用于用作PRMT5抑制剂的取代核苷类似物的制作方法

本发明涉及可用作prmt5抑制剂的新颖的取代核苷类似物。本发明进一步涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物以及所述化合物作为药剂的用途。
背景技术：
prmt5，也被描述为hsl7、jbp1、skb1、capsuleen或dart5，是负责精氨酸的单二甲基化作用和对称二甲基化作用的主要甲基转移酶之一。组蛋白和非组蛋白上的翻译后精氨酸甲基化对于各种各样的生物进程似乎是至关重要的，像基因组组织、转录、分化、剪接体功能、信号转导和细胞周期进程的调节、干细胞和t细胞命运[stopa，n.等人，cellmollifesci[细胞和分子生命科学]，2015.72(11)：第2041-59页][geoghegan，v.等人，natcommun[自然通讯]，2015.6：第6758页]。多细胞动物的prmt5与还称为wdr77的甲基转移酶复合体蛋白50(mep50)、雄激素受体辅活化子p44和valois形成功能性复合体。升高的prmt5-mep50蛋白水平和细胞质积累两者均与癌症肿瘤发生有关并且最近与不良临床结果关联[shilo，k.等人，diagnpathol[诊断病理学]，2013.8：第201页]。除综合性酶学研究以外，解决prmt5-mep50复合体的催化作用和支架作用两者的细胞拯救实验证实了蛋白质水平、定位和酶的功能之间的致癌联系[gu，z.等人，biochemj[生物化学杂志]，2012.446(2)：第235-41页][dilorenzo，a.等人，febslett[febs快报]，2011.585(13)：第2024-31页][chan-penebre，e.等人，natchembiol[自然化学生物学]，2015.11(6)：第432-7页]。该关联让prmt5成为了针对癌症和其他疾病的一种主要的小分子药物靶标[stopa，n.等人，cellmollifesci[细胞和分子生命科学]，2015.72(11)：第2041-59页]。prmt5是ii型prmt亚家族的成员，该亚家族利用s-腺苷甲硫氨酸(sam)在组蛋白和非组蛋白底物上生成对称二甲基化的精氨酸、和s-腺苷高半胱氨酸(sah)。人类异-八聚合体复合体(prmt5)4(mep50)4与sah和组蛋白h4肽底物共结晶化的晶体结构展示了甲基化和底物识别的机制[antonysamy，s.等人，procnatlacadsciusa[美国国家科学院院刊]，2012.109(44)：第17960-5页]。prmt5活性的调节通过大量不同的结合配偶体、翻译后修饰交互作用、mirna和亚细胞定位而发生。组蛋白h2a和h4的在arg3上的甲基化与组蛋白h3的在arg8上的甲基化针对基因转录物的特异性遏制调节染色质组织，基因转录物的特异性遏制与分化、转化、细胞周期进程和肿瘤抑制相关[karkhanis，v.等人，trendsbiochemsci[生物化学科学趋势]，2011.36(12)：第633-41页]。此外，prmt5介导的组蛋白h4的在arg3上的甲基化可能募集dna-甲基转移酶dnmt3a来与组蛋白偶联和dna甲基化，以期基因的长期沉默[zhao，q.等人，natstructmolbiol[自然结构与分子生物学]，2009.16(3)：第304-11页]。非组蛋白的甲基化可以发生在细胞质中或细胞核中，这取决于prmt5的细胞定位。sm蛋白质d1和d3的甲基化是细胞核剪接体的组装要求的，发生在细胞质中，作为含有“甲基转移酶复合体”的prmt5的一部分[friesen，w.j.等人，molcellbiol[分子和细胞生物学]，2001.21(24)：第8289-300页]。prmt5与剪接相关的进一步证据已经由小鼠神经干细胞中的条件性prmt5敲除提供。缺乏prmt5的细胞显示出内含子的选择性滞留和外显子的跳跃(具有弱5’供体位点)[bezzi，m.等人，genesdev[基因和发育]，2013.27(17)：第1903-16页]。除在剪接中起到的作用之外，prmt5还通过主要信号结节的直接甲基化影响着与细胞命运和稳态相关的主要途径，这些信号结节是，像p53[jansson，m.等人，natcellbiol[自然细胞生物学]，2008.10(12)：第1431-9页]、egfr[hsu，j.m.等人，natcellbiol[自然细胞生物学]，2011.13(2)：第174-81页]、craf[andreu-perez，p.等人，scisignal[科学信号传导]，2011.4(190)：p.ra58]、pi3k/akt[wei，t.y.等人，cellsignal[细胞信号传导]，2014.26(12)：第2940-50页]、nfκb[wei，h.等人，procnatlacadsciusa[美国国家科学院院刊]，2013.110(33)：第13516-21页]。因为prmt5是主要的sym-arg甲基转移酶之一，并与众多的细胞进程相关，增加的蛋白质表达似乎是其致肿瘤性的重要因素。有趣的是，prmt5在套细胞淋巴瘤(mcl)中的翻译似乎受到mirna的调节。尽管mcl细胞比正常的b淋巴细胞显示出更少的mrna和更缓慢的prmt5转录率，但是h3r8和h4r3的prmt5水平和甲基化显著增加[pal，s.等人，emboj[embo杂志]，2007.26(15)：第3558-69页]。结合prmt5的3’utr区的mirna的再表达降低了prmt5蛋白水平[wang，l.等人，molcellbiol[分子和细胞生物学]，2008.28(20)：第6262-77页]。令人惊讶的是，prmt5反义rna在人类prmt5基因中被发现，这一发现支持特异性翻译调节的假设，而不是高mrna表达水平[stopa，n.等人，cellmollifesci[细胞和分子生命科学]，2015.72(11)：第2041-59页]。尽管prmt5被视为临床相关的靶标，但是到目前为止只有非常少的选择性prmt5抑制剂已经被公开。就在不久前，一种新颖的、在多个mcl异种移植物模型中具有抗肿瘤活性的亚-纳摩尔级强效prmt5抑制剂(epz015666)被描述为适用于进一步验证prmt5在癌症中的生物学和作用的首个化学探针[chan-penebre，e.等人，natchembiol[自然化学生物学]，2015.11(6)：第432-7页]。关于prmt5特异性小分子抑制剂的进一步研究可能为癌症带来新的化学疗法。wo2014100695a1披露了可用于抑制prmt5活性的化合物；还描述了使用这些化合物用于治疗prmt5介导的病症的方法。wo2014100730a1披露了含有二氢或四氢异喹啉的prmt5抑制剂及其用途。devkota，k.等人，acsmedchemlett[acs医药化学快报]，2014.5：第293-297页，描述了天然产物西奈芬净的一系列类似物的合成和这些类似物抑制ehmt1和ehmt2的能力。wo2003070739披露了a1腺苷受体的部分性和完全性激动剂、这些激动剂的制备以及治疗用途。wo2012082436披露了作为组蛋白甲基转移酶的调节剂的化合物和组合物，以及用于治疗受组蛋白甲基转移酶活性的调节影响的疾病的化合物和组合物。wo2012075500披露了组蛋白甲基转移酶的7-脱氮嘌呤调节剂及其使用方法。wo2016135582和us20160244475描述了可用作抗癌剂的取代的核苷衍生物。wo2014100719披露了prmt5抑制剂及其用途。wo03074083披露了选择性杀死甲硫腺苷磷酸化酶缺乏的细胞的组合疗法。mta的类似物在此作为抗毒性的药剂来描述。kung，p.-p.等人，bioorgmedchemlett[生物有机医药化学快报]，2005.15：第2829-2833页，描述了新颖的人类5’-脱氧-5’-甲硫腺苷磷酸化酶(mtap)底物的设计、合成和生物学评估。因此，对新颖的prmt5抑制剂存在强烈需求，由此开辟用于癌症，例如像套细胞淋巴瘤的治疗或预防的新途径。因此本发明的目的是提供此类化合物。技术实现要素：已经发现本发明的化合物可用作prmt5抑制剂。根据本发明的化合物及其组合物可以用于治疗或预防、尤其用于治疗以下疾病，诸如血液紊乱、代谢紊乱、自身免疫病症、癌症、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、胰腺炎、多器官衰竭、肾病、血小板聚集、精子活力、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等。本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物：其中r1表示氢或ch3；r2表示氢；ra表示氢或-c(＝o)-c1-4烷基；rb表示氢或-c(＝o)-c1-4烷基；y表示-o-、-ch2-或-cf2-；r7a表示氢；r7b表示氢或任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；x1表示共价键或-o-；x2表示共价键、-ch2-、-cf2-、-ch2ch2-、-cf2ch2-、或-ch2cf2-；其条件是当x1表示-o-时，x2表示共价键、-ch2-或-cf2-；x3表示n或ch；或者在虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c；r8和r10各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基；r9和r11各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；-nh2；以及任选地被一个-nr9ar9b取代的c1-6烷基；或者r8和r9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中，所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中，所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1a；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr5ar5b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1a、-o-ar1a、het2a以及-o-het2c；或者r10和r11连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中，所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中，所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1b；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr6ar6b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1b、-o-ar1b、het2b以及-o-het2d；z表示-ch2-、-c(＝o)-、或-ch(c1-4烷基)-；并且在x3表示c的情况下，z还可以表示＝ch-；附接到x3上的虚线是当x3表示碳原子时可以存在的任选的键，其条件是虚线中的最多一个表示任选的键；在附接到x3上的虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c，并且(i)r7a不存在或者(ii)r8不存在或者(iii)z表示＝ch-；r9a和r9b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；或者r9a和r9b连接在一起以便与它们所附接的共同氮原子一起形成任选地含有一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；r5a和r5b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；het1a和het1b通过任何可用的环碳原子附接到具有式(i)的分子的剩余部分上；het1a和het1b各自独立地表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的一个或两个杂原子的4、5、6或7元饱和杂环基；ar1a和ar1b各自独立地表示任选地被一个或多个取代基取代的苯基，该一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素；氰基；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；het2a和het2b各自独立地表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的4、5、6或7元单环芳族或非芳族杂环基；或含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的稠合8、9、10或11元双环芳族或非芳族杂环基；所述单环杂环基或所述稠合双环杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、氰基、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基组成的组；het2c和het2d通过任何可用的环碳原子附接到具有式(i)的分子的剩余部分上；het2c和het2d各自独立地表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的4、5、6或7元单环芳族或非芳族杂环基；或含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的稠合8、9、10或11元双环芳族或非芳族杂环基；所述单环杂环基或所述稠合双环杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、氰基、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基组成的组；r6a和r6b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；p表示1或2；het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a-1)、(a-2)、(a-3)和(a-4)组成的组：r3a、r3b、r3c和r3d各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、-nr12ar12b、c1-4烷基、以及-o-c1-4烷基；r12a和r12b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；c3-6环烷基；c1-4烷基；以及被一个苯基取代的c1-4烷基，该苯基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基选自下组，该组由以下组成：卤素、氰基、-oc1-4烷基、-oh、以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；r4a、r4b、r4c、r4d、r4e和r4f各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、-nr13ar13b、以及c1-4烷基；r13a和r13b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；q1表示n或cr14a；q2表示n或cr14b；q3表示n或cr14c；q4表示n或cr14d；其条件是q3和q4中的最多一个表示n；q8表示n或cr14g；q9表示n或cr14h；q10表示n或cr14i；q11表示n或cr14j；q5表示cr3d；q6表示n；并且q7表示cr4f；或者q5表示cr3d；q6表示cr4e；并且q7表示n；或者q5表示n；q6表示cr4e；并且q7表示cr4f；或者q5表示n；q6表示cr4e；并且q7表示n；或者q5表示n；q6表示n；并且q7表示cr4f；或者q5表示n；q6表示n；并且q7表示n；r14a、r14b、r14c、r14d、r14e、r14f、r14g、r14h、r14i、和r14j各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；c1-4烷基；-nr15ar15b；以及被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；r15a和r15b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；其条件是当r8和r9连接在一起时，r10和r11可以不连接在一起；并且其中，r8、r9、r10和r11中的至少一个含有氮原子；及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。本发明还涉及用于制备本发明的化合物的方法和包含它们的药物组合物。发现本发明的化合物自身抑制prmt5，或者可以经受代谢成为在体内(更)有活性的形式(前药)，并且因此可以用于治疗或预防、尤其用于治疗以下疾病，诸如血液紊乱、代谢紊乱、自身免疫病症、癌症、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、胰腺炎、多器官衰竭、肾病、血小板聚集、精子活力、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等。鉴于上述的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的药理学，由此断定这些化合物可以适于用作药剂。具体地，具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物可以适合用于治疗或预防、尤其用于治疗前文或后文所提及的任何一种疾病或病状，尤其是癌症。本发明还涉及具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于抑制prmt5的药剂的用途，该药剂用于治疗或预防、尤其用于治疗前文或后文所提及的任何一种疾病或病状，尤其是癌症。现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。除非明确地指示相反，否则如此定义的每个方面可以与任一或多个其他方面组合。具体地，指示为优选或有利的任何特征可以与指示为优选或有利的任一或多个其他特征组合。具体实施方式当描述本发明的化合物时，除非上下文以另外的方式规定，否则使用的术语旨在依据以下定义而被理解。当任何变量在任何成分或在任何式(例如，式(i))中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。每当术语“取代”用于本发明时，除非另外指示或上下文中是明确的，它意在指示在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(具体地是从1至3个氢、优选地1或2个氢、更优选地1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其条件是正常的化合价未被超过，并且该取代导致了化学稳定的化合物(即足够稳健以承受从反应混合物分离至有用程度的纯度并且足够稳健以承受治疗剂配制的化合物)。当一个部分上存在两个或更多个取代基时，除非另外指示或上下文中是明确的，这些取代基可以替代同一原子上的氢，或者这些取代基可以替代在该部分不同原子上的氢原子。表述“至少一个”具体地意指“一个、两个或三个”，更具体地“一个或两个”，甚至更具体地“一个”。如果没有另外说明，het2a和het2b可以通过任何可用的环碳或杂原子适当地附接到具有式(i)的分子的剩余部分上。因此，例如，当杂环基是咪唑基时，它可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等。技术人员将清楚的是，除非另外指示或上下文中是明确的，含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的4、5、6或7元单环芳族或非芳族杂环基(如在het2a、het2b、het2c和het2d的定义中)上的取代基可以替代环碳原子上的任一氢原子，或在可能的情况下替代环氮原子上的任一氢原子(在此情况下，氮原子上的氢可以被取代基替代)。如在此使用的前缀“cx-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中碳原子的数目。因此，c1-4烷基基团含有从1至4个碳原子，c1-3烷基基团含有从1至3个碳原子等。除非另外指示或上下文中是清楚的，作为基团或基团的一部分的术语“卤素”对于氟、氯、溴、碘是通用的。作为基团或基团的一部分的术语“c1-4烷基”是指具有式cnh2n+1的烃基，其中n是在从1至4范围内的数字。c1-4烷基基团包括从1至4个碳原子，优选地从1至3个碳原子，更优选地1至2个碳原子。c1-4烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，该下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。c1-4烷基包括具有1与4个之间的碳原子的所有直链的或支链的烷基基团，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)等。相似地，如在此作为基团或基团的一部分使用的术语‘c1-6烷基’表示具有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，诸如针对c1-4烷基定义的基团以及正戊基、正己基、2-甲基丁基等。在z是＝ch-的情况下，预期该双键附接到是c的x3上。每当取代基由化学结构表示时，“---”表示附接到具有式(i)的分子的剩余部分上的键。从取代基画向环系统的线指示该键可以附接到任何适合的环原子上。het1a和het1b的非限制性实例是碳连接的氧杂环丁烷基(例如，3-氧杂环丁烷基)、哌啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、哌嗪基、四氢吡喃基等。het2c和het2d的非限制性实例是碳连接的氧杂环丁烷基(例如，3-氧杂环丁烷基)、哌啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、硫杂环戊烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡啶基、呋喃基、pyrizazinyl、噻唑基、苯并咪唑基等；在可能的情况下，它们中的每个在根据任何实施例的碳和/或氮原子上可以任选地被取代。het2a和het2b的非限制性实例是碳或氮连接的氧杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、硫杂环戊烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡啶基、呋喃基、pyrizazinyl、噻唑基、苯并咪唑基等；在可能的情况下，它们中的每个在根据任何实施例的碳和/或氮原子上可以任选地被取代。结合在一起以形成4、5、6或7元饱和杂环基的r8和r9或者r10和r11的非限制性实例是哌啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、六氢-1h-氮杂基；在可能的情况下，它们中的每个在根据任何实施例的碳和/或氮原子上可以任选地被取代。如在此使用的术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选地是哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人类)，更优选是人类。如在此使用的术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织系统(动物或人类)的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求，其包括所治疗的疾病或病症的症状的缓解或逆转。术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及任何直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的产品。如在此使用的，术语“治疗”旨在是指其中可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程，但未必指示所有症状均全部消除。如在此使用的，术语“本发明的化合物”意在包括具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。一些具有式(i)的化合物也可以呈其互变异构形式存在。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的结构异构体，这些异构体可经由低能量势垒相互转换。例如，质子互变异构体(也称作质子移变互变异构体)包括经由质子移变产生的相互转换，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括由一些成键电子的重组产生的相互转换。尽管在以上式(i)中未明确指示，但是这类形式在它们可以存在的情况下旨在包括在本发明的范围内。如在此所用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外指示为围绕一个或多个原子具有特定构型(例如r，s)的化学式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。在此示出的这些结构中，在任何具体的手性原子的立体化学均未指定的情况下，那么所有的立体异构体均被认为是本发明的化合物并且包括在本发明的化合物中，或者作为一种纯立体异构体或者作为两种或更多种立体异构体的混合物。在前文和后文中，术语“具有式(i)的化合物”意在包括其立体异构体和其互变异构形式。然而，如前面的段落所提及的，在立体化学通过显示为实楔形键或虚楔形键的键，或者另外指示为具有特定构型(例如r，s)的键被指定的情况下，那么该立体异构体是所指定和定义的。将清楚的是，这也适用于具有式(i)的子组。由此得出，在可能的情况下，单一化合物可以呈立体异构和互变异构形式存在。在前文或后文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。对映异构体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。阻转异构体(atropisomer)(或限制构型异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大空间位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。具有式(i)的化合物的所有阻转异构形式旨在包括在本发明的范围内。非对映体(或非对映异构体)是不为对映异构体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。反构体是在异头碳(醛糖的c-1原子或2-酮糖的c-2分子)处的构型不同的糖或相似分子的环状形式的非对映体。环状形式的碳水化合物可以呈两种形式(基于在异头中心处的取代基的位置的α和β)存在。如果在异头碳处的构型在费歇尔投影式(fischerprojection)中与在参考非对称碳处的构型相同，则反构体被命名为α。如果构型不同，则反构体被命名为β。例如，α-d-吡喃型葡萄糖和β-d-吡喃型葡萄糖(两种环状形式的葡萄糖)是反构体。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈e或z构型。二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可以具有顺式构型或反式构型；例如如果化合物含有二取代的环烷基基团，则这些取代基可以呈顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物，只要化学上可能即可。所有那些术语(即对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义为技术人员所已知。绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(cahn-ingold-prelog)系统指定的。非对称原子处的构型由r或s指定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)命名。例如，绝对构型未知的经过拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)命名。当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、具体地少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有式(i)的化合物例如被指定为(r)时，这意指该化合物基本上不合(s)异构体；当具有式(i)的化合物例如被指定为e时，这意指该化合物基本上不含z异构体；当具有式(i)的化合物例如被指定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。为了治疗用途，具有式(i)的化合物的盐及其溶剂化物是其中的平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐也可以发现例如在药学上可接受的化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。可以通过常规手段，例如通过使游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当的酸或碱、任选地在溶剂中或在其中该盐不可溶的介质中进行反应，接着使用标准技术(例如，在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质来形成这类盐。还可以通过将呈盐形式的本发明的化合物的反离子与另一种反离子进行交换，例如使用适合的离子交换树脂来制备盐。如在上文或后文所提及的药学上可接受的加成盐意在包括具有式(i)的化合物及其溶剂化物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。适当的酸包括例如无机酸，诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。还可以通过用适当的有机和无机碱处理将含有酸性质子的具有式(i)的化合物及其溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如：铵盐，碱金属及碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐例如伯、仲及叔脂族及芳族胺，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉；苯乍生、n-甲基-d-葡糖胺、海巴明盐、以及与氨基酸(例如像精氨酸、赖氨酸等)的盐。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。出于本发明的目的，前药也包括在本发明的范围内。本发明的相关化合物的术语“前药”包括任何化合物，其在口服或肠胃外给予(尤其是口服给予)后，在体内被代谢以形成实验上-可检测的量的化合物，并且是在预定的时间(例如在6与24小时之间的给药间隔(即每天一次至四次))内。为了避免疑问，术语“肠胃外”给予包括除了口服给予外所有的给予形式，具体地是静脉内(iv)、肌内(im)、和皮下(sc)注射。前药可以按以下的方式通过修饰存在于该化合物上的官能团来制备，该方式使得当向哺乳动物受试者给予这类前药时，这些修饰在体内被切割。典型地，通过合成具有前药取代基的母体化合物来实现这些修饰。通常，前药包括本发明的化合物，其中在本发明的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团被结合到在体内可以被切割的任何基团上以分别再生成游离的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基基团；具体地其中在本发明的化合物中的羟基基团被结合到在体内可以被切割的任何基团(例如-c(＝o)-c1-4烷基)上以再生成游离羟基。在本发明的上下文中，具体的前药是具有式(i)的化合物或其子组，其中ra和/或rb表示-c(＝o)-c1-4烷基。前药的实例包括但不局限于，羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基、n-酰基衍生物和n-曼尼希碱。有关前药的一般信息可以例如在bundegaard，h.″designofprodrugs[前药的设计]”第1-92页，elesevier，newyork-oxford(1985)中找到。术语溶剂化物包括具有式(i)的化合物以及其药学上可接受的加成盐能够形成的水合物以及溶剂加成形式。这类形式的实例是例如水合物、醇化物等。如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映异构体的混合物形式，尤其是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以根据本领域中已知的拆分程序相互分离。一种分离具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果特定立体异构体是所希望的，所述化合物将通过立体定向的制备方法合成。这些方法将有利地采用对映异构体纯的起始材料。本发明还包括本发明的同位素标记的化合物，这些同位素标记的化合物与在此列举的那些相同，但是事实上一个或多个原子由具有原子质量或质量数不同于自然中通常发现(或自然中发现的最多的那一个)的原子质量或质量数的原子所替代。在此所指定的任何具体的原子或元素的所有同位素和同位素混合物均被认为是在本发明的范围内，不论是天然存在的或是合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素富集的形式。可以并入到本发明的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2h、3h、11c、13c、14c、13n、15o、17o、18o、32p、33p、35s、18f、36cl、122i、123i、125i、131i、75br、76br、77br和82br。优选地，放射性同位素选自下组：2h、3h、11c和18f。更优选地，该放射性同位素是2h。具体地，氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物(例如，用3h和14c标记的那些)在化合物中是有用的并且用于底物组织分布测定。氚化(3h)和碳-l4(14c)同位素是有用的，因为它们使得制备和可检测性变得容易。此外，用更重同位素(诸如氘)(即，2h)取代可以提供由于更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优点(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)并且因此在一些环境下可以是优选的。正电子发射同位素(诸如15o、13n、11c和18f)对于正电子发射断层术(pet)研究是有用的以检查底物受体的占用率。在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物，其中r1表示氢或ch3；r2表示氢；ra表示氢或-c(＝o)-c1-4烷基；rb表示氢或-c(＝o)-c1-4烷基；y表示-o-、-ch2-或-cf2-；r7a表示氢；r7b表示氢或任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；x1表示共价键或-o-；x2表示共价键、-ch2-、-cf2-、-ch2ch2-、-cf2ch2-、或-ch2cf2-；其条件是当x1表示-o-时，x2表示共价键、-ch2-或-cf2-；x3表示n或ch；或者在虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c；r8和r10各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基；r9和r11各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；-nh2；以及任选地被一个-nr9ar9b取代的c1-6烷基；或者r8和r9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1a；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr5ar5b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1a、-o-ar1a、het2a以及-o-het2c；或者r10和r11连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1b；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr6ar6b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1b、-o-ar1b、het2b以及-o-het2d；z表示-ch2-、-c(＝o)-、或-ch(c1-4烷基)-；并且在x3表示c的情况下，z还可以表示＝ch-；附接到x3上的虚线是当x3表示碳原子时可以存在的任选的键，其条件是虚线中的最多一个表示任选的键；在附接到x3上的虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c，并且(i)r7a不存在或者(ii)r8不存在或者(iii)z表示＝ch-；r9a和r9b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；或者r9a和r9b连接在一起以便与它们所附接的共同氮原子一起形成任选地含有一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；r5a和r5b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；het1a和het1b通过任何可用的环碳原子附接到具有式(i)的分子的剩余部分上；het1a和het1b各自独立地表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的一个或两个杂原子的4、5、6或7元饱和杂环基；ar1a和ar1b各自独立地表示任选地被一个或多个取代基取代的苯基，该一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素；氰基；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；het2a和het2b各自独立地表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的4、5、6或7元单环芳族或非芳族杂环基；或含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的稠合8、9、10或11元双环芳族或非芳族杂环基；所述单环杂环基或所述稠合双环杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、氰基、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基组成的组；het2c和het2d通过任何可用的环碳原子附接到具有式(i)的分子的剩余部分上；het2c和het2d各自独立地表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的4、5、6或7元单环芳族或非芳族杂环基；或含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的稠合8、9、10或11元双环芳族或非芳族杂环基；所述单环杂环基或所述稠合双环杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、氰基、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基组成的组；r6a和r6b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；p表示1或2；het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a-1)、(a-2)和(a-3)组成的组；r3a、r3b和r3c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、-nr12ar12b、c1-4烷基、以及-o-c1-4烷基；r12a和r12b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；c3-6环烷基；c1-4烷基；以及被一个苯基取代的c1-4烷基，该苯基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基选自下组，该组由以下组成：卤素、氰基、-oc1-4烷基、-oh、以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；r4a、r4b和r4c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、-nr13ar13b、以及c1-4烷基；r13a和r13b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；q1表示n或cr14a；q2表示n或cr14b；q3表示n或cr14c；q4表示n或cr14d；其条件是q3和q4中的最多一个表示n；r14a、r14b、r14c、r14d、r14e和r14f各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；c1-4烷基；-nr15ar15b；以及被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；r15a和r15b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；其条件是当r8和r9连接在一起时，r10和r11可以不连接在一起；并且其中r8、r9、r10和r11中的至少一个含有氮原子；及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物，其中r1表示氢或ch3；r2表示氢；ra表示氢；rb表示氢；y表示-o-、-ch2-或-cf2-；r7a表示氢；r7b表示氢或任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；x1表示共价键或-o-；x2表示共价键、-ch2-、-cf2-、-ch2ch2-、-cf2ch2-、或-ch2cf2-；其条件是当x1表示-o-时，x2表示共价键、-ch2-或-cf2-；x3表示n或ch；或者在虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c；r8和r10各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基；r9和r11各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；-nh2；以及任选地被一个-nr9ar9b取代的c1-6烷基；或者r8和r9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1a；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr5ar5b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1a、-o-ar1a、het2a以及-o-het2c；或者r10和r11连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1b；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr6ar6b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1b、-o-ar1b、het2b以及-o-het2d；z表示-ch2-、-c(＝o)-、或-ch(c1-4烷基)-；并且在x3表示c的情况下，z还可以表示＝ch-；附接到x3上的虚线是当x3表示碳原子时可以存在的任选的键，其条件是虚线中的最多一个表示任选的键；在附接到x3上的虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c，并且(i)r7a不存在或者(ii)r8不存在或者(iii)z表示＝ch-；r9a和r9b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；或者r9a和r9b连接在一起以便与它们所附接的共同氮原子一起形成任选地含有一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；r5a和r5b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；het1a和het1b通过任何可用的环碳原子附接到具有式(i)的分子的剩余部分上；het1a和het1b各自独立地表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的一个或两个杂原子的4、5、6或7元饱和杂环基；ar1a和ar1b各自独立地表示任选地被一个或多个取代基取代的苯基，该一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素；氰基；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；het2a和het2b各自独立地表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的4、5、6或7元单环芳族或非芳族杂环基；或含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的稠合8、9、10或11元双环芳族或非芳族杂环基；所述单环杂环基或所述稠合双环杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、氰基、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基组成的组；het2c和het2d通过任何可用的环碳原子附接到具有式(i)的分子的剩余部分上；het2c和het2d各自独立地表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的4、5、6或7元单环芳族或非芳族杂环基；或含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的稠合8、9、10或11元双环芳族或非芳族杂环基；所述单环杂环基或所述稠合双环杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、氰基、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基组成的组；r6a和r6b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；p表示1或2；het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a-1)、(a-2)和(a-3)组成的组；r3a、r3b和r3c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、-nr12ar12b、c1-4烷基、以及-o-c1-4烷基；r12a和r12b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；c3-6环烷基；c1-4烷基；以及被一个苯基取代的c1-4烷基，该苯基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基选自下组，该组由以下组成：卤素、氰基、-oc1-4烷基、-oh、以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；r4a、r4b和r4c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、-nr13ar13b、以及c1-4烷基；r13a和r13b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；q1表示n或cr14a；q2表示n或cr14b；q3表示n或cr14c；q4表示n或cr14d；其条件是q3和q4中的最多一个表示n；r14a、r14b、r14c、r14d、r14e和r14f各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；c1-4烷基；-nr15ar15b；以及被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；r15a和r15b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；其条件是当r8和r9连接在一起时，r10和r11可以不连接在一起；并且其中r8、r9、r10和r11中的至少一个含有氮原子；及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物，其中r1表示氢或ch3；r2表示氢；ra表示-c(＝o)-c1-4烷基；rb表示-c(＝o)-c1-4烷基；y表示-o-、-ch2-或-cf2-；r7a表示氢；r7b表示氢或任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；x1表示共价键或-o-；x2表示共价键、-ch2-、-cf2-、-ch2ch2-、-cf2ch2-、或-ch2cf2-；其条件是当x1表示-o-时，x2表示共价键、-ch2-或-cf2-；x3表示n或ch；或者在虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c；r8和r10各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基；r9和r11各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；-nh2；以及任选地被一个-nr9ar9b取代的c1-6烷基；或者r8和r9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1a；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr5ar5b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1a、-o-ar1a、het2a以及-o-het2c；或者r10和r11连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1b；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr6ar6b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1b、-o-ar1b、het2b以及-o-het2d；z表示-ch2-、-c(＝o)-、或-ch(c1-4烷基)-；并且在x3表示c的情况下，z还可以表示＝ch-；附接到x3上的虚线是当x3表示碳原子时可以存在的任选的键，其条件是虚线中的最多一个表示任选的键；在附接到x3上的虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c，并且(i)r7a不存在或者(ii)r8不存在或者(iii)z表示＝ch-；r9a和r9b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；或者r9a和r9b连接在一起以便与它们所附接的共同氮原子一起形成任选地含有一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；r5a和r5b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；het1a和het1b通过任何可用的环碳原子附接到具有式(i)的分子的剩余部分上；het1a和het1b各自独立地表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的一个或两个杂原子的4、5、6或7元饱和杂环基；ar1a和ar1b各自独立地表示任选地被一个或多个取代基取代的苯基，该一个或多个取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：卤素；氰基；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；het2a和het2b各自独立地表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的4、5、6或7元单环芳族或非芳族杂环基；或含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的稠合8、9、10或11元双环芳族或非芳族杂环基；所述单环杂环基或所述稠合双环杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、氰基、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基组成的组；het2c和het2d通过任何可用的环碳原子附接到具有式(i)的分子的剩余部分上；het2c和het2d各自独立地表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的4、5、6或7元单环芳族或非芳族杂环基；或含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的稠合8、9、10或11元双环芳族或非芳族杂环基；所述单环杂环基或所述稠合双环杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、氰基、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基组成的组；r6a和r6b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；p表示1或2；het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a-1)、(a-2)和(a-3)组成的组；r3a、r3b和r3c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、-nr12ar12b、c1-4烷基、以及-o-c1-4烷基；r12a和r12b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；c3-6环烷基；c1-4烷基；以及被一个苯基取代的c1-4烷基，该苯基任选地被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基选自下组，该组由以下组成：卤素、氰基、-oc1-4烷基、-oh、以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；r4a、r4b和r4c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、-nr13ar13b、以及