),6.37(d,j＝15.5hz,1h),6.27(dt,j1＝15.5hz,j2＝6.5hz,1h),5.96(s,2h),3.40(d,j＝6.5hz,2h),2.55-2.60(m,1h),1.10(s,3h),1.08(s,3h).13cnmr(dmso-d6,125mhz)δ:175.0,147.3,145.4,138.4,134.0,131.8,129.8,128.0,126.2,121.2,119.1,108.9,108.1,100.6,38.2,34.9,19.5.
实施例4：1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-3-(4-氨基苯基)-e-丙烯(lss-22c)的制备。
向100ml圆底烧瓶中加入3,4-亚甲基二氧基苯乙酮(18.0mmol,2.95g)，一水合氢氧化锂(288.0mmol,12.08g)，以无水甲醇(15ml)溶解，室温搅拌1.0h，再加入对硝基苯甲醛(18.0mmol，2.72g)，室温下反应3.0h。反应结束后蒸干甲醇，倒入30ml蒸馏水搅拌，滴加10％稀盐酸调节溶液ph＝3-4，析出黄色固体，抽滤，干燥得化合物lss-22a(5.25g，产率97.9％)。
向100ml圆底烧瓶中加入化合物lss-22a(10.0mmol,2.97g)，无水氯化镍(20.0mmol,2.63g)，以无水甲醇(75ml)溶解，氩气保护。搅拌下加入硼氢化钠(60.0mmol,2.30g)，室温下反应5min。反应结束后抽滤，滤液加入20ml水，用二氯甲烷萃取，分离有机相，旋蒸浓缩、干燥得固体lss-22b。
将lss-22b溶于50ml干燥的甲苯溶液，加入0.35g对甲苯磺酸(ptsa)，回流搅拌3.0h，同时共沸除去反应生成的水。反应结束后加入40ml饱和nahco3溶液搅拌0.5h。旋蒸浓缩、干燥得粗品，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为：v(二氯甲烷)100％)得淡黄色粉末状化合物lss-22c(0.26g，产率14.3％)。
实施例5：1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-3-(异丁酰-4-氨基苯基)-e-丙烯(lss-22)的制备。
向100ml圆底烧瓶中加入化合物lss-22c(0.7mmol,0.17g)，dmap(0.1mmol,0.01g)，以无水二氯甲烷(20ml)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(2.01mmol,0.17ml)、异丁酸酐(2.01mmol,0.33ml)，冰水浴下反应1.5h。反应结束后，加入饱和nahco3溶液(25ml)搅拌0.5h。分离有机层，旋蒸浓缩、干燥得固体物。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：v(二氯甲烷)：v(甲醇)＝10:0.1)得淡黄色粉末状固体化合物lss-22(0.12g，产率57.8％)。
hrms(esi)(m+h)+m/z324.1586,calcdforc20h22no3324.1594.1hnmr(dmso-d6,500mhz)δ:9.75(s,1h),7.54(d,j＝8.5hz,2h),7.14(d,j＝8.5hz,2h),7.06(s,1h),6.80-6.84(m,2h),6.35(d,j＝16.0hz,1h),6.26(dt,j1＝16.0hz，j2＝7.0hz,1h),5.98(s,2h),3.41(d,j＝7.0hz,2h),2.54-2.60(m,1h),1.10(s,3h),1.08(s,3h).13cnmr(dmso-d6,125mhz)δ:175.0,147.7,146.4,137.5,134.6,131.6,130.0,128.5,127.7,120.5,119.3,108.2,105.2,100.8,37.9,34.8,19.5.
实施例6：1-(苯甲酰-4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯(lss-33)的制备
向100ml圆底烧瓶中加入化合物lss-23c(0.9mmol,0.22g)，dmap(0.1mmol,0.01g)，以无水二氯甲烷(20ml)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(2.6mmol,0.21ml)，苯甲酸酐(2.6mmol,0.59g)，冰水浴下反应1.5h。反应结束后，加入饱和nahco3溶液(25ml)搅拌0.5h。分离有机层，旋蒸浓缩、干燥得粗品。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：v(二氯甲烷)：v(甲醇)＝10:0.06)得白色粉末状固体化合物lss-33(0.12g，产率40.4％)。
hrms(esi)(m+h)+m/z358.1431,calcdforc23h20no3358.1438.1hnmr(dmso-d6,500mhz)δ:10.37(s,1h),7.98(d,j＝7.0hz,2h),7.77(d,j＝7.5hz,2h),7.57(d,j＝6.5hz,1h),7.52(d,j＝6.5hz,2h),7.39(d,j＝7.5hz,2h),6.82-6.84(m,2h),6.71(d,j＝7.5hz,1h),6.42(d,j＝15.5hz,1h),6.33(dt,j1＝15.5hz,j2＝6.5hz,1h),5.97(s,2h),3.43(d,j＝6.5hz,2h).13cnmr(dmso-d6,125mhz)δ:165.4,147.3,145.4,138.2,134.9,134.0,132.5,131.5,129.8,128.4,128.3,127.6,126.2,121.2,120.3,108.9,108.2,100.7,38.2.