c1-4烷基；r13a和r13b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；q1表示n或cr14a；q2表示n或cr14b；q3表示n或cr14c；q4表示n或cr14d；其条件是q3和q4中的最多一个表示n；r14a、r14b、r14c、r14d、r14e和r14f各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；c1-4烷基；-nr15ar15b；以及被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；r15a和r15b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；其条件是当r8和r9连接在一起时，r10和r11可以不连接在一起；并且其中r8、r9、r10和r11中的至少一个含有氮原子；及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物，其中r1表示氢或ch3；尤其是氢；r2表示氢；ra表示氢或-c(＝o)-c1-4烷基；rb表示氢或-c(＝o)-c1-4烷基；y表示-o-或-ch2-；r7a表示氢；r7b表示氢或任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；x1表示共价键或-o-；x2表示共价键、-ch2-、-cf2ch2-、或-ch2cf2-；其条件是当x1表示-o-时，x2表示共价键或-ch2-；x3表示n；或者在虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c；r8和r10各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基；r9和r11各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；-nh2；以及任选地被一个-nr9ar9b取代的c1-6烷基；或者r8和r9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1a；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr5ar5b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1a、-o-ar1a、以及het2a；或者r10和r11连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个卤素取代基取代；并且其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；以及被一个ar1b取代的c1-4烷基；z表示-ch2-或-c(＝o)-；并且在x3表示c的情况下，z还可以表示＝ch-；附接到x3上的虚线是当x3表示碳原子时可以存在的任选的键，其条件是虚线中的最多一个表示任选的键；在附接到x3上的虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c，并且(i)r7a不存在或者(ii)r8不存在或者(iii)z表示＝ch-；r9a和r9b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；或者r9a和r9b连接在一起以便与它们所附接的共同氮原子一起形成任选地含有一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；r5a和r5b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；het1a通过任何可用的环碳原子附接到具有式(i)的分子的剩余部分上；het1a表示含有各自独立地选自o的一个或两个杂原子的4、5、6或7元饱和杂环基；ar1a和ar1b各自独立地表示任选地被一个或多个卤素取代基取代的苯基；het2a表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的4、5、6或7元单环芳族或非芳族杂环基；或含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的稠合8、9、10或11元双环芳族或非芳族杂环基；所述单环杂环基或所述稠合双环杂环基任选地被一个或多个c1-4烷基取代基取代；p表示1或2；het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a-1)、(a-2)和(a-3)组成的组；r3a、r3b和r3c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、和-nr12ar12b；r12a和r12b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；c3-6环烷基；c1-4烷基；以及被一个苯基取代的c1-4烷基，该苯基任选地被一个或多个卤素取代基取代；r4a、r4b和r4c各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；q1表示cr14a；q2表示n或cr14b；q3表示cr14c；q4表示n；r14a、r14b、r14c、r14e和r14f各自独立地选自由氢和卤素组成的组；其条件是当r8和r9连接在一起时，r10和r11可以不连接在一起；并且其中r8、r9、r10和r11中的至少一个含有氮原子；及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物，其中r1表示氢或ch3；尤其是氢；r2表示氢；ra表示氢或-c(＝o)-c1-4烷基；rb表示氢或-c(＝o)-c1-4烷基；y表示-o-或-ch2-；r7a表示氢；r7b表示氢或任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；x1表示共价键或-o-；x2表示共价键、-ch2-、-cf2ch2-、或-ch2cf2-；其条件是当x1表示-o-时，x2表示共价键或-ch2-；x3表示n；或者在虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c；r8和r10各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基；r9和r11各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；-nh2；以及任选地被一个-nr9ar9b取代的c1-6烷基；或者r8和r9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1a；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr5ar5b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1a、-o-ar1a、以及het2a；或者r10和r11连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个卤素取代基取代；并且其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；以及被一个ar1b取代的c1-4烷基；z表示-ch2-或-c(＝o)-；并且在x3表示c的情况下，z还可以表示＝ch-；附接到x3上的虚线是当x3表示碳原子时可以存在的任选的键，其条件是虚线中的最多一个表示任选的键；在附接到x3上的虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c，并且(i)r7a不存在或者(ii)r8不存在或者(iii)z表示＝ch-；r9a和r9b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；或者r9a和r9b连接在一起以便与它们所附接的共同氮原子一起形成任选地含有一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；r5a和r5b各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；het1a通过任何可用的环碳原子附接到具有式(i)的分子的剩余部分上；het1a表示含有各自独立地选自o的一个或两个杂原子的4、5、6或7元饱和杂环基；ar1a和ar1b各自独立地表示任选地被一个或多个卤素取代基取代的苯基；het2a表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的4、5、6或7元单环芳族或非芳族杂环基；或含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的稠合8、9、10或11元双环芳族或非芳族杂环基；所述单环杂环基或所述稠合双环杂环基任选地被一个或多个c1-4烷基取代基取代；p表示1或2；het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a-1)、(a-2)、(a-3)和(a-4)组成的组；r3a、r3b、r3c和r3d各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、和-nr12ar12b；r12a和r12b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；c3-6环烷基；c1-4烷基；以及被一个苯基取代的c1-4烷基，该苯基任选地被一个或多个卤素取代基取代；r4a、r4b、r4c和r4d各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；r4f表示氢；q1表示cr14a；q2表示n或cr14b；q3表示cr14c；q4表示n；q8表示cr14g；q9表示cr14h；q5表示cr3d；q6表示n；并且q7表示cr4f；r14a、r14b、r14c、r14e和r14f各自独立地选自由氢和卤素组成的组；r14g和r14h表示氢；其条件是当r8和r9连接在一起时，r10和r11可以不连接在一起；并且其中r8、r9、r10和r11中的至少一个含有氮原子；及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。本发明的另一个实施例涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中一个或多个以下限制适用：(i)r1表示氢；(ii)y表示-o-或-ch2-；(iii)x2表示共价键、-ch2-、-cf2ch2-、或-ch2cf2-；其条件是当x1表示-o-时，x2表示共价键或-ch2-；(iv)x3表示n；或者在虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c；(v)r8和r10各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基；r9和r11各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；-nh2；以及任选地被一个-nr9ar9b取代的c1-6烷基；或者r8和r9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1a；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr5ar5b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1a、-o-ar1a、以及het2a；或者r10和r11连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个卤素取代基取代；并且其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；以及被一个ar1b取代的c1-4烷基；(vi)z表示-ch2-或-c(＝o)-；并且在x3表示c的情况下，z还可以表示＝ch-；附接到x3上的虚线是当x3表示碳原子时可以存在的任选的键，其条件是虚线中的最多一个表示任选的键；在附接到x3上的虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c，并且(i)r7a不存在或者(ii)r8不存在或者(iii)z表示＝ch-；(vii)het1a通过任何可用的环碳原子附接到具有式(i)的分子的剩余部分上；het1a表示含有各自独立地选自o的一个或两个杂原子的4、5、6或7元饱和杂环基；(viii)ar1a和ar1b各自独立地表示任选地被一个或多个卤素取代基取代的苯基；(ix)het2a表示含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的4、5、6或7元单环芳族或非芳族杂环基；或含有各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的至少一个杂原子的稠合8、9、10或11元双环芳族或非芳族杂环基；所述单环杂环基或所述稠合双环杂环基任选地被一个或多个c1-4烷基取代基取代；(x)r3a、r3b和r3c各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、和-nr12ar12b；(xi)r12a和r12b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；c3-6环烷基；c1-4烷基；以及被一个苯基取代的c1-4烷基，该苯基任选地被一个或多个卤素取代基取代；(xii)r4a、r4b和r4c各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；(xiii)q1表示cr14a；(xiv)q2表示n或cr14b；(xv)q3表示cr14c；(xvi)q4表示n；(xvii)r14a、r14b、r14c、r14e和r14f各自独立地选自由氢和卤素组成的组。在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物，其中r1表示氢；r2表示氢；ra表示氢或-c(＝o)-c1-4烷基；rb表示氢或-c(＝o)-c1-4烷基；y表示-o-或-ch2-；r7a表示氢；r7b表示氢；x1表示共价键或-o-；x2表示共价键或-ch2-；x3表示n；或者在虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c；r8和r10各自独立地选自由氢和卤素组成的组；r9和r11各自独立地选自由氢和卤素组成的组；或者r8和r9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个n原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个环n原子上被c1-6烷基取代；或者r10和r11连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个n原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个环n原子上被c1-6烷基取代；其条件是r10和r11或者r8和r9连接在一起；z表示-ch2-；并且在x3表示c的情况下，z还可以表示＝ch-；附接到x3上的虚线是当x3表示碳原子时可以存在的任选的键，其条件是虚线中的最多一个表示任选的键；在附接到x3上的虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c，并且(i)r7a不存在或者(ii)r8不存在或者(iii)z表示＝ch-；het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a-1)和(a-2)组成的组；r3a和r3c表示nh2；r4a和r4c表示氢；q1表示cr14a；q2表示cr14b；r14a、r14b、r14e和r14f各自独立地选自由氢和卤素组成的组；及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中具有式(i)的化合物限于具有式(i-1)的化合物：其中所有变量均如针对如在任何其他实施例中所提及的具有式(i)的化合物或其任何子组进行定义。在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i-1)的化合物其中r1表示氢；r2表示氢；ra表示氢或-c(＝o)-c1-4烷基；rb表示氢或-c(＝o)-c1-4烷基；y表示-o-或-ch2-；r7a表示氢；r7b表示氢；x1表示共价键或-o-；x2表示共价键或-ch2-；x3表示n；或者在虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c；r10表示氢或卤素；r11表示氢或卤素；r8和r9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个n原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个环n原子上被c1-6烷基取代；z表示-ch2-；并且在x3表示c的情况下，z还可以表示＝ch-；附接到x3上的虚线是当x3表示碳原子时可以存在的任选的键，其条件是虚线中的最多一个表示任选的键；在附接到x3上的虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c，并且(i)r7a不存在或者(iii)z表示＝ch-；het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a-1)组成的组；r3a表示nh2；r4a表示氢；q1表示cr14a；q2表示cr14b；r14a和r14b各自独立地选自由氢和卤素组成的组；具体地r14a表示氢；及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。本发明的另一个实施例涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中一个或多个以下限制适用：(i)r1表示氢；(ii)y表示-o-或-ch2-；(iii)r7b表示氢；(iv)x2表示共价键或-ch2-；(v)x3表示n；或者在虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c；(vi)r8和r10各自独立地选自由氢和卤素组成的组；r9和r11各自独立地选自由氢和卤素组成的组；或者r8和r9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个n原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个环n原子上被c1-6烷基取代；或者r10和r11连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个n原子的4、5、6或7元饱和杂环基；其中所述4、5、6或7元饱和杂环基任选地在一个环n原子上被c1-6烷基取代；(vii)z表示-ch2-；并且在x3表示c的情况下，z还可以表示＝ch-；附接到x3上的虚线是当x3表示碳原子时可以存在的任选的键，其条件是虚线中的最多一个表示任选的键；在附接到x3上的虚线中的一个表示另一个键的情况下，x3表示c，并且(i)r7a不存在或者(ii)r8不存在或者(iii)z表示＝ch-；(viii)het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a-1)和(a-2)组成的组；(ix)r3a和r3c表示nh2；(x)r4a和r4c表示氢；(xi)q1表示cr14a；(xii)q2表示cr14b；(xiii)r14a、r14b、r14e和r14f各自独立地选自由氢和卤素组成的组。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中ra和rb表示氢。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中ra表示-c(＝o)-c1-4烷基；rb表示-c(＝o)-c1-4烷基。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中具有式(i)的化合物限于具有式(i-1)的化合物其中r8和r9总是连接在一起。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中具有式(i)的化合物限于具有式(i-1)的化合物，其中het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a-1)组成的组，并且其中r8和r9总是连接在一起。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中具有式(i)的化合物限于具有式(i-2)的化合物：其中所有变量均如针对如在任何其他实施例中所提及的具有式(i)的化合物或其任何子组进行定义。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中具有式(i)的化合物限于具有式(i-2)的化合物其中r8和r9总是连接在一起。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中r8和r9总是连接在一起。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中具有式(i)的化合物限于具有式(i-3)的化合物其中所有变量均如针对如在任何其他实施例中所提及的具有式(i)的化合物或其任何子组进行定义。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中具有式(i)的化合物限于具有式(i-3a)的化合物其中所有变量均如针对如在任何其他实施例中所提及的具有式(i)的化合物或其任何子组进行定义。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中具有式(i)的化合物限于具有式(i-3a)的化合物其中r8和r9总是连接在一起。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中具有式(i)的化合物限于具有式(i-3)的化合物并且其中虚线中的至少一个表示另一个键。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中具有式(i)的化合物限于具有式(i-3a)的化合物其中r8和r9总是连接在一起，并且其中虚线中的至少一个表示另一个键。在具有式(i-1)、(i-2)、(i-3)或(i-3a)的结构中的所有变量均可以如针对如在任何其他实施例中所提及的具有式(i)的化合物或其任何子组所定义的进行定义。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中在可能的情况下，虚线中的至少一个表示另一个键。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中x3表示n。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中x3表示c或ch。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中r10和r11或者r8和r9连接在一起。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a-1)组成的组，并且其中r8和r9总是连接在一起。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a-1)组成的组，并且其中r10和r11或者r8和r9连接在一起。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中r8和r10各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基；r9和r11各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；-nh2；以及任选地被一个-nr9ar9b取代的c1-6烷基；或者r8和r9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的5、6或7元饱和杂环基；其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1a；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr5ar5b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1a、-o-ar1a、het2a以及-o-het2c；或者r10和r11连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的5、6或7元饱和杂环基；其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1b；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr6ar6b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1b、-o-ar1b、het2b以及-o-het2d。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中x2不是共价键；r8和r10各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基；r9和r11各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；-nh2；以及任选地被一个-nr9ar9b取代的c1-6烷基；或者r8和r9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的5、6或7元饱和杂环基；其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1a；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr5ar5b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1a、-o-ar1a、het2a以及-o-het2c；或者r10和r11连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的5、6或7元饱和杂环基；其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1b；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr6ar6b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1b、-o-ar1b、het2b以及-o-het2d。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中x1是共价键；x2不是共价键；r8和r10各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基；r9和r11各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；-nh2；以及任选地被一个-nr9ar9b取代的c1-6烷基；或者r8和r9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的5、6或7元饱和杂环基；其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1a；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr5ar5b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1a、-o-ar1a、het2a以及-o-het2c；或者r10和r11连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的5、6或7元饱和杂环基；其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1b；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr6ar6b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1b、-o-ar1b、het2b以及-o-het2d。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中x1是共价键；x2不是共价键；r8和r10各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基；r9和r11各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；-nh2；以及任选地被一个-nr9ar9b取代的c1-6烷基；或者r8和r9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的5、6或7元饱和杂环基；其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1a；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr5ar5b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1a、-o-ar1a、het2a以及-o-het2c；或者r10和r11连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的5、6或7元饱和杂环基；其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1b；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr6ar6b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1b、-o-ar1b、het2b以及-o-het2d；het表示(a-1)。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中x1是共价键；x2不是共价键；r8和r9连接在一起以便与它们所附接的共同碳原子一起形成含有一个或两个n原子和任选地一个氧原子的5、6或7元饱和杂环基；其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或多个环碳原子上被一个或多个取代基取代，该一个或多个取代基各自独立地选自由卤素、和任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基组成的组；并且其中所述5、6或7元饱和杂环基任选地在一个或两个环n原子上被选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-6烷基；het1a；c3-6环烷基；-c1-4烷基-c(＝o)-nr5ar5b；被一个或多个卤素原子取代的c1-4烷基；以及被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oc1-4烷基、氰基、c3-6环烷基、ar1a、-o-ar1a、het2a以及-o-het2c；r10选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；以及任选地被一个或多个卤素原子取代的c1-6烷基；r11选自下组，该组由以下组成：氢；卤素；-nh2；以及任选地被一个-nr9ar9b取代的c1-6烷基；het表示(a-1)。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中x1表示共价键。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中所有的4、5、6或7元饱和杂环基限于5、6或7元饱和杂环基，这些杂环基中的每一个可以根据任何其他实施例任选地被取代；x1表示共价键；并且het表示(a-1)。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中y表示-ch2-或-cf2-；具体地其中y表示-ch2-。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中q1和q2中的最多一个表示n。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中q1表示cr14a；并且q2表示cr14b；具体地其中q1表示ch；并且q2表示ch。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中het表示(a-1)；q1表示cr14a；并且q2表示cr14b；具体地其中q1表示ch；并且q2表示ch。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中r1和r2表示氢；并且y表示-o-。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中ra和rb表示氢；并且y表示-o-。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中ra和rb表示氢；r1和r2表示氢；并且y表示-o-。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a-1)和(a-2)组成的组。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中het表示具有式(a-1)的双环芳族杂环系统。在一个实施例中，本发明涉及具有式(i-1)、(i-2)、(i-3)或(i-3a)的任一种化合物，其中het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a-1)和(a-2)组成的组，具体地其中het表示具有式(a-1)的双环芳族杂环系统。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中het表示双环芳族杂环系统，该系统选自由(a-1)、(a-2)、(a-3)和(a-4)组成的组；r3a、r3b、r3c和r3d各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、卤素、和-nr12ar12b；r12a和r12b各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；c3-6环烷基；c1-4烷基；以及被一个苯基取代的c1-4烷基，该苯基任选地被一个或多个卤素取代基取代；r4a、r4b、r4c和r4d各自独立地选自由氢和c1-4烷基组成的组；r4f表示氢；q1表示cr14a；q2表示n或cr14b；q3表示cr14c；q4表示n；q8表示cr14g；q9表示cr14h；q5表示cr3d；q6表示n；并且q7表示cr4f；r14a、r14b、r14c、r14e和r14f各自独立地选自由氢和卤素组成的组；r14g和r14h表示氢。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中r1和r2表示氢。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中r1和r2表示氢；y表示-o-；并且het表示具有式(a-1)的双环芳族杂环系统。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中ra和rb表示氢；y表示-o-；并且het表示具有式(a-1)的双环芳族杂环系统。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中ra和rb表示氢；r1和r2表示氢；y表示-o-；并且het表示具有式(a-1)的双环芳族杂环系统。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中r3a、r3c、r3b表示氢；并且r4a、r4c、r4b表示氢、卤素、或c1-4烷基；具体地r4a、r4c、r4b表示卤素、或c1-4烷基。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中r3a、r3c、r3b表示氢、卤素、-nr12ar12b、或-o-c1-4烷基；具体地r3a、r3c、r3b表示卤素、-nr12ar12b、或-o-c1-4烷基；r4a、r4c、r4b表示氢。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中当r4a、r4c、r4b与氢不同时，r3a、r3c、r3b表示氢。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中当r3a、r3c、r3b与氢不同时，r4a、r4c、r4b表示氢。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中r7a和r7b表示氢。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中het表示(a-1)；r3a表示-nr12ar12b；并且r12a和r12b表示氢。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中r3a、r3b和r3c不表示卤素。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中r3a、r3b和r3c表示-nh2。在一个实施例中，本发明涉及如任何其他实施例中所提及的那些具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物或其任何子组，其中het2a、het2b、het2c和het2d是芳族。在一个实施例中，本发明涉及如在通用反应方案中定义的具有式(i)的子组。在一个实施例中，具有式(i)的化合物选自下组，该组由以下化合物组成：19、29、74、94、95a、95b、101、107、108、166、167、178、179、181、206和207。在一个实施例中，具有式(i)的化合物选自下组，该组由以下化合物组成：19、29、74、94、95a、95b、101、107、108、166、167、178、179、181、206和207，及其药学上可接受的加成盐、游离碱和溶剂化物。在一个实施例中，具有式(i)的化合物选自下组，该组由以下组成：任何示例性化合物、及其游离碱、药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。以上指示的实施例的所有可能组合都视为包涵在本发明的范围内。制备方法在这一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另外指示，否则提及式(i)还包括如在此所定义的所有其他的子组及其实例。具有式(i)的化合物的一些典型实例的一般制备在下文以及在具体实例中进行了描述，并且通常制备自可商购的或通过本领域的普通技术人员常用的标准合成工艺制备的起始材料。以下方案仅意在表示本发明的实例并且决不意在是本发明的限制。可替代地，还可以通过将如在下面的通用方案中所描述的类似反应试验方案与有机化学领域的普通技术人员常用的标准合成工艺组合来制备本发明的化合物。技术人员将认识到，在方案中所描述的反应中，可能需要保护在终产物中所希望的反应性官能团，例如羟基、氨基、或羧基，以避免它们参与所不希望的反应。可以根据标准实践使用常规保护基团。这在具体的实例中进行说明。技术人员将认识到，在方案中所描述的反应中，在惰性气氛下进行反应或许是可取的或必要的，例如像在n2气氛下，例如当nah被用于反应中时。技术人员将清楚的是，可能需要在反应处理(是指分离和纯化化学反应的一种或多种产物所必须的一系列操作，例如像淬灭、柱色谱法、萃取)前，冷却反应混合物。技术人员将认识到，在搅拌下加热反应混合物可以增加反应产出。在一些反应中，可以使用微波加热替代常规的加热以缩短整个反应时间。技术人员将认识到，在以下方案中示出的另一序列的化学反应也可能导致所希望的具有式(i)的化合物。技术人员将认识到，在以下方案中示出的中间体和最终化合物可以根据本领域技术人员熟知的方法被进一步官能化。例如，伯胺或仲胺基团可以通过以下进行还原烷基化：在适合的还原剂(例如像三乙酰氧基硼氢化钠(nabh(aco)3))连同适合的溶剂(例如像dcm)的存在下在适合的温度(例如像室温)下与醛或酮反应；或可替代地，在nabh3cn连同适合的溶剂(例如像meoh)的存在下在适合的温度(例如像在室温与50℃之间)下与醛或酮反应。技术人员将理解，方案1至6中所描述的类似化学过程也可以被用于制备具有式(i)的化合物，其中het表示双环芳族杂环系统(a-4)。一些典型的实例在具体实例中进行了说明。此外，该信息可以与有机化学领域的技术人员常用的标准合成方法组合以获得更多的具有式(i)的化合物，其中het表示(a-4)。技术人员将认识到更多的具有式(i)的化合物可以通过使用如以下方案中所描述的类似合成试验方案制备。在起始材料中的一种作为盐的形式可获得时，技术人员将认识到，可能需要首先用碱，例如像n，n-二异丙基乙胺(dipea)处理该盐。所有变量均如以上所提及的进行定义，除非另外指示或上下文中是清楚的。通常，具有式(i)的化合物(其中x3表示n，其中ra和rb是氢，并且其中het如以下方案中所示)可以根据方案1制备：方案1：在方案1中，‘lg1’被定义为离去基团，诸如卤素；‘lg2’被定义为离去基团，诸如卤素或-sch3；‘lg3’被定义为离去基团，诸如卤素或-sch3。在方案1中所有的其他变量均根据本发明的范围进行定义。在方案1中，以下反应条件典型地适用：1：取决于r3a、r3b或r3c的定义，有不同反应条件组：1a：当r3a、r3b或r3c是卤素时，步骤1可以省去。1b：当r3a、r3b或r3c是nr12ar12b时，在具有式hnr12ar12b的适合的胺连同适合的溶剂(例如像h2o、甲醇(meoh)或乙醇(etoh))的存在下，在适合的温度(例如像典型地在微波条件下或使用高压釜来加热的100℃-130℃之间)下。1c：当r3a、r3b或r3c是-o-c1-4烷基时，在适合的ho-c1-4烷基连同适合的碱(例如像nah、叔丁醇钾(tbuok))的存在下，在适合的溶剂(例如像四氢呋喃(thf))中，在适合的温度下。可替代地，在适合的ho-c1-4烷基作为溶剂连同适合的酸(例如像hcl)的存在下。1d：当r3a、r3b或r3c是氢时，在氢化条件下：h2-气体气氛，在催化剂(例如像雷尼镍、pd/c(例如5重量％至10重量％)或pt/c(例如5重量％))的存在下，在适合的溶剂(例如像甲醇(meoh)、乙醇(etoh)或thf)中。1e：当r3a、r3b或r3c是c1-4烷基时，在适合的硼酸或酯(例如像甲基硼酸)连同适合的催化剂(例如像1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)以及连同合适的碱(例如像k3po4)的存在下，在合适的溶剂或溶剂混合物(例如像典型地5∶1的二噁烷/h2o)中，在适合的温度(例如像在80℃-100℃之间)下。2：在适合的酸(例如像在二噁烷中的4mhcl或在meoh中的4mhcl)连同适合的溶剂(例如像meoh)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；或可替代地，在适合的酸(例如像在二氯甲烷(dcm)中的三氟乙酸(tfa))的存在下，在适合的温度下，或者在thf和水中的乙酸的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。方案1中的起始材料是可商购的或可以通过对于本领域技术人员而言明显的标准手段或如以下通用方案中所描述的方法制备。通常，具有式ii、iv和vi的中间体(其中z表示-ch2-)可以根据方案2a制备。方案2a中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。在方案2a中，以下反应条件适用：1：在适合的还原剂(例如像三乙酰氧基硼氢化钠(nabh(aco)3))连同适合的溶剂(例如像dcm)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；或可替代地，在nabh3cn连同适合的溶剂(例如像meoh)的存在下，在适合的温度(例如像在室温与50℃之间)下。可替代地，具有式ii的中间体(其中z表示-ch2-，r3a表示nhbz(bz是苯甲酰基)并且het如以下方案中所示)可以根据方案2b制备。方案2b中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。在方案2b中，以下反应条件适用：1：在适合的还原剂(例如像三乙酰氧基硼氢化钠(nabh(aco)3))连同适合的溶剂(例如像dcm)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；或可替代地，在nabh3cn连同适合的溶剂(例如像meoh)的存在下，在适合的温度(例如像在室温与50℃之间)下。通常，具有式ii、iv和vi的中间体(其中z表示-c(＝o)-)可以根据方案3制备。方案3中的所有其他变量均如之前或根据本发明的范围进行定义。在方案3中，以下反应条件适用：1：在适合的偶联剂(例如像2-(1h-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(hbtu))连同适合的溶剂(例如像dmf)和适合的碱(诸如dipea)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。通常，具有式(i)的化合物(其中x3表示c或ch；z表示＝ch-或-ch2-)可以根据方案4制备。技术人员将认识到，化合物(其中x3表示c或ch；并且z表示-c(＝o)-或-ch(c1-4烷基)-)还可以通过如在方案4中所描述的类似反应试验方案从可商购的相应的起始材料制备，可以通过对于本领域技术人员而言明显的标准手段制备，或者可以通过如在方案5a中所描述的类似反应试验方案(z表示-ch(c1-4烷基)-)或通过如在方案5b中所描述的反应试验方案(z表示-c(＝o)-)制备。在方案4中，‘lg1’被定义为离去基团，诸如卤素；‘lg2’被定义为离去基团，诸如卤素或-sch3；‘lg3’被定义为离去基团，诸如卤素或-sch3。在方案4中所有的其他变量均根据本发明的范围进行定义。在方案4中，以下反应条件典型地适用：1：取决于r3a、r3b或r3c的定义，有不同反应条件组：1a：当r3a、r3b或r3c是卤素时，步骤4可以省去。1b：当r3a、r3b或r3c是nr12ar12b时，在具有式hnr12ar12b的适合的胺连同适合的溶剂(例如像h2o、甲醇(meoh)或乙醇(etoh))的存在下，在适合的温度(例如像典型地在微波条件下或使用高压釜来加热的100℃-130℃之间)下。1c：当r3a、r3b或r3c是-o-c1-4烷基时，在适合的ho-c1-4烷基连同适合的碱(例如像nah、叔丁醇钾(tbuok))的存在下，在适合的溶剂(例如像四氢呋喃(thf))中，在适合的温度下。可替代地，在适合的ho-c1-4烷基作为溶剂连同适合的酸(例如像hcl)的存在下。1d：当r3a、r3b或r3c是氢时，在氢化条件下：h2-气体气氛，在催化剂(例如像雷尼镍、pd/c(例如5重量％至10重量％)或pt/c(例如5重量％))的存在下，在适合的溶剂(例如像甲醇(meoh)、乙醇(etoh)或thf)中。1e：当r3a、r3b或r3c是c1-4烷基时，在适合的硼酸或酯(例如像甲基硼酸)连同适合的催化剂(例如像1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)以及连同合适的碱(例如像k3po4)的存在下，在合适的溶剂或溶剂混合物(例如像典型地5∶1的二噁烷/h2o)中，在适合的温度(例如像在80℃-100℃之间)下。2：在适合的酸(例如像在二噁烷中的4mhcl或在meoh中的4mhcl)连同适合的溶剂(例如像meoh)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下；或可替代地，在适合的酸(例如像在二氯甲烷(dcm)中的三氟乙酸(tfa))的存在下，在适合的温度下，或者在thf和水中的乙酸的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。方案4中的起始材料是可商购的或可以通过对于本领域技术人员而言明显的标准手段或如以下通用方案5a中所描述的方法制备。技术人员将认识到，类似的反应试验方案可以用于制备相应的中间体(其中z表示-ch(c1-4烷基)-)。在方案5a中，以下反应条件适用：1：在对甲苯磺酰肼连同适合的溶剂(诸如meoh)的存在下，在适合的温度(例如像室温)下。2：在适合的硼酸连同适合的溶剂(诸如1，4二噁烷)和适合的碱(诸如k2co3)的存在下，在适合的温度(例如像110℃)下。通常，具有式vii-a、ix-a和xi-a的中间体(其中x3表示c或ch；并且z表示-c(＝o)-)可以根据方案5b制备，其中其他变量如之前或根据范围进行定义。技术人员将认识到，具有式vii-a、ix-a和xi-a的中间体可以进一步在如在方案4中所描述的类似的反应试验方案中进行反应以获得相应的最终化合物。在方案5b中，以下反应条件适用：1：在适合的溶剂(例如像thf)和适合的温度(例如像-40℃)的存在下。通常，具有式(i)的化合物(其中ra和/或rb表示-c(＝o)-c1-4烷基并且r3a、r3b和r3c各自独立地表示氢、卤素、nr12ar12b、c1-4烷基、或-o-c1-4烷基)可以根据方案6制备。在方案6中所有的其他变量均根据本发明的范围进行定义。在方案6中，以下反应条件适用1a.当r3a、r3b或r3c表示氢、卤素、c1-4烷基、-o-c1-4烷基、或nr12ar12b(其中r12a和r12b两者均是c3-6环烷基或任选地取代的c1-4烷基)时：在适合的酸酐(诸如异丁酸酐或乙酸酐)的存在下，在适合的溶剂(诸如吡啶)中，在适合的温度(例如像50℃)下。1b.当r3a、r3b或r3c表示nr12ar12b(r12a或r12b是氢)时：在适合的酸酐(诸如异丁酸酐或乙酸酐)的存在下，在适合的溶剂(诸如吡啶)中，在适合的温度(例如像50℃)下，并且在下一步骤中在适合的溶剂(诸如meoh)的存在下，在适合的温度(诸如130℃)下。在所有这些制备中，反应产物可以从反应介质分离并且，必要时，进一步根据本领域普遍已知的方法进行纯化，例如像萃取、结晶、研磨和色谱法。具有式(i)的化合物的手性纯的形式形成了优选的化合物组。因此这些中间体的手性纯的形式和它们的盐形式在制备手性纯的具有式(i)的化合物中是特别有用的。这些中间体的对映异构混合物在制备具有相应构型的具有式(i)的化合物的制备中也是有用的。药理学已经发现本发明的化合物抑制prmt5活性。因此预期根据本发明的化合物及其药物组合物可以用于治疗或预防、尤其用于治疗以下疾病，诸如血液紊乱、代谢紊乱、自身免疫病症、癌症、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、胰腺炎、多器官衰竭、肾病、血小板聚集、精子活力、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等。具体地，根据本发明的化合物及其药物组合物因此可以用于治疗或预防、尤其用于治疗以下疾病，诸如变态反应、哮喘、造血系统癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、代谢紊乱、糖尿病、肥胖症、血液紊乱、镰状细胞贫血等。根据本发明的化合物及其药物组合物可以用于治疗或预防、尤其用于治疗以下疾病，诸如增生性病症，诸如自身免疫性疾病、癌症、良性赘生物、或炎性疾病。根据本发明的化合物或其药物组合物可以用于治疗或预防、尤其用于治疗以下疾病，诸如代谢紊乱，包括糖尿病、肥胖症；增生性病症，包括癌症、造血系统癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、或胰腺癌；血液紊乱；血红蛋白病；镰状细胞贫血；β-地中海贫血、炎性疾病、以及自身免疫性疾病，例如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征(sjogren′ssyndrome)、腹泻、胃食管反流疾病等。在一些实施例中，通过所提供的化合物进行的prmt5的抑制可以用于治疗或预防、尤其用于治疗以下非限制性列表的癌症：乳腺癌、肺癌、食道癌、膀胱癌、造血系统癌、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、直肠腺癌、结肠腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、腺样囊性癌、肺腺癌、头颈部鳞状细胞癌、脑癌、肝细胞癌、肾细胞癌、黑色素瘤、少突神经胶质瘤、卵巢透明细胞癌、以及卵巢浆液性囊腺癌。可以被治疗或预防、尤其是治疗的代谢紊乱的实例包括但不限于糖尿病或肥胖症。可以被治疗或预防、尤其是治疗的血液紊乱的实例包括但不限于血红蛋白病，诸如镰状细胞疾病或β-地中海贫血。