实施例7：1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-3-(苯甲酰-4-氨基苯基)-e-丙烯(lss-34)的制备。
向100ml圆底烧瓶中加入化合物lss-22c(0.5mmol,0.13g)，dmap(0.1mmol,0.01g)，以无水二氯甲烷(20ml)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(1.5mmol,0.12ml)，加入苯甲酸酐(1.5mmol,0.34g)，冰水浴下反应2.0h。反应结束后，加入饱和nahco3溶液(25ml)搅拌0.5h。分离有机层，旋蒸浓缩、干燥得粗品。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：v(二氯甲烷)：v(甲醇)＝10:0.1)得白色粉末状固体化合物lss-34(0.16g，产率92.8％)。
hrms(esi)(m+h)+m/z358.1436,calcdforc23h20no3358.1438.1hnmr(dmso-d6,500mhz)δ:10.24(s,1h),7.99(d,j＝7.5hz,2h),7.77(d,j＝8.0hz,2h),7.51-7.59(m,3h),7.23(d,j＝7.5hz,2h),7.08(s,1h),6.83(s,2h),6.39(d,j＝16.0hz,1h),6.30(dt,j1＝16.0hz，j2＝6.5hz,1h),5.99(s,2h),3.46(d,j＝6.5hz,2h).13cnmr(dmso-d6,125mhz)δ:165.4,147.7,146.4,137.2,135.4,135.0,131.6,131.4,130.0,128.6,128.3,127.6,120.5,108.2,105.3,100.9,38.0.
实施例8：1-(4-氨基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-e-丙烯(lss-40c)的制备。
向100ml圆底烧瓶中加入对硝基苯乙酮(18.0mmol,3.00g)，一水合氢氧化锂(288.0mmol,12.08g)，以无水甲醇(15ml)溶解，室温搅拌1.0h，再加入3,5-二甲氧基苯甲醛(18.0mmol,2.70g)，室温下反应3.0h。反应结束后，蒸干甲醇，倒入30ml蒸馏水搅拌，滴加10％稀盐酸调节溶液ph＝3-4，析出黄色固体，抽滤，干燥得化合物lss-40a(5.61g，产率99.5％)。
向100ml圆底烧瓶中加入化合物lss-40a(7.5mmol,2.20g)，无水氯化镍(15.0mmol,1.96g)，以无水甲醇(75ml)溶解，氩气保护。搅拌下加入硼氢化钠(45.0mmol,1.70g)，室温下反应5min。反应结束后抽滤，滤液加入20ml水，用二氯甲烷萃取，分离有机相，旋蒸浓缩、干燥得固体lss-40b。
将lss-40b溶于50ml干燥的苯溶液，加入0.25g对甲苯磺酸(ptsa)，回流搅拌3.0h，同时共沸除去反应生成的水。反应结束后加入40ml饱和nahco3溶液搅拌0.5h。旋蒸浓缩、干燥得粗品，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为：v(二氯甲烷)100％)得淡黄色粉末状化合物lss-40c(0.42g，产率20.7％)。
实施例9：1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-(4-氨基苯基)-e-丙烯。
向100ml圆底烧瓶中加入3,5-二甲氧基苯乙酮(11.1mmol,2.00g)，一水合氢氧化锂(177.58mmol,7.45g)，以无水甲醇(15ml)溶解，室温搅拌1.0h，再加入4-硝基苯甲醛(11.1mmol,1.68g)，室温下反应3.0h。反应结束后，蒸干甲醇，倒入30ml蒸馏水搅拌，滴加10％稀盐酸调节溶液ph＝3-4，析出黄色固体，抽滤，干燥得化合物l-41(3.30g，产率95.0％)。