可以被治疗或预防、尤其是治疗的癌症的实例包括但不限于听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)、阑尾癌、良性单克隆免疫球蛋白病、胆管癌(例如，肝胆管型肝癌)、膀胱癌、乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、脑癌(例如，脑膜瘤；神经胶质瘤，例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、支气管癌、类癌瘤、子宫颈癌(例如，子宫腺癌)、脊索瘤、绒毛膜癌、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(例如，食管腺癌、巴雷特氏腺癌(barrett′sadenocarinoma))、尤文氏肉瘤(ewingsarcoma)、眼癌(例如，眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤)、常见嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道基质肿瘤(gist)、头颈部癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(oscc))、喉癌(例如，咽癌、喉癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血系统癌症(例如，白血病诸如急性淋巴细胞性白血病(all)(例如，b细胞all、t细胞all)、急性髓细胞性白血病(aml)(例如，b细胞aml、t细胞aml)、慢性髓细胞性白血病(cml)(例如，b细胞cml、t细胞cml)、以及慢性淋巴细胞性白血病(cll)(例如，b细胞cll、t细胞cll)；淋巴瘤诸如何杰金淋巴瘤(hl)(例如，b细胞hl、t细胞hl)以及非何杰金淋巴瘤(nhl)(例如，b细胞nhl诸如弥散性大细胞淋巴瘤(dlcl)(例如，弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(cll/sll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、边缘区b细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤、脾边缘区b细胞淋巴瘤)、原发性纵隔b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(burkittlymphoma)、淋巴质浆细胞淋巴瘤(即，“沃尔丹斯特伦氏巨球蛋白血症(waldenstrom′smacroglobulinemia)”)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(hcl)、前体b成淋巴细胞性淋巴瘤以及原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤；以及t细胞nhl诸如前体t成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)(例如，皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)(例如，毒蕈样霉菌病、西泽里综合征(sezarysyndrome))、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤、结外自然杀伤t细胞淋巴瘤、肠病型t细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样t细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合；以及多发性骨髓瘤(mm))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)、成血管细胞瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如，肾母细胞瘤，又称维尔姆斯氏肿瘤(wilms′tumor)、肾细胞癌)、肺癌(例如，肝细胞癌(hcc)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(例如，支气管癌、非小细胞肺癌(nsclc)、鳞状肺癌(slc)、肺腺癌、lewis肺癌、肺神经内分泌肿瘤：典型类癌、非典型类癌、小细胞肺癌(sclc)、以及大细胞神经内分泌癌)、平滑肌肉瘤(lms)、肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)、骨髓增生异常综合征(mds)、间皮瘤、骨髓增生性病症(mpd)(例如，真性红细胞增多症(pv)、特发性血小板增多症(et)、原因不明的骨髓化生(amm)又称骨髓纤维化(mf)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(cml)、慢性嗜中性粒细胞白血病(cnl)、高嗜酸性粒细胞综合征(hes))、成神经细胞瘤、神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(nf)1型或2型、神经鞘瘤病)、神经内分泌癌(例如，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(gep-net)、类癌肿瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、乳头状腺癌、胰腺癌(例如，胰腺腺癌、导管内乳头状粘液肿瘤(ipmn)、胰岛细胞瘤)、阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特氏病(paget′sdisease))、松果体瘤、原神经外胚层肿瘤(pnt)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(scc)、角化棘皮瘤(ka)、黑色素瘤、基底细胞癌(bcc))、小肠癌(例如，阑尾癌)、软组织肉瘤(例如、恶性纤维组织细胞瘤(mfh)、脂肪肉瘤、恶性周围神经鞘瘤(mpnst)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(ptc)、甲状腺髓样癌)、尿道癌、阴道癌、以及外阴癌(例如，外阴的佩吉特氏病)。可以被治疗或预防、尤其是治疗的神经退行性疾病的实例包括但不限于运动神经元疾病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、皮克氏病、阿耳茨海默氏病、aids相关的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩症以及小脑变性。可以被治疗或预防、尤其是治疗的心血管疾病的实例包括但不限于心脏肥大、再狭窄、动脉粥样硬化、以及肾小球性肾炎。可以被治疗或预防、尤其是治疗的炎性疾病的实例包括但不限于与以下相关的炎症：痤疮、贫血(例如，再生障碍性贫血、溶血性自身免疫性贫血)、鼻炎、哮喘、动脉炎(例如，多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉周围炎、高安氏动脉炎(takayasu’sarteritis))、关节炎(例如，结晶性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎以及莱特氏关节炎(reiter’sarthritis))、上呼吸道疾病、强直性脊柱炎、淀粉样变性、肌萎缩性侧索硬化、自身免疫性疾病、过敏症或过敏性反应、动脉粥样硬化、支气管炎、粘液囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、恰加斯病(chagasdisease)、慢性阻塞性肺病、憩室炎、皮肌炎(cermatomyositis)、糖尿病(例如，i型糖尿病、2型糖尿病)、皮肤病状(例如，牛皮癣、湿疹、湿疹过敏性反应、烧伤、皮炎、瘙痒(发痒))、子宫内膜异位、格-巴二氏综合征、感染、局部缺血性心脏病、川崎氏病(kawasakidisease)、肾小球肾炎、牙龈炎、超敏反应、头痛(例如，偏头痛、紧张性头痛)、肠梗阻(例如，术后肠梗阻和脓毒症期间的肠梗阻)、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎(疼痛性膀胱综合征)、胃肠道病症(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性胃肠道病症(例如，嗜酸性食道炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管返流疾病(gord或其同义词gerd)、炎性肠病(ibd)(例如，克罗恩氏病(crohn’sdisease)、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、局部缺血性结肠炎、改道性结肠炎(diversioncolitis)、白塞氏综合征(behcet’ssyndrome)、未确定型结肠炎)以及炎性肠综合征(ibs))、狼疮、硬斑病、重症肌无力、心肌缺血、多发性硬化、肾病综合征、寻常天疱疮、恶性贫血(perniciousaneaemia)、消化性溃疡、多肌炎、原发性胆汁性肝硬变、与脑病症相关的神经炎症(例如，帕金森氏病(parkinson′sdisease)、亨廷顿式病(huntington′sdisease)以及阿尔茨海默氏病(alzheimer′sdisease))、前列腺炎、与颅放射性损伤相关的慢性炎症、盆腔炎性疾病、再灌注损伤、局限性肠炎、风湿热、系统性红斑狼疮、硬皮病、硬化症(scierodoma)、类肉瘤病、脊柱关节病、斯耶格伦氏综合征(sjogren′ssyndrome)、甲状腺炎、移植排斥、腱炎、外伤或损伤(例如，冻疮、化学刺激物、毒素、疤痕、烧伤、身体损伤)、血管炎、白癜风以及韦格纳氏肉芽肿病(wegener′sgranulomatosis)。具体地，该炎性疾病是急性炎性疾病(例如像，由感染引起的炎症)。具体说，该炎性疾病是慢性炎性疾病(例如，由哮喘、关节炎和炎性肠病引起的病状)。这些化合物还可以用于治疗与外伤和非炎性肌痛相关的炎症。这些化合物还可以用于治疗与癌症相关的炎症。可以被治疗或预防、尤其是治疗的自身免疫性疾病包括但不限于关节炎(包括类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、退化性关节疾病诸如骨关节炎、系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、白塞氏病、溶血性自身免疫性贫血、肌萎缩性侧索硬化、淀粉样变性、多发性硬化、急性痛肩、牛皮癣性和青少年性关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、骨质疏松症、支气管炎、腱炎、粘液囊炎、皮肤病状(例如，牛皮癣、湿疹、湿疹过敏性反应、烧伤、皮炎、瘙瘁(发瘁))、遗尿、嗜酸细胞性疾病、胃肠道病症(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性胃肠道病症(例如，嗜酸性食道炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管返流疾病(gord或其同义词gerd)、炎性肠病(ibd)(例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、局部缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞氏综合征、未确定型结肠炎)和炎性肠综合征(ibs))以及通过胃动力促进剂改善的病症(例如，肠梗阻、术后肠梗阻和脓毒症期间的肠梗阻；胃食管返流疾病(gord或其同义词gerd)；嗜酸性食道炎、胃轻瘫诸如糖尿病胃轻瘫；食物不耐症和食物过敏症以及其他功能性肠病，诸如非溃疡性消化不良(nud)和非心源性胸痛(nccp，包括胁-软骨炎))。在具体实施例中，提供的化合物可以用于体细胞重新编程，诸如将体细胞重新编程成干细胞。在具体实施例中，提供的化合物可以用于生殖细胞发育，并且因此设想可用于生殖技术和再生医学的领域。其他可以被治疗或预防、尤其是治疗的疾病包括但不限于缺血性损伤相关性心肌梗塞、免疫性疾病、中风、心律失常、毒素诱发性或酒精相关性肝病、阿司匹林敏感的鼻窦炎、囊性纤维化、癌痛、和血液病，例如慢性贫血和再生障碍性贫血。本发明的化合物还可以具有使肿瘤细胞对放疗和化疗敏感的治疗应用。因此本发明的化合物可以被用作“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”，或者可以与另一种“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”组合给予。如在此使用的，术语“放射增敏剂”被定义为一种分子，优选地低分子量的分子，其以治疗有效量向动物给予以增加细胞对电离辐射的敏感性和/或促进可用电离辐射治疗的疾病的治疗。如在此使用的，术语“化疗增敏剂”被定义为一种分子，优选地低分子量的分子，其以治疗有效量向动物给予以增加细胞对化学疗法的敏感性和/或促进可用化疗药物治疗的疾病的治疗。放射增敏剂的作用模式的若干种机制已经在文献中提出，包括：低氧细胞放射增敏剂(例如，2-硝咪唑化合物以及苯并三嗪二氧化物化合物)在低氧下模拟氧或可替代地表现地像生物还原剂；非低氧细胞放射增敏剂(例如，卤化嘧啶)可以是dna碱基的类似物并且优先地并入到癌症细胞的dna中，并且因此促进放射诱导的dna分子裂解和/或阻止正常的dna修复机制；并且针对疾病治疗中的放射增敏剂，已经假设了各种其他潜在的作用机制。许多癌症治疗方案目前采用放射增敏剂结合x射线放射。x射线活化的放射增敏剂的实例包括但不限于以下：甲硝唑、米索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、丝裂霉素c、rsu1069、sr4233、eo9、rb6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(budr)、5-碘脱氧尿苷(iudr)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(fudr)、羟基脲、顺铂、及其治疗有效类似物和衍生物。癌症的光动力疗法(pdt)采用可见光作为敏化剂的放射活化剂。光动力放射增敏剂的实例包括以下，但不限于：血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸-a(pheoborbide-a)、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌、及其治疗有效类似物和衍生物。放射增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其他化合物结合给予，这些化合物包括但不限于：促进放射增敏剂并入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物；有或没有另外的辐射下作用于肿瘤的化疗剂；或用于治疗癌症或其他疾病的其他治疗有效的化合物。化疗增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种其他化合物结合给予，这些化合物包括但不限于：促进化疗增敏剂并入到靶细胞中的化合物；控制治疗剂、营养素和/或氧流向靶细胞的化合物；作用于肿瘤的化疗剂或用于治疗癌症或其他疾病的其他治疗有效的化合物。发现钙拮抗剂(例如维拉帕米)可用于与抗肿瘤剂组合，以在对公认化疗剂有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性，并加强这类化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的功效。本发明的化合物还可以降低癌症复发的风险。本发明涉及用于用作药剂的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。本发明涉及用于在抑制prmt5活性中使用的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。本发明的化合物可以是“抗癌剂”，该术语还涵盖“抗肿瘤细胞生长剂”和“抗肿瘤剂”。本发明涉及用于在治疗以上提及的疾病中使用的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。本发明涉及用于治疗或预防、尤其是治疗所述疾病的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。本发明涉及用于治疗或预防、尤其是治疗prmt5介导的疾病或病症的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。本发明涉及用于制造药剂的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。本发明涉及用于制造用于抑制prmt5的药剂的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。本发明涉及用于制造用于治疗或预防、尤其是治疗的任一种前文提及的疾病病状的药剂的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。本发明涉及用于制造用于治疗任一种前文提及的疾病病状的药剂的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。本发明涉及可以向哺乳动物、优选地人类给予以用于治疗或预防任一种前文提及的疾病的具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。鉴于具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的用途，提供一种治疗患有任一种前文提及的疾病的温血动物(包括人类)的方法，或一种预防温血动物(包括人类)患有任一种前文提及的疾病的方法。所述方法包括向温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选地口服给予，有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。在这类疾病的治疗中，技术人员可以根据后文呈现的测试结果确定有效治疗日用量。有效治疗日用量是从约0.005mg/kg至50mg/kg，具体地0.01mg/kg至50mg/kg体重，更具体地从0.01mg/kg至25mg/kg体重，优选地从约0.01mg/kg至约15mg/kg，更优选地从约0.01mg/kg至约10mg/kg，甚至更优选地从约0.01mg/kg至约1mg/kg，最优选地从约0.05mg/kg至约1mg/kg体重。具体的有效治疗日用量可以是每日两次从约0.01至1.00g(bid)，更具体地0.30至0.85gbid；甚至更具体地0.40gbid。达到治疗有效所需的根据本发明的化合物(在此也称为活性成分)的量当然可以根据情况不同而变化，例如特定的化合物、给予途径、接受者的年龄及状况以及被治疗的特定病症或疾病。治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如在此下文中所述的，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可得的成分来制备。可以适合于治疗或预防癌症或癌症相关的病状的本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂组合给予。组合疗法包括：包含具有式(i)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给予，连同具有式(i)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及以其自身分开的药物剂量配制品存在的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单个口服剂量组合物(诸如片剂或胶囊剂)中的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及治疗剂，或者可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。虽然活性成分有可能单独进行给予，但优选的是将其作为药物组合物呈现。因此，本发明进一步提供一种药物组合物、和作为活性成分的治疗有效量的具有式(i)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。因此，本发明进一步提供一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的具有式(i)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”并且对于其接受者是无害的。为了便于给予，这些主题化合物可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。根据本发明的化合物，尤其是具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何子组或组合可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身给予药物的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物作为活性成分与药学上可接受的载体以均匀掺合物组合，该载体可以采用多种形式，取决于用于给予的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于特别适合用于经口服、直肠、经皮、肠胃外注射或吸入给予的单一剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可以采用任何常见药物介质，在口服液体制剂(诸如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液和溶液)的情况下，例如像水、二醇、油、醇等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载体诸如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其容易给予，片剂和胶囊剂表示了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然采用固体药物载体。对于肠胃外组合物而言，载体通常将包含至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包含生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。包含具有式(i)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物的可注射溶液可以在油中配制以延长作用。用于此目的的适当的油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯以及这些与其他油的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以采用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用之前不久被转化为液体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体任选地包括渗透增强剂和/或适合的润湿剂，任选地与小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和/或可以有助于制备所希望的组合物。可以各种方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为滴剂(spot-on)、作为软膏剂。具有式(i)的化合物的酸或碱加成盐更适合于制备水性组合物，因为相对于相应碱或酸形式其水溶性增加。为了便于给予和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是尤其有利的。如在此使用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。这类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，及其分离多倍剂。为了增强具有式(i)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性，有利的是可以采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，尤其是羟烷基取代环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。共溶剂(诸如醇)也可以改进在药物组合物中根据本发明的化合物的可溶性和/或稳定性。取决于给予方式，药物组合物将优选地包含按重量计从0.05％至99％，更优选地按重量计从0.1％至70％，甚至更优选地按重量计从0.1％至50％的具有式(i)的化合物、其药学上可接受的加成盐或溶剂化物，以及按重量计从1％至99.95％，更优选地按重量计从30％至99.9％，甚至更优选地按重量计从50％至99.9％的药学上可接受的载体，所有的百分数均基于组合物的总重量。作为本发明的另一方面，设想了本发明的化合物与另一种抗癌剂的组合，尤其是用作药物，更确切地说用于在癌症或相关疾病的治疗中使用。为了治疗以上病状，本发明的化合物可以有利地与基于抗体的免疫细胞再定向，例如t-细胞/中性粒细胞再定向组合使用。这一目标可以，例如通过使用双特异性单克隆抗体或t-细胞人工受体来实现。为了治疗以上病状，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂、更具体地与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于：-铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利铂；-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(abraxanetm)或多西他赛；-拓扑异构酶i抑制剂，诸如喜树碱化合物，例如伊立替康、sn-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康；-拓扑异构酶ii抑制剂，诸如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；-烷基化剂，诸如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；-靶向igf-1受体的分子，例如鬼臼苦素；-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星a；-糖皮质激素，例如强的松；-抗体，例如曲妥珠单抗(her2抗体)、利妥昔单抗(cd20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、cnto328；-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；-芳香酶抑制剂，诸如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯和伏氯唑；-分化剂，诸如类视黄醇、维生素d或视黄酸，和视黄酸代谢阻断剂(ramba)，例如异维甲酸；-dna甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；-抗生素，例如抗霉素d、博莱霉素、丝裂霉素c、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他汀、硫鸟嘌呤；-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，诸如bcl-2抑制剂，例如yc137、bh312、abt737、棉子酚、ha14-1、tw37或癸酸；-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；-激酶抑制剂(例如egfr(上皮生长因子受体)抑制剂、mtki(多靶标激酶抑制剂)、mtor抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司；-法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；-组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)、缩肽(fr901228)、nvp-laq824、r306465、jnj-26481585、曲古霉素a、伏立诺他；-泛素-蛋白酶体途径抑制剂，例如ps-341、mln.41或硼替佐米；-曲贝替定(yondelis)；-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素；-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他。-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b-mapk抑制剂-类视黄醇，例如阿利维a酸、贝沙罗汀、维甲酸-三氧化二砷-天冬酰胺酶-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德-沙立度胺、来那度胺-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶-bh3模拟物，例如abt-737-mek抑制剂，例如pd98059、azd6244、ci-1040-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、培非司亭、沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如，达贝泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐；帕利夫明-类固醇细胞色素p45017α-羟化酶-17，20-裂解酶抑制剂(cyp17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙-糖酵解抑制剂，诸如2-脱氧葡萄糖-mtor抑制剂诸如雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapalog)，以及mtor激酶抑制剂-pi3k抑制剂和双重mtor/pi3k抑制剂-自我吞噬抑制剂，诸如氯喹和羟化氯喹-重新活化对肿瘤的免疫反应的抗体，例如纳武单抗(nivolumab)(抗pd-1)、lambrolizumab(抗pd-1)、易普利单抗(ipilimumab)(抗ctla4)和mpdl3280a(抗pd-l1)。本发明进一步涉及一种产品，该产品含有根据本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一种活性成分，以组合制剂形式用于同时、分开或连续用于治疗患有癌症的患者。一种或多种其他药剂与根据本发明的化合物可以同时(例如以单独或单一组合物形式)或以任一顺序依序给予。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一个时间段内并且以一定量和方式给予，以便足以确保实现一种有利或协同作用。应当了解，组合的每种组分的优选给予方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所给予的具体其他药剂和本发明的化合物、其给予途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。给予的最佳方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并且鉴于在此陈述的信息而容易地确定。当以组合形式给出时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域的技术人员确定。如本领域技术人员所熟知的，所述比率以及精确的给予剂量和频率取决于所用的具体的根据本发明的化合物以及其他一种或多种抗癌剂、所治疗的具体病状、所治疗的病状的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给予时间和一般身体状况、给予方式以及个体可以服用的其他药物。此外，显然有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。本发明的具有式(i)的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在从1/10至10/1、更具体地从1/5至5/1、甚至更具体地从1/3至3/1的范围内。铂配位化合物有利地以1至500毫克/平方米(mg/m2)、例如50至400mg/m2体表面积的剂量给予，具体地对于顺铂，以每个疗程约75mg/m2的剂量给予，并且对于卡铂，以每个疗程约300mg/m2给予。紫杉烷化合物有利地以50至400毫克/平方米(mg/m2)、例如75至250mg/m2体表面积的剂量给予，具体地对于紫杉醇，以每个疗程约175至250mg/m2的剂量给予，并且对于多西他赛，以每个疗程约75至150mg/m2给予。喜树碱化合物有利地以0.1至400毫克/平方米(mg/m2)、例如1至300mg/m2体表面积的剂量给予，具体地对于伊立替康，以每个疗程约100至350mg/m2的剂量给予，并且对于拓扑替康，以每个疗程约1至2mg/m2给予。抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30至300毫克/平方米(mg/m2)、例如50至250mg/m2体表面积的剂量给予，具体地对于依托泊苷，以每个疗程约35至100mg/m2的剂量给予，并且对于替尼泊苷，以每个疗程约50至250mg/m2给予。抗肿瘤长春花生物碱有利地以2至30毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，具体地对于长春碱，以每个疗程约3至12mg/m2的剂量给予，对于长春新碱，以每个疗程约1至2mg/m2的剂量给予，并且对于长春瑞滨，以每个疗程约10至30mg/m2的剂量给予。抗肿瘤核苷衍生物有利地以200至2500毫克/平方米(mg/m2)、例如700至1500mg/m2体表面积的剂量给予，具体地对于5-fu，以每个疗程200至500mg/m2的剂量给予，对于吉西他滨，以每个疗程约800至1200mg/m2的剂量给予，并且对于卡培他滨，以每个疗程约1000至2500mg/m2的剂量给予。烷基化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以100至500毫克/平方米(mg/m2)，例如120至200mg/m2体表面积的剂量给予，特别对于环磷酰胺，以每个疗程约100至500mg/m2的剂量给予，对于苯丁酸氮芥，以每个疗程约0.1至0.2mg/kg的剂量给予，对于卡莫司汀，以每个疗程约150至200mg/m2的剂量给予，并且对于洛莫司汀，以每个疗程约100至150mg/m2的剂量给予。抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10至75毫克/平方米(mg/m2)，例如15至60mg/m2体表面积的剂量给予，具体地对于多柔比星，以每个疗程约40至75mg/m2的剂量给予，对于道诺霉素，以每个疗程约25至45mg/m2的剂量给予，并且对于伊达比星，以每个疗程约10至15mg/m2的剂量给予。抗雌激素剂有利地取决于具体药剂和所治疗的病状而以每天约1至100mg的剂量给予。它莫西芬有利地以一天两次5至50mg，优选地10至20mg的剂量口服给予，使该疗法持续充足时间以实现并且维持治疗效果。托瑞米芬有利地以一天一次约60mg的剂量口服给予，使该疗法持续充足时间以实现并且维持治疗效果。阿那曲唑有利地以一天一次约1mg的剂量口服给予。屈洛昔芬有利地以一天一次约20-100mg的剂量口服给予。雷洛昔芬有利地以一天一次约60mg的剂量口服给予。依西美坦有利地以一天一次约25mg的剂量口服给予。抗体有利地以约1至5毫克/平方米(mg/m2)体表面积的剂量给予，或如果不同，那么如本领域中已知。曲妥珠单抗有利地以每个疗程1至5毫克/平方米(mg/m2)，具体地2至4mg/m2体表面积的剂量给予。这些剂量可以每个疗程给予例如一次、两次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重复该疗程。下面的实例说明本发明。没有指示特定立体化学的立体中心作为r和s的混合物获得。技术人员将认识到，典型地在柱纯化后，将所希望的级分进行收集并且将溶剂蒸发以获得所希望的化合物或中间体。实例在后文中，术语“rt”或“r.t”意指室温；“me”意指甲基；“meoh”意指meoh；“et”意指乙基；“etoh”意指乙醇；“hmpa”意指六甲基磷三酰胺；“tosoh”意指4-甲基苯磺酸；“nabh(aco)3”或“nabh(oac)3”意指三乙酰氧基硼氢化钠；“etoac”意指乙酸乙酯；“et3n”意指三乙胺；“dcm”意指二氯甲烷；“q.s”意指适量；“int.”意指中间体；“acn”意指乙腈；“dmf”意指n，n-二甲基甲酰胺；“thf”意指四氢呋喃；‘iproh”意指2-丙醇；“lc”意指液相色谱法；“lcms”意指液相色谱法/质谱法；“(制备型)hplc”意指(制备型)高效液相色谱法；“tfa”意指三氟乙酸；“m.p.”意指熔点；“rp”意指反相；“min”意指分钟；“h”意指小时；“pe”意指石油醚；“cv”意指柱体积；意指硅藻土；“dmso”意指二甲亚砜；“sfc”意指超临界流体色谱法；“dipea”意指n，n-二异丙基乙胺；“pph3”意指三苯基膦；“et2o”意指二乙醚；“pd/c”意指钯碳；“pt/c”意指铂碳；“tbaf”意指四丁基氟化铵；“psi”意指磅力每平方英寸；“eq.”意指当量；“acoh”意指乙酸；“戴斯-马丁高碘烷(dess-martinperiodinane)”意指1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰基-3(1h)-酮；“ph3pch3br”意指甲基三苯基溴化磷；“bn”意指苄基；“bz”意指苯甲酰基；“p-tsa”意指4-甲基苯磺酸；“bf3.et2o”意指三氟化硼-乙醚复合物；“mtbe”意指甲基叔丁基醚；“ac2o”意指乙酸酐；“co.”意指最终化合物；“rf”意指保留因子；“nh4ac”意指乙酸铵；“ppts”意指对甲苯磺酸吡啶；“lihmds”意指六甲基二硅氮烷锂；“hoac”意指乙酸；“mecn”意指甲基氰；“boc”或“boc”意指叔丁氧基羰基；“atm”意指大气；“dipe”意指二异丙醚；“hbtu”意指1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-苯并三唑-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐；“tmscl”意指三甲硅烷氯化物；“binap”意指[1，1′-联萘]-2，2′-二基双[二苯基膦](消旋的)；“pd2(dba)3”意指三(二苯亚甲基丙酮)二钯；“t-buona”意指叔丁醇钠；“koac”意指乙酸钾；“tempo”意指2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧；“tsoh.h2o”意指对甲苯磺酸一水合物；“ts”或“tos”意指甲苯磺酰基(对甲苯磺酰基)；“tf”意指三氟甲烷磺酰基(triflyl)；并且“tlc”意指薄层色谱法。在以下反应中使用的在meoh中的氨的典型浓度是7n。a.中间体的制备实例a1中间体1的制备在25℃下，在n2下，向6-氯-7-去氮杂嘌呤β-d-核苷(25.0g，87.5mmol)在丙酮(330ml)中的混合物一次性添加2，2-二甲氧基丙烷(18.2g，175mmol)和tosoh(1.51g，8.75mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物冷却至25℃。将反应通过缓慢添加饱和nahco3(100ml)淬灭并且然后用乙酸乙酯(5次，125ml)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(120ml)洗涤，用无水mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法进行纯化(梯度洗脱：从1∶0至2∶1的dcm/乙酸乙酯)以得到作为浅黄色胶的粗中间体1(38.0g)。下面的中间体是通过与制备中间体1所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的：中间体4，从6-氯-9-(2-c-甲基-β-d-呋喃核糖基)-9h-嘌呤开始，中间体4实例a2中间体3的制备在-50℃下经30分钟向5-o-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，3-o-异亚丙基-d-呋喃核糖(＝中间体2＝商业)(79.8mmol)在ccl4(12.8ml，133mmol)和甲苯(200ml)中的溶液逐滴添加hmpa(16.32g，100mmol)。将混合物在-50℃下搅拌2小时后，将反应混合物快速用冰冷的盐水(30ml)进行洗涤，经无水na2so4干燥并且立即将混合物添加到粉状的koh(6.5g，117mmol)、2，4-二氯-7h-吡咯并嘧啶(10.0g，53mmol)、三(3，6-二氧杂庚基)胺(8.27ml，26.6mmol)和甲苯(200ml)的充分搅拌的混合物。将混合物在r.t.下搅拌48小时。然后将溶剂进行浓缩。用250mlnh4cl溶液处理残余物并且用乙酸乙酯萃取(两次，300ml)。将有机层合并并用na2so4干燥，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化(梯度洗脱：从25∶1至15∶1的石油醚/乙酸乙酯)。收集产物级分并将溶剂蒸发以给出所希望的中间体3(6.50g，21％产率)。下面的中间体是通过与制备中间体3所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表1)。表1：实例a3中间体9的制备在室温下向中间体5(9.50g，20.9mmol)在thf(82ml)中的溶液中滴加1mtbaf在thf(41.8ml，41.8mmol)中的溶液。将反应混合物搅拌在室温下搅拌3小时。将混合物蒸发至干燥。将残余物吸收于水中，并且用dcm(两次，150ml)萃取。将有机层干燥(na2so4)，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化(梯度洗脱：从10/1至4/1的石油醚/乙酸乙酯)以给出所希望的中间体9(3.68g，51％产率)。下面的中间体是通过与制备中间体9所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表2)。表2：实例a4中间体13的制备在25℃下，在n2下，向4，6-二氯-5-(2，2-二乙氧基乙基)嘧啶(14.0g，52.8mmol)和(1r，2s，3r，5r)-3-氨基-5-(羟基甲基)环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(10.7g，58.1mmol)在丙-2-醇/h2o(208ml，7∶1)中的混合物一次性添加et3n(13.4g，132mmol)。将混合物在90℃下搅拌23小时。将混合物冷却至50℃，并且缓慢添加4mhcl(24ml，106mmol)。然后将反应混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃，并且缓慢添加nahco3(14g，100mmol)。添加乙酸乙酯(230ml)，接着添加半饱和的nahco3溶液。分离有机相并且将水相用乙酸乙酯(两次，230ml)萃取。将合并的有机相用无水mgso4干燥，过滤并浓缩以得到作为黄色固体的中间体13(17.40g，定量产率，在2步中)。将粗产物不经进一步纯化而直接按原样用于接下来的反应步骤中。中间体14的制备在25℃下，在n2下，向中间体13(17.4g，52.7mmol)在丙酮(250ml)中的混合物一次性添加2，2-二甲氧基丙烷(11.0g，105mmol)和tsoh.h2o(908mg，5.27mmol)。将混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物冷却至25℃，并且将溶液浓缩、通过饱和nahco3(100ml)缓慢淬灭并且然后用乙酸乙酯(三次，100ml)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(100ml)洗涤，用无水mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法进行纯化(梯度洗脱：从1/0至2/1的dcm/乙酸乙酯)以得到作为浅黄色胶的中间体14(15.50g，89％产率)。实例a5中间体18的制备并行实施两个批次的以下描述的反应。在n2下，将7-溴-4-(甲硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪(45.0g，184.3mmol)和干燥的thf(1.20l)装入烘干的烧瓶中。将黄色溶液冷却至-78℃并且形成黄色悬浮液。在-78℃下，经25分钟的时间段将正丁基锂(2.5m，79.63ml，1.1eq)逐滴添加到反应混合物。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时并且形成黄褐色溶液。在n2下，将在另一个烧瓶(-78℃)中的d-来苏糖酸、2，3，5-三-o-(苯甲基)-、γ-内酯(84.0g，201mmol(＝中间体17＝商业)1.09eq)在干燥的thf(800ml)中的预冷却溶液添加到该溶液。将所得的红褐色溶液在-78℃下搅拌1.5h。通过在-78℃下添加饱和的nh4cl水溶液(300ml)将反应淬灭并且随后将混合物加温至10℃。将混合物用乙酸乙酯(3次，500ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将两个反应的合并的残余物装载在硅胶上，然后通过柱色谱法进行纯化(sio2，梯度洗脱：从10/1至3∶1的石油醚/乙酸乙酯)以得到作为橙色胶的中间体18(148.50g，242mmol，65.6％产率)。中间体19的制备并行实施两个批次的以下描述的反应。在-30℃与-20℃之间，向中间体18(74.0g，126.8mmol，1.0eq)和三乙基硅烷(59.9g，514.7mmol，4.1eq)在dcm(1.80l)中的搅拌溶液逐滴添加bf3.et2o(90.9g，640.2mmol，5.1eq)。将所得橙色溶液在-30℃与-20℃之间搅拌4.5小时。将反应混合物小心地倒入饱和的nahco3水溶液(2.5l)中，伴随剧烈搅拌(气体释放)。将混合物搅拌2小时。将有机层分离，并且将水相用dcm(200mlx3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mlx2)洗涤，经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将两个反应的合并的残余物通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝12∶1至8∶1)进行纯化，从而得到作为浅黄色胶的中间体19(125.7g，83％产率)(反构体α/β的混合物)。中间体20的制备在n2下，经2.5小时的时间段，将在ch2cl2(860ml，860mmol)中的1mbcl3在-78℃下逐滴添加到中间体19(75.0g，132.1mmol)在dcm(1.20l)中的搅拌溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物缓慢加温至-40℃。将反应混合物倒入meoh(2.5l，20℃)中，伴随搅拌。将所得红色溶液搅拌3小时。将水(250ml)添加到混合物中并且在20℃下静置16小时。将溶液小心地分批倒入固体nahco3(500g)上，伴随剧烈搅拌(气体释放，混合物的颜色从橙红色变为黄色)。将所得悬浮液过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物分配在iproh/ch2cl2(1∶3，1l)中，然后过滤(以去除某一无机盐)并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用石油醚(500mlx3)研磨以得到作为橙色固体的粗中间体20(40.2g，粗产物)(反构体α/β的混合物)，将该粗产物不经进一步纯化而用于接下来的反应步骤中。中间体21的制备在25℃下，向中间体20(40.2g，粗产物)和2，2-二甲氧基丙烷(34ml，277.2mmol)在丙酮(600ml)中的悬浮液添加tsoh.h2o(5.92g，31.1mmol，0.23eq)(ph＝2)。将所得的混合物在60℃下加热2小时。冷却至25℃后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯(500ml)和饱和水nahco3溶液(500ml)之间分配。分离各层，并且将水相用乙酸乙酯(三次，200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶，ch2cl2/乙酸乙酯＝10/1至6/1)进行纯化。将含有中间体21的级分合并并且在减压下浓缩。将残余物(28g，约80％纯度)再次通过柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至4/1)进行纯化。将所希望的级分合并且在减压下浓缩。将残余物用ch2cl2(15ml)稀释，然后添加石油醚/乙酸乙酯(4∶1，200ml)。将混合物浓缩至约150ml并且将固体沉淀。将浆液用石油醚稀释至约400ml并且在20℃下搅拌16小时。将混合物过滤并且将固体用石油醚/乙酸乙酯(20/1，100ml)漂洗。收集固体并且在高真空下干燥以得到作为白色固体的纯中间体21(18.6g，2个步骤的产率：41.7％)(纯β反构体)。实例a6中间体22的制备将化合物8-碘-3h-吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-酮(2000mg，7.6mmol)、三氯氧磷(15ml，160.3mmol)和n，n-二甲氨基吡啶(2798mg，22.9mmol)回流加热2小时。将挥发性化合物通过蒸发去除。然后将混合物在减压下干燥1小时。将残余物溶解在干燥的ch2cl2中并且在冰浴中冷却，之后逐滴添加n-甲基苯胺(3315μl，30.5mmol)，接着添加三甲胺(6.4ml，45.8mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时。添加水并且将水层用ch2cl2萃取。将有机层合并并用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在减压下蒸发。将etoac添加到褐色固体，将该褐色固体过滤出，用少量的etoac洗涤，并且在真空下过夜干燥以得到作为白色固体的中间体22(1542mg，4.39mmol，57.5％产率)。实例a7中间体23的制备将中间体22(1400mg，4mmol)溶解在50ml干燥的thf(在钠上干燥)中并且在n2下冷却至-78℃。将异丙基氯化镁(3.4ml，4.4mmol，1.3m)逐滴添加到反应烧瓶并且将混合物搅拌30min。将d-来苏糖酸、2，3，5-三-o-(苯甲基)-、γ-内酯(＝中间体17＝商业)溶解在20ml的干燥thf中并且逐滴添加到反应混合物并且将反应混合物在-78℃下进一步搅拌。在两小时之后，使反应混合物加热至室温并且再搅拌2小时。将反应混合物用饱和的水nh4cl淬灭，并且将混合物用etoac稀释。分离各层，并且将水相用etoac萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥(mgso4)并且在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法(庚烷/etoac：8/2至1/1)进行纯化以给出中间体23(170mg，0.26mmol，6.6％产率)中间体24的制备在氮气气氛下，将et3sih(2262.8μl，14.17mmol)一次性添加到在冰浴(0℃)上的中间体23(2280mg，3.54mmol)在干燥ch2cl2(34ml)中的搅拌溶液。在5min之后，通过注射器经1min添加三氟化硼醚化物(2234μl，17.7mmol)。将所得的混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和na2co3中并用ch2cl2萃取。将有机层用mgso4干燥并在真空下浓缩。将粗产物通过柱色谱法进行纯化(庚烷/etoac：8/2至1/1)以给出中间体24(1810mg，2.88mmol，81.4％产率)。中间体25的制备在-78℃下，将bcl3(1m在dcm中，20.4ml，20.4mmol)添加到中间体24(1600mg，2.55mmol)和五甲基苯(1889mg，12.7mmol)在dcm中的溶液。将反应混合物搅拌2小时，之后将反应用meoh淬灭并且随后在真空中浓缩。将固体用庚烷研磨3次并且在真空中干燥以给出作为hcl盐的中间体25(1100mg，2.79mmol)，该中间体25不经进一步纯化而直接按原样使用。中间体26的制备将二甲氧基丙烷(1417μl，11.4mmol)添加到中间体25(900mg，2.28mmol)和p-tsa(434.7mg，2.28mmol)在丙酮中的混合物，将反应混合物在室温下搅拌4小时。添加饱和nahco3并且将混合物用etoac萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用mgso4干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯：20/80至50/50)进行纯化以给出中间体26(648mg，1.63mmol，71.3％产率)。实例a8中间体27的制备在室温下向中间体1(5.39g，16.55mmol)在dmf(25ml)中的搅拌溶液分批添加n-溴代琥珀酰亚胺(2.95g，16.55mmol)。将混合物在室温下搅拌1时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤，干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh：99/1)进行纯化以得到中间体27(1.8g，4.45mmol，26.8％产率)实例a9中间体28的制备向中间体15(1.8g，5mmol)在1，4-二噁烷(30ml)中的溶液添加nh3.h2o(30ml)。将反应混合物在密封管中加热至80℃，持续12小时。将混合物冷却至室温并且将溶剂在真空中蒸发，从而得到作为黄色油状物的中间体28(1.8g，98％产率)。实例a10中间体29的制备在0℃下，在n2下，向中间体1(2.00g，6.18mmol)在dcm(40ml)中的混合物一次性添加戴斯-马丁高碘烷(5.24g，12.36mmol)。在0℃下将混合物搅拌3小时。向混合物添加在饱和nahco3(20ml)中的na2s2o3(4g)并且将混合物搅拌10min。将水相用dcm(三次，20ml)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(两次，20ml)洗涤，用无水mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩以得到作为浅黄色胶的中间体29(1.80g，粗产物)。将粗产物不经进一步纯化而直接用于接下来的反应步骤中。下面的中间体是通过与制备中间体29所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表3)。表3：实例a11中间体42的制备在r.t下将腺苷(20g，74.8mmol)和对甲苯磺酸一水合物(14.8g，77.9mmol)在丙酮(786ml)中的溶液搅拌30min并且然后添加无水原甲酸三乙酯(57ml，342.8mmol)。在2天之后，将挥发性物质蒸发并且将残余物分配在水nahco3和ch2cl2中。将固体过滤并且用水和乙醚洗涤以给出20.2g的中间体42。将滤液蒸发并且将残余物分配在nahco3ac和ch2cl2中。将分离的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥并蒸发。将黄色固体用乙醚洗涤以给出另外1.89g的中间体42。形成并分离总计22.1g的中间体42(22.1g，69.7mmol，93％产率))。中间体43的制备在氮气气氛下，将中间体42(26g，84.6mmol)在吡啶(436ml)中的溶液在冰浴上冷却，并且经10min添加三甲基氯硅烷(54.1ml，423mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将溶液再次在冰浴上冷却，并且缓慢添加苯甲酰氯(12.8ml，110mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加额外量的苯甲酰氯(7ml)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并且用水(100ml)稀释。在10min之后，添加在水中的nh3-溶液(50ml)并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加额外量的氨(10ml)并且将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物溶解在ch2cl2(100ml)中，连续用1mhcl(2次，100ml)、饱和nahco3(100ml)、h2o(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经mgso4干燥并且蒸发，从而产生黄色固体。将固体通过柱色谱法(二氧化硅；从100∶0至0∶100的dcm/meoh)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩以给出中间体43(25.91g，62.3mmol，74％产率)。中间体44的制备搅拌中间体43(48.53g，0.12mol)和n，n′-二环己基碳二亚胺(72.8g，0.35mol)在无水dmso(226ml)中的溶液，伴随冰冷却，同时逐滴添加二氯乙酸(4.87ml，0.06mol)。