向100ml圆底烧瓶中加入化合物l-41(10.5mmol,3.30g)，无水氯化镍(21.1mmol,2.73g)，以无水甲醇(50ml)溶解，氩气保护。搅拌下加入硼氢化钠(63.2mmol,2.39g)，室温下反应5min。反应结束后抽滤，滤液加入20ml水，用二氯甲烷萃取，分离有机相，旋蒸浓缩、干燥得固体l-42。
将l-42溶于50ml干燥的甲苯溶液，加入0.40g对甲苯磺酸(ptsa)，回流搅拌3.0h，同时共沸除去反应生成的水。反应结束后加入40ml饱和nahco3溶液搅拌0.5h。旋蒸浓缩、干燥得粗品，经柱层析(100-200目硅胶，流动相为：v(二氯甲烷)100％)得淡黄色粉末状化合物l-43(0.56g，产率18.4％)。
实施例10：1-(异丁酰-4-氨基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-e-丙烯(lss-40)的制备。
向100ml圆底烧瓶中加入化合物lss-40c(1.6mmol,0.42g)，dmap(0.02mmol,0.02g)，以无水二氯甲烷(20ml)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(4.7mmol,0.38ml)、异丁酸酐(4.7mmol,0.76ml)，冰水浴下反应1.5h。反应结束后，加入饱和nahco3溶液(25ml)搅拌0.5h。分离有机层，旋蒸浓缩、干燥得粗品。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：v(二氯甲烷)100％)得淡黄色粉末状固体化合物lss-40(0.29g，产率54.8％)。
hrms(esi)(m+h)+m/z340.1926,calcdforc21h26no3340.1907.1hnmr(dmso-d6,500mhz)δ:9.83(s,1h),7.59(d,j＝8.5hz,2h),7.33(d,j＝8.5hz,2h),6.42(d,j＝2.0hz,2h),6.38(s,1h),6.35(t,j＝2.0hz,1h),6.30(dt,j1＝16.0hz,j2＝6.5hz,1h),3.72(s,6h),3.41-3.44(m,2h),2.56-2.64(m,1h),1.11(s,3h),1.10(s,3h).13cnmr(dmso-d6,125mhz)δ:175.2,160.6,142.6,138.5,131.9,130.2,127.5,126.3,119.2,106.5,97.9,55.0,38.9,35.0,19.5.
实施例11：1-(乙酰-4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例3的方法，以lss-23c与乙酸酐反应得到上述目标化合物。
实施例12：1-(环丙基甲酰-4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯的制备。
向100ml圆底烧瓶中加入化合物lss-23c(1.3mmol,0.32g)，dmap(3.2mmol,0.39g)，dcc(3.2mmol,0.66g)，环丙基甲酸(3.2mmol,0.26ml)，用无水二氯甲烷溶剂(20ml)溶解，冰水浴冷却至温度达到0℃，再缓慢滴加吡啶(5.1mmol,0.42ml)，冰水浴下反应1.0h，室温反应3.0h。反应结束之后，抽滤，取滤液，将滤液旋蒸浓缩后、干燥得粗品。经过柱层析分离纯化(200-300目硅胶，流动相为：v(二氯甲烷)100％)得淡黄色粉末状固体化合物lss-42(0.16g，产率38.9％)。
1hnmr(dmso-d6,500mhz)δ:10.19(s,1h),7.56(d,j＝8.5hz,2h),7.32(d,j＝8.5hz,2h),6.80-6.84(m,2h),6.70(dd,j1＝7.5hz,j2＝1.5hz,1h),6.38(d,j＝15.5hz,1h),6.28(dt,j1＝16.0hz,j2＝6.5hz,1h),5.97(s,2h),3.40(d,j＝7.0hz,2h),2.48-2.53(m,1h),1.75-1.83(m,4h).
实施例13：1-(环丁基甲酰-4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例12的方法，以lss-23c与环丁基甲酸反应得到上述目标化合物。
实施例14：1-((2-四氢呋喃甲酰)-4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例12的方法，以lss-23c与2-四氢呋喃甲酸反应得到上述目标化合物。
实施例15：1-(二甲氨基甲酰-4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例3的方法，以lss-23c与二甲氨基甲酰氯反应得到上述目标化合物。
实施例16：1-((3-吡啶甲酰)-4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例12的方法，以lss-23c与3-吡啶甲酸反应得到上述目标化合物。
实施例17：1-(叔丁氧甲酰-4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例3的方法，以lss-23c与boc酸酐反应得到上述目标化合物。
1hnmr(acetone-d6,400mhz)δ:7.44(d,j＝8.0hz,2h),7.23(d,j＝7.6hz,2h),6.76-6.79(m,2h),6.73(d,j＝8.0hz,1h),6.50(d,j＝16.0hz,1h),6.42(dt,j1＝16.0hz,j2＝6.4hz,1h),5.94(s,2h),3.47(d,j＝6.4hz,2h),1.44(s,9h).13cnmr(acetone-d6,100mhz)δ:154.4,151.8,147.8,146.0,138.2136.9,134.0,130.4,129.9,128.1,126.3,121.4,108.9,108.1,100.9,82.8,38.6,27.3.
实施例18：1-((2-吡啶甲酰)-4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例12的方法，以lss-23c与2-吡啶甲酸反应得到上述目标化合物。
实施例19：1-((2-吡啶乙酰)-4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例12的方法，以lss-23c与2-吡啶乙酸反应得到上述目标化合物。
实施例20：1-((3-吡啶乙酰)-4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例12的方法，以lss-23c与3-吡啶乙酸反应得到上述目标化合物。
实施例21：1-((4-氯苯甲酰)-4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例3的方法，以lss-23c与4-氯苯甲酰氯反应得到上述目标化合物。
实施例22：1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-3-(乙酰-4-氨基苯基)-e-丙烯(lss-11)的制备。
采用实施例2的方法，以lss-22c与乙酸酐反应得到上述目标化合物。
1hnmr(acetone-d6,500mhz)δ:9.06(s,1h),7.57(d,j＝8.0hz,2h),7.16(d,j＝8.0hz,2h),6.98(d,j＝1.5hz,1h),6.83(dd,j1＝8.0hz,j2＝1.5hz,1h),6.76(d,j＝8.0hz,1h),6.40(d,j＝15.5hz,1h),6.25(dt,j1＝15.5hz,j2＝7.0hz,1h),5.95(s,2h),3.45(d,j＝7.0hz,2h),2.06(s,3h).
实施例23：1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-3-(环丙基甲酰-4-氨基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例12的方法，以lss-22c与环丙基甲酸反应得到上述目标化合物。
实施例24：1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-3-(环丁基甲酰-4-氨基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例12的方法，以lss-22c与环丁基甲酸反应得到上述目标化合物。
实施例25：1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-3-(1-吡咯烷甲酰-4-氨基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例3的方法，以lss-22c与1-吡咯烷羰酰氯反应得到上述目标化合物。
实施例26：1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-3-(4-吡啶甲酰-4-氨基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例12的方法，以lss-22c与4-吡啶甲酸反应得到上述目标化合物。
实施例27：1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-3-((3-(2-吡啶基)丙烯酰)-4-氨基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例12的方法，以lss-22c与3-(2-吡啶基)丙烯酸反应得到上述目标化合物。
实施例28：1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-3-((2-吡啶乙酰)-4-氨基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例12的方法，以lss-22c与2-吡啶乙酸反应得到上述目标化合物。
实施例29：1-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-3-((4-甲基苯甲酰)-4-氨基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例3的方法，以lss-22c与4-甲基苯甲酸反应得到上述目标化合物。
实施例30：1-(乙酰-4-氨基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例3的方法，以lss-40c与乙酸酐反应得到上述目标化合物。
实施例31：1-(环丙基甲酰-4-氨基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例12的方法，以lss-40c与环丙基甲酸反应得到上述目标化合物。
实施例32：1-(环丁基甲酰-4-氨基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例12的方法，以lss-40c与环丁基甲酸反应得到上述目标化合物。
实施例33：1-((2-吡啶甲酰)-4-氨基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-e-丙烯的制备。
采用实施例12的方法，以lss-40c与2-吡啶甲酸反应得到上述目标化合物。
实施例34：1-((n,n-二甲氨基甲酰)-4-氨基苯基)-3-(3,5-二甲氧基苯基)-e-丙烯的制备
采用实施例子3的方法，以lss-40c与二甲氨基甲酰氯反应得到上述目标化合物。
hrms(esi)(m+h)+m/z341.1855,calcdforc20h25n2o3341.1860.1hnmr(acetone-d6,400mhz)δ:7.49(d,j＝8.4hz,2h),7.26(d,j＝8.4hz,2h),6.40-6.47(m,3h),6.35(d,j＝18.8hz,1h),6.35(dt,j1＝16.0hz,j2＝6.8hz,1h),3.75(s,6h),3.44(d,j＝6.8hz,2h),2.97(s,6h).