将混合物在r.t.下搅拌90min，直至反应完成为止。缓慢添加草酸(21.2g，0.24mol)在meoh(117.7ml)中的溶液，并且在30min之后在r.t.下过滤混合物，并且将二环己基脲的结晶残余物用冷meoh洗涤。将n，n′-二苯基乙二胺(28.8g，0.14mol)添加到合并的滤液和洗涤物，并且将所得的溶液在室温下贮存1小时。然后将水添加到轻度浑浊物并且过滤固体。将滤液分配在水与氯仿之间，并且将有机相用水洗涤两次，经mgso4干燥并蒸发。将固体和有机相的残余物在乙醇中重结晶以给出中间体44(34.79g，47.8mmol，40％产率)。中间体45的制备将道威克斯50wx4(cas：69011-20-7)(26g)添加到中间体44(13.05g，21.6mmol)在thf(520ml)和水(520ml)中的溶液。将悬浮液在室温下搅拌5小时。将树脂通过过滤去除并且用thf(4次，36ml)洗涤。将合并的滤液蒸发至其一半的体积并且过滤所得的白色固体，用水洗涤并且在真空中干燥，从而给出中间体45(5.90g，12.7mmol，64％产率)实例a12中间体46的制备在0℃下，将socl2(11.25ml，1.64g/ml，155mmol)逐滴添加到dl-2-氨基己二酸(10g，62.1mmol)在etoh(200ml)中的搅拌悬浮液。在添加之后将反应混合物在室温下搅拌2天。蒸发溶剂以给出中间体46(17.1g，78.7mmol)，该中间体46不经进一步纯化而直接按原样使用。下面的中间体是通过与制备中间体46所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表4)。表4实例a13中间体48的制备将三乙酰氧基硼氢化钠(163.8g，772.7mmol)添加到1，8-重氮基螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(65g，270.4mmol)和乙酸(15.5ml，270.4mmol)在dcm(3000ml)中的搅拌溶液。然后在室温下将中间体29(125.1g，386.3mmol)在dcm(2500ml)中的溶液逐滴添加到反应混合物。在添加之后将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤。将垫用dcm洗涤(3x)。蒸发滤液的溶剂。将残余物溶解在dcm中，用饱和的水nahco3溶液洗涤两次，用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂，从而产生中间体48(188.1g，236.8mmol，61％产率)。可替代地，还可以使用在meoh中的氰基硼氢化钠而非在dcm中的三乙酰氧基硼氢化物来进行反应。下面的中间体是通过与制备中间体48所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表5)。表5实例a14中间体92的制备在室温下，将tfa(0.56ml，7.3mmol)添加到n，n′-二-叔-boc-3-(三氟甲基)-1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷(0.5g，1.2mmol)在dcm(20ml)中的搅拌溶液。。在室温下将反应混合物搅拌18小时。将50mldipe添加到反应混合物。将所得的悬浮液在室温下搅拌18小时。将沉淀物过滤出并且空气干燥。将残余物在dcm(15ml)中搅拌并且然后添加acoh(0.07ml，1.2mmol)和nabh(oac)3(0.519g，2.45mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，并且然后逐滴添加中间体29(0.55g，1.7mmol)在dcm(8ml)中的溶液。在添加之后将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物经硅藻土垫过滤。将垫用dcm洗涤三次。蒸发滤液的溶剂。将残余物溶解在dcm中，用饱和的水nahco3溶液洗涤两次，用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂。将残余物溶解在dcm中并且在sio2柱(类型gracerevelerissrc，12g，si40)上，在armenspotii终极纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始并且以20％meoh和80％dcm结束的梯度进行纯化。合并含有产物的级分并蒸发溶剂以给出中间体92(218mg，8.7％产率)。实例a15中间体93的制备将中间体45(0.48g，0.95mmol)叔丁基1，8-重氮基螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(0.3g，1.051mmol)和乙酸钠(0.0391g，0.477mmol)溶解在二氯乙烷(9ml)中并且搅拌30min。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.304g，1.433mmol)并且将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用dcm(50ml)稀释并且用na2co3(1m，50ml)洗涤。将有机层干燥(mgso4)并过滤。将溶剂蒸发至干燥以给出粗中间体93(0.824g，1mmol，产率：103％)。不进行进一步纯化。下面的中间体是通过与制备中间体93所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表6)。表6：实例a17中间体113和中间体114的制备中间体113中间体114在biotage微波反应器中，将粗中间体50(1.3g，2.37mmol)在nh3(0.34ml，2.4mmol，7m在meoh中)中的溶液在130℃下搅拌4小时。去除溶剂并且经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd-10μm，30x150mm，流动相：0.1％tfa水溶液+5％ch3cn，ch3cn)进行纯化以给出中间体113(90mg，0.17mmol)和中间体114(300mg，0.567mmol，24％产率)。实例a18中间体114的制备在不锈钢高压釜中，将中间体48(52.3g，62mmol)在nh3(500ml，3500mmol，7m在meoh中)中的溶液在130℃下搅拌并加热4小时。蒸发溶剂。将残余物溶解在dcm中并且在sio2柱(类型gracerevelerissrc，330g，si40)上，在armenspotii终极纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始并且以5％meoh和95％dcm结束的梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂，从而产生粗中间体114。经由制备型hplc(固定相：uptispherec18odb-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化，从而产生纯中间体114(18.28g，产率：55.7％)。下面的中间体是通过与制备中间体114所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表7)。表7实例a19中间体155的制备将中间体56(290mg，0.53mmol)、二苯甲酮亚胺(144mg，0.8mmol)、pd2(dba)3(48.5mg，0.05mmol)、binap(33.0mg，0.05mmol)以及t-buona(101.9mg，1.06mmol)溶解在甲苯(20ml)中。在n2下，将混合物在110℃下搅拌2小时，之后将其过滤并且蒸发溶剂。将粗产物通过制备型hplc(梯度洗脱：在ch3cn中的0.05％nh3.h2o/在h2o中的0.05％nh3.h2o)进行纯化。将合并级分蒸发以给出所希望的中间体155(160mg，40％产率)。下面的中间体是通过与制备中间体155所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表8)。表8实例a20中间体157的制备在氮气气氛下，将meoh(50ml)轻轻地添加到pd/c10％(87.7mg)。将在dipe(0.5ml)中的噻吩4％溶液和koac(222mg，2.26mmol)添加到溶液。然后添加中间体49(620mg，1.13mmol)并且然后将反应混合物在1atm的氢气下在室温下氢化，直至观察到1当量的氢气为止。将催化剂经硅藻土垫过滤出并且将残余物用meoh洗涤。将滤液用etoac(100ml)稀释，之后添加nahco3(50ml)。将有机层萃取并用水(50ml)洗涤，经mgso4干燥并且在真空下浓缩以给出中间体157(480mg，0.6mmol，产率：56％)实例a21中间体158的制备向中间体49(100mg，0.13mmol)在etoh(5ml)中的溶液中添加环丙胺(87.1μl，1.26mmol)。然后将小瓶密封并且在微波中在150℃下加热30分钟。将反应混合物在真空下浓缩，从而产生粗中间体158(67mg)。不进行进一步纯化。实例a22中间体159的制备将中间体93(824mg，0.99mmol)溶解在dcm(10ml)中并且冷却至0℃。将悬浮液逐滴用三氟乙酸(5.8ml)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥，从而产生粗中间体159(640mg，100％产率)，该中间体159不经进一步纯化而直接按原样使用。下面的中间体是通过与制备中间体159所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表9)。表9实例a23中间体180的制备在0℃下并且在氮气气氛下，将氢化铝锂(0.765ml，0.765mmol，1m在thf中)逐滴添加到中间体143(104mg，0.19mmol)在thf(4ml，无水)中的搅拌溶液。在添加之后将反应混合物在0℃下搅拌10分钟。将反应冷却至0℃并且然后用水淬灭。添加meoh并且将所得的悬浮液过滤。将残余物用meoh洗涤。将合并的滤液的溶剂蒸发。经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd-10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液和ch3cn)进行纯化以给出中间体180(48mg，57％产率)下面的中间体是通过与制备中间体180所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表10)。表10中间体181的制备在0℃下将甲磺酰氯(0.078ml，1.0mmol)逐滴添加到中间体180(173mg，0.39mmol)和et3n(0.14ml，1.0mmol)在dcm(5ml)中的搅拌溶液。在添加之后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并且然后添加额外量的et3n(0.28ml，2.0mmol)，接着添加甲磺酰氯(0.16ml，2.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应用5mldcm稀释并且然后用3ml水淬灭。将有机层分离，用mgso4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂以给出粗中间体181(346mg，63.6％产率)，该中间体181直接按原样用于接下来的反应步骤中。中间体182的制备将中间体181(346mg，0.215mmol)溶解在微波小瓶中的nh3(5ml，35mmol，7m在meoh中)中并且然后搅拌并使用微波辐射在100℃下加热2小时。蒸发溶剂并且将残余物用制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd-10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，meoh)进行纯化以给出中间体182(39.6mg，30％产率)。实例a24中间体186的制备在室温下向中间体179在meoh(4ml)中的溶液添加(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(227mg，1.3mmol)和acoh(0.025ml，0.4mmol)。然后将nabh3cn(95.4mg，1.5mmol)添加到反应混合物中。将所得的混合物在60℃下搅拌15小时。将反应混合物用meoh(20ml)稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至干燥，之后将残余物经由二氧化硅柱色谱法(梯度：从100∶0至95∶5的dcm/meoh)进行纯化。收集所希望的级分并且浓缩至干燥以给出中间体186(50mg，44％产率)实例a25中间体187的制备将中间体58(328mg，0.53mmol)和nh37m在meoh(3.78ml，26.462mmol)中的溶液在etoh中在110℃下搅拌13小时，之后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下蒸发，并且将残余物通过硅胶柱色谱法(dcm/meoh100/0至96/4，在275nm下收集)进行纯化以给出中间体187(200mg，71％产率)。实例a26中间体188的制备在氮气气氛下，在0℃下，将pd/c10％(0.67g，0.63mmol)添加到叔丁基7-苄基-2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸酯(2g，6.26mmol)在meoh(50ml)中的溶液。将反应在室温下在1atm氢气下氢化4天。添加额外量的pd/c10％(0.67g，0.63mmol)并且将混合物搅拌过夜。将粗产物经硅藻土过滤并且在真空中浓缩以给出粗中间体188(1.25g，87％产率)。不进行进一步纯化。中间体189的制备将中间体188(250mg，1.1mmol)和在h2o中37重量％的甲醛溶液(0.09ml，1.21mmol)溶解在thf(5ml)中并且将混合物搅拌30min。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(351.2mg，1.66mmol)并且将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用dcm(50ml)稀释并且用饱和na2co31m(50ml)洗涤。将有机层经mgso4干燥并过滤。将溶剂蒸发至干燥以给出粗中间体189(0.245g，90％产率)，该中间体189不经进一步纯化而按原样使用。中间体190的制备将中间体189溶解在dcm(15ml)中并且冷却至0℃。将悬浮液逐滴用tfa(3.1ml)处理。将混合物在室温下搅拌3小时。将溶剂蒸发至干燥并且将产物用乙醚研磨以给出粗中间体190(0.273g，100％产率)，该粗中间体190不经进一步纯化而按原样使用。实例a27中间体324的制备在室温下，将异丁酸酐(6.82ml，40.9mmol)添加到中间体210(2g，4.1mmol)在吡啶(80ml)中的搅拌溶液。添加之后，将反应混合物在50℃下搅拌18小时。将混合物冷却至室温并且然后用乙酸乙酯稀释。将该混合物用水洗涤三次并且将有机层用mgso4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂。将残余物与甲苯共蒸发以给出粗中间体324(4.11g，产率：127％)。中间体325的制备将中间体324(2.05g，2.6mmol)在meoh(20ml)中的溶液搅拌并且在130℃下使用微波辐射加热6小时。蒸发溶剂，之后经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd-10μm，50x150mm，流动相：0.5％nh4ac水溶液+10％ch3cn，ch3cn)进行纯化。蒸发有机溶剂。将产物从剩余的水层中用dcm萃取三次。将合并的有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用mgso4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂以给出中间体325(0.89g，产率：27.0％)实例a28中间体327的制备在室温下，将异丁酸酐(66.3ml，398mmol)添加到化合物168(18g，39.8mmol)在吡啶(500ml)中的搅拌溶液。添加之后，将反应混合物在50℃下搅拌6小时。蒸发溶剂。将残余物与甲苯共蒸发。将剩余的液体用乙酸乙酯稀释。将所得的悬浮液经硅藻土过滤。将硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤两次。将合并的滤液用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，用mgso4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂。将残余物在sio2柱(类型gracerevelerissrc，80g，si40)上，在gracerevelerisx2纯化系统上，使用二氯甲烷和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始至25％meoh和75％dcm的梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂，从而产生10.5g粗中间体327。将合并的水层再次用dcm、用一些meoh萃取三次。将合并的有机层干燥(mgso4)，过滤并蒸发滤液的溶剂，从而产生6.62g粗中间体327。将水层蒸发，从而产生12.3g粗中间体327。将三个粗级分合并并且在sio2柱(类型gracerevelerissrc，120g，si40)上，在具有固体样品装载机的gracerevelerisx2纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始至25％meoh和75％dcm的梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂，从而产生18.1g的中间体327(产率：72.7％)。实例a29中间体329的制备在室温下，将ac2o(54.8ml，579mmol)添加到化合物168(26.2g，57.9mmol)在吡啶(700ml)中的搅拌溶液。添加之后，将反应混合物在50℃下搅拌18小时。蒸发溶剂。将残余物与甲苯共蒸发并且在sio2柱(类型gracerevelerissrc，330g，si40，其通过用2％et3n在dcm中的溶液冲洗5个柱体积并且然后用dcm冲洗5个柱体积来中和)上，在gracerevelerisx2纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始至100％meoh的梯度进行纯化。将含有产物的部分合并并蒸发溶剂。将残余物在sio2柱(类型gracerevelerissrc，330g，si40，其通过用2％et3n在dcm中的溶液冲洗5个柱体积并且然后用dcm冲洗5个柱体积来中和)上，在gracerevelerisx2纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始至100％meoh的梯度进行再纯化。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂以给出中间体329(29.5g，产率：93.5％)。实例a30中间体332的制备将化合物181(1.14g，2.3mmol)在n，n-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(3.8ml)中的悬浮液以及dcm(200ml)和dmf(50ml)在室温下搅拌18小时。将反应混合物搅拌并且在50℃下加热，从而允许dcm在氮气流下从反应混合物蒸发。将在dmf中的剩余溶液在50℃下搅拌并加热3小时，并且然后在室温下搅拌并加热18小时。蒸发溶剂。将残余物与甲苯共蒸发，从而产生中间体332(1.83g)。中间体333的制备在室温下，将异丁酸酐(1.07ml，6.45mmol)添加到中间体332(1.83g，2.15mmol)在吡啶(50ml)中的搅拌溶液。在添加后，将反应混合物在65℃下搅拌3天。蒸发溶剂。将残余物与甲苯共蒸发。将残余物溶解在etoac中并用饱和的水nahco3溶液洗涤两次，用水洗涤，用mgso4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂以给出中间体333(1.10g)。实例a31中间体335的制备在室温下，将异丁酸酐(2.4ml，14.4mmol)添加到化合物181(0.68g，1.44mmol)在吡啶(30ml)中的搅拌溶液。在添加之后将反应混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂。将残余物与甲苯共蒸发。将残余物溶解在dcm中并用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，用mgso4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂，从而产生中间体335(0.71g)。实例a32中间体335的制备在室温下，将异丁酸酐(86.4ml，518.7mmol)添加到化合物181(29.7g，51.9mmol)在吡啶(1l)中的搅拌溶液。添加之后将反应混合物在50℃下搅拌18小时。蒸发溶剂。将残余物与甲苯共蒸发。将残余物溶解在dcm中并且在sio2柱(类型gracerevelerissrc，330g，si40)上，在armenspotii终极纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始并且以40％meoh和60％dcm结束的梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂以给出粗中间体335(18.1g，产率：40.2％)。实例a33中间体340的制备将中间体19(10.5g，18.5mmol)在thf(50ml)中的混合物、iproh(50ml)和nh4oh(100ml)放入到高压釜中。将混合物在72℃下搅拌72h。将反应浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶色谱法(0％-70％pe：etoac)进行纯化以给出作为黄色油状物的中间体340(4.30g，8.0mmol，43.3％产率)中间体341的制备向中间体340(2.00g，3.7mmol)在乙酸(100ml)中的溶液中添加pd/c(2.0g，18.9mmol)。将悬浮液在h2的气氛下(15psi)在20℃下搅拌15h。将反应过滤并浓缩至干燥。向粗产物添加hcl/meoh(10ml)并浓缩至干燥。获得作为黄色固体的中间体341(900mg，2.53mmol，67.7％产率)。中间体342的制备向中间体341(900mg，2.97mmol)在dmf(10ml)和丙酮(10ml)中的溶液添加2，2-二甲氧基丙烷(3.1g，29.7mmol)和tsoh.h2o(622mg，3.27mmol)。将混合物在60℃下搅拌15h。将nahco3添加到混合物并且将混合物用etoac(三次，50ml)萃取。将有机层用盐水洗涤并且经mgso4干燥。将粗产物通过柱(dcm∶meoh20∶1)进行纯化以获得中间体342(400mg，1.18mmol，39.7％产率)。中间体343的制备向中间体342(1.40g，4.57mmol)在thf(30ml)中的溶液添加咪唑(622mg，9.14mmol)、i2(1.51g，5.94mmol)和pph3(1.56g，5.94mmol)。将混合物在40℃下搅拌15h。添加10％na2s2o3。将混合物用etoac稀释。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥并浓缩以获得粗产物，该粗产物通过柱色谱法(dcm∶etoh20∶1)进行纯化以获得中间体343(800mg，1.92mmol，42.0％产率)。中间体344的制备向中间体343(100mg，240.2μmol，1eq)在ch3cn(5ml)中的溶液添加叔丁基1，7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(109mg，480.5μmol，2eq)和k2co3(199mg，1.44mmol，6eq)。将混合物在70℃下搅拌15h。将混合物用etoac萃取并且将有机层浓缩至干燥。将粗产物通过tlc(etoac)进行纯化以给出中间体344(40mg，54.4μmol，22.6％产率)。实例a34中间体345的制备在25℃下，向中间体14(500mg，1.54mmol，1eq)在thf(1.0ml)和丙烷-2-醇(3.0ml)中的混合物一次性添加nh4oh(4.55g，129.8mmol，84.3eq)。将混合物在密封管中在85℃下搅拌5天。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12g二氧化硅快速柱，0-100％乙酸乙酯/dcm的洗脱液，0～5％7n在meoh中的nh3/dcm梯度，在30ml/min下)进行纯化。获得作为白色固体的中间体345(490mg，1.53mmol，99.3％产率)。中间体346的制备在25℃下，向中间体345(490mg，1.61mmol，1eq)在吡啶(10ml)中的混合物一次性添加tmscl(875mg，8.0mmol，5eq)。将混合物在25℃下搅拌30min。然后在25℃下添加苯甲酰氯(294mg，2.1mmol，1.3eq)4h。将混合物冷却至0℃并用水(0.33ml)稀释，并且在10min之后，添加nh4oh(2.97g，84.85mmol，52.7eq)。使混合物至25℃30min。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(12g二氧化硅快速柱，0-50％乙酸乙酯/dcm梯度的洗脱液，在30ml/min下)进行纯化。获得作为白色固体的中间体346(520mg，1.23mmol，76.7％产率)。中间体347的制备在25℃下，向中间体346(400mg，979μmol，1eq)在ch3cn/h2o(1∶1)(2.0ml)中的混合物一次性添加tempo(30.8mg，196μmol，0.2eq)和[乙酰氧基(苯基)-碘基]乙酸酯(694mg，2.15mmol，2.2eq)。将混合物在25℃下搅拌4h。将混合物通过ipr2o(5ml)洗涤。将粗产物不经进一步纯化而用于接下来的步骤中。获得作为浅黄色固体的中间体347(420mg，粗产物)。实例a35中间体348的制备将中间体21(500mg，1.48mmol，1eq)在thf(4.0ml)和iproh(4.0ml)中的溶液放入密封管中。将nh4oh(7.28g，51.9mmol，35eq)添加到混合物并且将所得的悬浮液在80℃下加热2.5天。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(12g二氧化硅快速柱，0～3％meoh/dcm梯度的洗脱液，在18ml/min下)进行纯化以得到作为白色泡沫状固体的中间体348(442mg，1.37mmol，92.6％产率)。中间体349的制备在25℃下，向中间体348(227mg，741μmol，1eq)在ch3cn(800ul)和水(800ul)中的溶液添加tempo(25mg，159μmol，0.21eq)，接着添加[乙酰氧基(苯基)-碘基]乙酸酯(478mg，1.48mmol，2eq)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将mtbe(3ml)添加到反应混合物中并且搅拌16小时。将所得的悬浮液过滤并且收集固体并用mtbe研磨，在高真空下干燥以得到作为白色固体的所希望的中间体349(138mg，383μmol，51.7％产率)，该中间体349不经进一步纯化而直接按原样用于接下来的反应步骤中。