实施例35：1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-((n,n-二甲氨基甲酰)-4-氨基苯基)-e-丙烯。
采用实施例3的方法,以l-43与二甲氨基甲酰氯反应得到上述目标化合物。
实施例36：体外细胞毒性实验。实验细胞系为hek293。
实验方法：使用96孔板培养细胞，细胞浓度为5000/孔。细胞培养24小时后进行药物处理，实验分为两组：对照组加入与实验组相同浓度的dmso；实验组，每个化合物检测低中高3个剂量(100μm；500μm；1000μm)，每个剂量检测5个平行；空白组，完全培养基加入与实验组相同浓度的待测化合物。co2孵育箱恒温培养24小时后加入终浓度为0.5mg/ml的mtt，4小时后加入200μldmso溶液，在490nm处检测吸光值。根据吸光值计算细胞存活率survival％＝(average浓度-blank浓度)/(average对照浓度-blank浓度)*100％。
测试lss-21，lss-22和lss-23(结构如下)的体外细胞毒性，测试所得的不同化合物浓度下的细胞存活率的结果如图2所示。结合图2可知，经过结构改造的二苯丙烯lss-22和lss-23比查耳酮的毒性大大下降，低剂量下细胞的存活率高于80％，已经相当于二苯乙烯结构的参照物lss-21，成功实现了对查耳酮高细胞毒性的改造。
实施例37：通过brdu(5-bromo-2-deoxyuridine，5-溴脱氧尿嘧啶核苷)标记检测大鼠海马中的神经发生。
实验动物：购买10周龄sd雄性大鼠，体重300g左右。大鼠在动物房适应环境一周后开始实验。实验分组：对照组，药剂组。每组2-3只。实验试剂：使用注射用油溶解待测化合物。对照组注射相同剂量的溶解油。
试验方式：腹腔注射28天，注射量每次0.5ml-1ml。给药量:4mg/kg。
实验步骤：1)注射标记物:通过腹腔注射向大鼠体内注射brdu(使用无菌生理盐水溶解，浓度为10mg/ml)溶液。(针对大鼠的不同体重，brdu的注射剂量为50mg·kg-1，间隔2小时注射2次；为麻醉前24小时腹腔注射结束。
2)麻醉：通过腹腔注射向大鼠体内注射戊巴比妥钠溶液对其进行麻醉。(针对大鼠的不同体重，戊巴比妥钠的注射剂量通常为70mg·kg-1。)
3)心脏灌流：使用生理盐水采取心脏灌流的一般方法灌流。
4)取脑组织：用手术钳和剪刀将大鼠的头部与身体分离，接着除去颅骨上方的肌肉和膜组织，温和地将大脑从颅骨中剥离出来。将分离的大脑浸泡在4％的多聚甲醛中24-48小时。
5)脑组织脱水：采用浓度20％蔗糖pbs溶液浸泡固定好的组织72小时以上，再采用浓度30％蔗糖pbs溶液浸泡脑组织72小时以上。
6)冰冻切片：使用一般的冠状切片步骤，将脑组织切成30nm厚的薄片。
7)dab免疫组织化学步骤：dna变性,将切片转移到灌注有0.1m的pbs的24孔板中(ph7.4)。首先脑片在1％h2o2孵育30分钟，去除辣根过氧化物酶；再在室温下用2m的hcl溶液处理切片30分钟以使其变性。变性完成后，将脑片寖入0.1m硼酸钠(ph8.5)溶液中5分钟两次漂洗；室温下将脑品放入0.5％的pbst中孵育1小时，随后室温下在摇床上用与二抗来源相同的血清封闭液将脑片组织封闭1小时；在4℃下摇床上用被封闭液稀释过的brdu一抗将样品处理过夜；常温下生物素化二抗igg孵育2小时；常温下孵育c(abc试剂盒)溶液2小时；最后在dab试剂盒中显色3至5分钟后，使用pvp封片剂封片，干燥后上显微镜检测实验结果。
图3是本发明实施例提供的不给药的空白组的大鼠海马区的brdu染色图，图4是本发明实施例提供的给药lss-21的大鼠海马区的brdu染色图，图5是本发明实施例提供的给药lss-22的大鼠海马区的brdu染色图，图6是本发明实施例提供的给药lss-23的大鼠海马区的brdu染色图。
对比图3-图6可知，给药lss-21、lss-22以及lss-23后，大鼠海马区的神经发生活性均得到明显提高，可见化合物lss-21、lss-22以及lss-23均具有较好的促成体神经发生作用。
本发明实施例对化合物lss-21、lss-22、lss-23以及空白组(v)的促海马区神经发生的brdu阳性点进行了统计，统计结果如图7所示。图7中，a指代空白组，b指代lss-21，c指代lss-22，d指代lss-23，“**”指代p<0.01，“***”指代p<0.001，当p<0.05时表明实验结果具有统计学意义上的显著性，p越小表示假阳性的概率越小。
由图7可知，空白组的促海马区神经发生的brdu阳性点的数目较少，而给药lss-21、lss-22和lss-23后的促海马区神经发生的brdu阳性点的数目均有增加，而且增加幅度明显，进一步证明了lss-21、lss-22以及lss-23均具有较好的促成体神经发生作用。
实施例381-(甲基磺酰-4-氨基苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-e-丙烯(lss-32)的制备和活性测试。
向100ml圆底烧瓶中加入化合物lss-23c(1.0mmol,0.25g)，dmap(0.1mmol,0.01g)，以无水二氯甲烷(20ml)溶解，冰水浴冷却至0℃以下，缓慢滴加吡啶(2.9mmol,0.24ml)、甲基磺酰氯(2.9mmol,0.23ml)，冰水浴下反应1.0h。反应结束后，加入饱和nahco3溶液(25ml)搅拌0.5h。分离有机层，旋蒸浓缩、干燥得粗品。经柱层析(200-300目硅胶，流动相为：v(二氯甲烷)：v(甲醇)＝10:0.1)得白色粉末状固体化合物lss-32(0.11g，产率32.7％)。
hrms(esi)(m+nh4)+m/z349.1210,calcdforc17h21n2o4s349.1217.1hnmr(dmso-d6,500mhz)δ:9.72(s,1h),7.37(d,j＝8.5hz,2h),7.15(d,j＝8.5hz,2h),6.81-6.84(m,2h),6.71(dd,j1＝7.5hz,j2＝0.5hz,1h),6.40(d,j＝16.0hz,1h),6.31(dt,j1＝16.0hz,j2＝7.0hz,1h),5.97(s,2h),3.42(d,j＝7.0hz,2h),2.96(s,3h).13cnmr(dmso-d6,125mhz)δ:147.3,145.5,137.2,133.9,132.9,129.6,128.8,126.9,121.2,119.9,108.9,108.2,100.7,39.1,38.2.
本发明实施例还对二苯丙烯衍生物lss-32和lss-40(实施例10)进行了实验分析，分析结果表明，二苯丙烯酰胺衍生物lss-40具有促成体神经发生活性(p<0.01)，二苯丙烯磺酰胺衍生物lss-32不具有促成体神经发生活性(p>>0.05)。由此可见，取代基团和化合物骨架之间存在特定的相互作用，特定的相互作用会影响化合物的性能。
本发明实施例对取代基团的种类和化合物骨架的种类进行了研究，研究表明，既不同于类似的二苯乙烯也不同于类似的查耳酮，基于本发明实施例提供的新型二苯丙烯类衍生物中的特定取代基团和特定化合物骨架的选择，基于特定取代基团和特定化合物之间的特定相互作用的存在，使得该新型二苯丙烯类衍生物具有低毒性且促成体神经发生活性，仅仅通过简单的取代基替换或骨架替换是无法得到具有低细胞毒性和促成体神经发生活性的二苯丙烯类衍生物的，因此本发明实施例提供的具有指定结构的新型二苯丙烯类衍生物是创造性发现的。
对于方法实施例，为了简单描述，故将其都表述为一系列的操作组合，但是本领域技术人员应该知悉，本发明并不受所描述的操作顺序的限制，因为依据本发明，某些步骤可以采用其他顺序或者同时进行。其次，本领域技术人员也应该知悉，说明书中所描述的实施例均属于优选实施例，所涉及的操作和实验条件并不一定是本发明所必须的。
以上对本发明所提供的一种新型二苯丙烯类衍生物以及制备方法、一种药物组合物进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。