实例a36中间体350的制备在20℃下向中间体349(120mg，375μmol，1eq)、叔丁基1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(110mg，458μmol，1.22eq)和dipea(150mg，1.16mmol，3.1eq)在dmf(5ml)中的溶液添加hbtu(175mg，462μmol，1.23eq)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物通过制备型hplc(柱：phenomenexsynergic18150*30mm，4um；流动相：从在水中的29％mecn至在水中的59％mecn，0.1％tfa；梯度时间：8min；流速：30ml/min；波长：220nm)进行纯化。将含有所希望的产物的级分合并并冻干以得到作为淡黄色固体的中间体350(180mg，260μmol，69.5％产率)。下面的中间体是通过与制备中间体350所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表12)。表12：实例a37方法a中间体353的制备在0℃下向叔丁基1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸酯(110mg，458μmol，1eq)在ch2cl2(8ml)中的搅拌溶液添加acoh(28mg，466μmol，1.03eq)在ch2cl2(1ml)中的溶液。将nabh(oac)3(195mg，920μmol，2eq)添加到以上溶液。在25℃下经1小时的时间段将中间体37(152mg，453μmol，1eq)在ch2cl2(6ml)中的溶液逐滴添加到反应混合物。将混合物在25℃下搅拌另外的1.5小时。将反应混合物倒入饱和的nahco3水溶液中，然后用ch2cl2(3次，25ml)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型tlc(硅胶，ch2cl2∶etoh3∶1)进行纯化以得到作为黄色胶的所希望的中间体353(199mg，352μmol，77.7％产率)。方法b中间体354的制备在0℃下，在n2，向叔丁基4-氧杂-1，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-羧酸酯hcl盐(406mg，1.39mmol，0.9eq)在ch2cl2(20ml)中的混合物添加et3n(140mg，1.39mmol，0.9eq)。将混合物在0℃下搅拌5min，然后加温至25℃。一次性添加nabh(oac)3(653mg，3.08mmol，2eq)，然后非常缓慢地逐滴添加在dcm(10ml)中的中间体29(500mg，1.54mmol，1eq)。将混合物在25℃下搅拌16小时。添加饱和nahco3(20ml)并且搅拌10min。将水相用乙酸乙酯(3次，20ml)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(两次，20ml)洗涤，用无水mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(柱高度：250mm，直径：20mm，100-200目硅胶，ch2cl2/乙酸乙酯＝6/1，2/1)进行纯化以得到产物，该产物通过制备型hplc(柱：gemini150*25mm，5um；流动相：从在水中的50％mecn至在水中的80％mecn，0.5％nh3；梯度时间：12min；流速：25ml/min；波长：220nm)进一步进行纯化以得到作为浅黄色油状物的所希望的中间体354(160mg，265μmol，17.2％产率)。下面的中间体是通过与制备中间体354或中间体353所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表13)。表13：实例a38中间体400的制备将中间体353(199mg，355.5μmol，1eq)在thf(1.5ml)和iproh(2.5ml)中的溶液放入密封管中。将nh4oh(4.55g，32.5mmol，91.2eq)添加到混合物并且将所得的悬浮液在80℃下加热3天。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过制备型tlc(硅胶，100％etoac)进行纯化以得到作为黄色固体的所希望的中间体400(150mg，272.4μmol，76.6％产率)。下面的中间体是通过与制备中间体400所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表14)。表14：实例a39中间体452的制备向中间体431a(110mg，256.7μmol，1eq)在ch2cl2(20ml)中的混合物添加et3n(77.9mg，770μmol，3eq)和2-氯乙腈(23.26mg，308μmol，1.20eq)。将混合物在25℃下搅拌16h。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：gemini150*25mm，5um；流动相：从在水中的25％mecn至在水中的45％mecn，0.5％nh3；梯度时间：12min；流速：25ml/min；波长：220nm)进行纯化。获得作为白色固体的中间体452(70mg，143.1μmol，55.7％产率)。下面的中间体是通过与制备中间体452所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表15)。表15：实例a40中间体454的制备在25℃下，向中间体417(360mg，639.8μmol，1eq)在meoh(30ml)中的混合物一次性添加ppts(225mg，896μmol，1.4eq)。将混合物在50℃下搅拌10天。将混合物在真空中浓缩以得到作为黄色固体的中间体454(450mg，粗产物)，该中间体454不经进一步纯化而直接用于接下来的步骤中。下面的中间体是通过与制备中间体454所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表16)。表16：实例a41中间体457的制备在25℃下，向化合物123(60mg，137.5μmol，1eq)在吡啶(3ml)中的混合物一次性添加异丁酸酐(217.5mg，1.37mmol，10eq)。将混合物在25℃下搅拌20h。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过制备型tlc(dcm∶meoh＝10∶1)进行纯化以得到作为白色固体的中间体457(41mg，61.2μmol，44.5％产率)。下面的中间体是通过与制备中间体457所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表17)。表17：实例a42中间体464的制备将中间体458(250mg，341.1μmol，1eq)在meoh(500ul)中的混合物在120℃下在密封管中搅拌5h。将混合物在真空中浓缩。将粗产物通过tlc(dcm/乙酸乙酯＝1/2)进行纯化以得到作为白色固体的中间体464(143mg，210.6μmol，61.7％产率)。下面的最终混合物是通过与制备中间体464所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表18)。表18：实例a43中间体525的合成将1mlihmds在thf(63ml，63mmol，2.0eq)中的溶液在-78℃下逐滴添加到1-氧基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸、1，1-二甲基乙基酯(8.0g，31.6mmol，1.0eq)在无水thf(200ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2h，然后逐滴添加n，n-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(22.6g，63.0mmol，2.0eq)在无水thf(60ml)中的溶液。在完成添加之后，将冷却水浴用在0℃下的水浴替代，并且将反应在0℃下维持过夜。将反应用饱和na2co3淬灭并且然后添加二乙醚、水和盐水。将有机相分离，用饱和na2co3洗涤两次，用盐水洗涤一次，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物通过正相快速色谱法(330gsio2)，使用含有1％et3n的etoac和含有1％et3n的庚烷作为洗脱液(梯度：0％至10％含有1％et3n的etoac；等度：10％含有1％et3n的etoac)进行纯化，以得到作为白色固体的中间体525(9.4g，24mmol，产率：78％)中间体526的合成将中间体525(9.4g，25.5mmol，1eq)、双(频哪醇)二硼(6.8g，26.9mmol，1.1eq)、苯酚钠(4.3g，36.7mmol，1.5eq)、kbr(4.4g，36.7mmol，1.5eq)和三苯基膦(1.3g，4.9mmol，0.2eq)在无水甲苯(200ml)中的悬浮液搅拌并用n2冲洗20min。向冲洗的溶液添加双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(1.7g，2.5mmol，0.1eq)。将反应混合物再次用n2冲洗5min并且然后在50℃下加热。在搅拌20小时之后，将反应混合物经硅藻土过滤并且将滤液用etoac洗涤。将滤液随后用水(3x)、1mnaoh溶液(2x)、和盐水(1x)洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到作为黑色油状物的粗中间体526。将粗产物在二异丙醚中搅拌，将沉淀物(主要是三苯基磷氧化物和未知的产物)通过过滤去除。将滤液在真空中浓缩并且将所获得的残余物通过正相快速色谱法(sio2)，使用etoac和庚烷作为洗脱液(等度：0％etoac梯度：0％至12％)进行纯化，以得到作为白色固体产物的中间体526(5.6g，15.3mmol，产率62％)。中间体527a的合成将硼酸酯中间体526(5.7g，15.3mmol，1eq)溶解在丙酮(200ml)和水(50ml)的混合物中。然后向该混合物添加nh4oac(7.1g，91.8mmol，6.0eq)和高碘蛋白(19.6g，91.8mmol，6.0eq)，将所获得的悬浮液在r.t.下搅拌一周。将反应混合物用etoac稀释，将剩余的沉淀物过滤出。将有机相分离，用盐水洗涤三次，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将粗产物在etoac中再结晶以得到作为白色固体的第一批中间体527a(1.36g，4.8mmol)。将滤液浓缩，并且将所获得的不纯的产物在添加etoac的情况下在二异丙醚中再结晶以得到作为白色固体的第二批中间体527a(0.8g，2.8mmol)。将不纯的产物通过在二异丙醚中研磨来进一步纯化，这实施两次以得到作为白色固体的中间体527a(0.6g，2.1mmol)。将滤液浓缩并且将剩余的不纯的产物通过正相快速色谱法(sio2)，使用dcm、etoac和庚烷作为洗脱液(等度：100％dcm)，接着梯度洗脱：开始70∶30etoac：庚烷至100％etoac进行纯化以得到作为固体产物的中间体527a(0.7g，2.4mmol)。获得总计3.4g的硼酸中间体527a(12.2mmol，产率79％)。中间体527b的合成在0℃下，将中间体14(3.07g，9.5mmol，1.0eq)在无水dcm(45ml)中的溶液逐滴添加到戴斯-马丁高碘烷(4.80g，11.40mmol，1.2eq)在无水dcm(45ml)中的悬浮液。在添加之后，使反应混合物加温至室温，搅拌两小时，并且然后添加额外的戴斯-马丁高碘烷(0.20g，0.48mmol，0.05eq)。将反应混合物再搅拌半小时，然后添加meoh(约50ml)和对甲苯磺酰肼(2.30g，12.34mmol，1.3eq)。在搅拌2.5小时之后，添加稀释的饱和na2co3/水(50/50)，将有机层分离并且将水层用etoac萃取一次。将有机相合并，用饱和的na2co3和盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过正相快速色谱法，使用dcm和meoh作为洗脱液(sio2柱，梯度：0％meoh至1.5％meoh，等度：1.5％meoh)进行纯化以得到作为黄色/白色晶体的中间体527b(4.16g，8.49mmol，产率：89％)。中间体528和中间体529的合成中间体528中间体529将中间体527b(5.6g，11.4mmol，1.0eq)、中间体527a(3.2g，11.4mmol，1.0eq)、k2co3(4.7g，34.1mmol，3.0eq)和1，4-二噁烷(60ml)的反应混合物在110℃下加热并搅拌六小时。向反应混合物添加etoac，然后将其用稀释的饱和na2co3/水(50∶50)洗涤三次，用盐水洗涤一次，经mgso4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物用正相快速色谱法，使用庚烷和etoac作为洗脱液(sio2柱，梯度：20％至30％etoac)进行纯化以得到大级分的87％中间体528和13％中间体529的混合物(2.3g，产率：36％)，并且获得小级分的纯中间体529(246mg，产率：4％)。中间体530和中间体531的合成中间体530中间体531将中间体528和中间体529的混合物(比率：87∶13，2.3g，4.3mmol)在thf(20ml)和氨水(25％w/t，20ml)中的溶液在100℃下在高压釜中搅拌，直至完全转化(四天)为止。在完全转化之后，将反应混合物在真空中浓缩。将残余物溶解在meoh中并且将所获得的溶液再次浓缩以得到中间体530和中间体531的粗混合物，该粗混合物不经进一步纯化而用于接下来的步骤中。b.最终化合物的制备实例b1最终化合物1的合成将中间体159(0.18g，0.278mmol)、在h2o中37重量％的甲醛溶液(0.023ml，0.305mmol)和乙酸钠溶解在thf(5ml)中并且将混合物搅拌30min。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.088g，0.42mmol)并且将溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发至干燥并且向在meoh中的残余物(3.4ml)添加在meoh中的7n氨溶液(17ml)。将混合物在室温下搅拌4天。将溶剂蒸发至干燥并且然后将残余物溶解在三氟乙酸(16ml)和水(0.9ml)中并在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发至干燥并且将产物通过反相(水相：25mmnh4hco3，有机相：mecn∶1∶1梯度95％[水相]-5％[有机相]至63％[水相]-37％[有机相])进行纯化以给出最终化合物1(0.037克，产率：31％)。下面的最终化合物是通过与制备最终化合物1所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表19)。表19实例b2最终化合物19和中间体210的制备在室温下，将hcl(104ml，416mmol，4m在二噁烷中)添加到中间体114(22.7g，41.6mmol)在meoh(1800ml)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入到4ldipe中。将所得的悬浮液在室温下搅拌10分钟。将沉淀物过滤出并用dipe洗涤以给出沉淀物1和滤液1。将沉淀物1溶解在meoh中并用nh3在meoh中的7n溶液轻微碱化。然后蒸发溶剂，从而产生16.51g的粗最终化合物19。经由制备型hplc(固定相：uptispherec18odb-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化以给出最终化合物19(9.18g，23.631mmol，56.8％产率)。在沉淀发生之后，将滤液1用nh3在meoh中的7n溶液轻微碱化。将沉淀物过滤出并蒸发滤液的溶剂，从而产生10.7g的粗中间体210。经由制备型hplc(固定相：uptispherec18odb-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化以给出中间体210(2.11g，10.4％产率)。实例b3最终化合物20的制备在室温下，将hcl(86.5ml，345.8mmol，4m在二噁烷中)添加到中间体114(18.28g，34.6mmol)在meoh(1500ml)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌5天。将反应混合物倒入2ldipe中。将所得的悬浮液在室温下搅拌10分钟。将溶剂滗出，这样使得粘稠沉淀物保留。将该残余物溶解在meoh中并用nh3在meoh中的7n溶液轻微碱化。然后蒸发溶剂，从而产生作为hcl盐的最终化合物20。(17.40g)。下面的最终化合物是通过与制备最终化合物20所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表20)。表20实例b4最终化合物71a和71b的制备在室温下，将hcl(5.37ml，21.5mmol，4m在二噁烷中)添加到中间体147(1.15g，2.15mmol)在meoh(90ml)中的搅拌溶液。。将反应混合物在室温下搅拌3天，之后将混合物倒入到具有200mldipe的烧杯中。将所得的悬浮液在室温下搅拌10分钟。将溶剂滗出，这样使得粘稠沉淀物保留。将该残余物溶解在meoh中并用nh3在meoh中的7n溶液轻微碱化。然后蒸发溶剂以给出最终化合物71a(单hcl盐)(1.037g)。将50mg用制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd-10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，meoh)进行纯化，从而产生作为游离碱的25.0mg最终化合物71b。实例b5最终化合物72的制备在室温下，将hcl(0.106ml，0.4mmol，4m在二噁烷中)添加到中间体141(24mg，0.04mmol)在meoh(5ml)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物用dipe稀释至15ml。将混合物在室温下搅拌1小、时。将溶剂从所形成的粘稠沉淀物滗出。将沉淀物溶解在10mlmeoh中，并且然后蒸发溶剂以给出作为单hcl盐的最终化合物72(15mg，0.0374mmol，88.4％产率)。实例b6最终化合物73a和73b的制备在室温下，将hcl(5.1ml，4m，20.4mmol)添加到中间体150(1.09g，2.04mmol)在meoh(85ml)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时，之后将混合物倒入到200mldipe中。将所得的悬浮液在室温下搅拌10分钟。将溶剂滗出，这样使得粘稠沉淀物保留。将该残余物溶解在meoh中，并且蒸发溶剂以给出作为单hcl盐的最终化合物73a(0.93g，103.9％产率)。将50mg用制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd-10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液和meoh)进行纯化，从而产生作为游离碱的29.9mg最终化合物73b。实例b7最终化合物74的制备在r.t.下，向中间体177(120.6mg)在meoh(7.8ml)中的溶液中添加甲醛(0.066ml)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后将nabh3cn(73.15mg)添加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物用水稀释至20ml的水和meoh的混合物。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。经由制备型hplc(固定相：rpsunfire制备型c18obd-10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，meoh)进行纯化。经由制备型sfc(固定相：chiralpakdiacelad20x250mm，流动相：co2，具有0.4％iprnh2的meoh)进行第二纯化，从而产生49mg的最终化合物74实例b8最终化合物75的制备将中间体160(100mg，0.154mmol)溶解在meoh(1.5ml)中并且添加在meoh中的7n氨溶液(6ml)。将溶液在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发至干燥并且然后将残余物溶解在tfa(5ml)和水(0.3ml)的混合物中并在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发至干燥并且将产物通过反相梯度90％[在水中的0.4％nh4oh]-10％[meoh]54％[在水中的0.4％nh4oh]-46％[meoh]进行纯化以给出最终化合物75(16mg，产率：26％)。下面的中间体是通过与制备最终化合物75所使用的类似的反应方案，使用适当的起始材料制备的(表21)。表21实例b9最终化合物90的制备将中间体45(396mg，0.93mmol)、中间体190(273mg，1.02mmol)和乙酸钠(79.2mg，0.97mmol)溶解在二氯乙烷(9ml)中并且将混合物搅拌30min。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(295mg，1.39mmol)并且将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用dcm(20ml)稀释并用na2co31m(20ml)洗涤。将有机层经mgso4干燥并过滤。将溶剂蒸发至干燥并且向残余物添加在meoh中的7n氨溶液(50ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发至干燥并且然后将残余物溶解在水(2.5ml)和三氟乙酸(47ml)中并在0℃下搅拌5h。将溶剂蒸发至干燥并且将产物通过反相90％[在水中的0.4％nh4oh]-10％[meoh]54％[在水中的0.4％nh4oh]-46％[meoh]进行纯化三次。将产物在acn中研磨以给出最终化合物90(4mg，1％产率)。实例b10最终化合物91的制备向在meoh(1ml)中的中间体174(45mg，0.097mmol)添加在meoh中的7n氨溶液(6ml)。将混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸发至干燥并且将产物通过反相90％[在水中的0.4％nh4oh]-10％[meoh]54％[在水中的0.4％nh4oh]-46％[meoh]进行纯化以给出最终化合物91(6mg，产率：16％)。实例b11最终化合物92的制备在室温下向中间体178(120.6mg，0.29mmol)在meoh(5ml)中的溶液添加甲醛(0.0435ml，0.579mmol37％)并且将反应混合物搅拌15分钟。然后添加nabh3cn(36.4mg，0.58mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后添加分子筛并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将固体通过过滤去除，之后添加在二噁烷中的hcl(0.0724ml，0.29mmol，4m)并且将混合物再搅拌2小时。将dipe用于沉淀产物的盐。将固体干燥并通过rp-hplc进行纯化以给出最终化合物92(52mg，产率：46％)。实例b12最终化合物93的制备在室温下向中间体178(120.6mg，0.29mmol)在meoh(5ml)中的溶液添加4-氯苯甲醛(0.041g，0.29mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后将nabh3cn(36.4mg，0.58mmol)添加到反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加分子筛，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将固体通过过滤去除。将在二噁烷中的4nhcl添加到反应混合物中，之后将混合物在室温下搅拌2小时。将dipe用于沉淀产物的盐。将固体干燥并且经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18odb-5μm，30x250mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化以给出最终化合物93(73mg，产率：50.3％)。最终化合物94的制备在室温下，将hcl(4m在二噁烷中)(2.31ml，4m，9.2mmol)添加到中间体325(0.58g，0.92mmol)在meoh(50ml)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物倒入到60mldipe中。将所得的悬浮液在室温下搅拌10分钟。将溶剂滗出，这样使得粘稠沉淀物保留。将该残余物溶解在meoh中并且然后蒸发溶剂。将残余物溶解在meoh中并且添加sio2-凝胶。蒸发溶剂并且将残余物在固体装载柱塞中用于在sio2柱(类型gracerevelerissrc，12g，si40)上，在armenspotii终极纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始并且以60％meoh和40％dcm结束的梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂，从而产生作为单hcl盐的最终化合物94(154mg，产率：29.5％)。最终化合物95a、95b、96和97的制备将中间体327(16.5g，26.4mmol)和异丁酸(24.5ml，263.9mmol)在meoh(250ml)中的溶液搅拌并且在110℃下在不锈钢高压釜中加热4小时。蒸发溶剂。将残余物溶解在dcm中并且在sio2柱(类型gracerevelerissrc，120g，si40)上，在gracerevelerisx2纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始至40％meoh和60％dcm的梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂，从而产生12.18g粗最终化合物95a级分1和1.9g粗最终化合物96级分1。将粗最终化合物95a级分1溶解在dcm中并且在sio2柱(类型gracerevelerissrc，120g，si40)上，在gracerevelerisx2纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始至40％meoh和60％dcm的梯度进行纯化。。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂，从而产生4.55g粗最终化合物95a级分2和5.43g粗最终化合物95a级分3。将400mldipe添加到级分粗最终化合物95a级分2，其导致粘稠悬浮液。搅拌混合物并且添加hcl(6m在iproh中)(1.4ml，6m，8.4mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，从而形成精细固体悬浮液。将悬浮液过滤，并且将残余物用dipe洗涤。将固体材料在真空中在30℃下干燥。将残余物溶解在dcm中并且在sio2柱(类型gracerevelerissrc，40g，si40)上，在gracerevelerisx2纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始至40％meoh和60％dcm的梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂，从而产生2.24g的作为单hcl盐的纯最终化合物95a级分1。将400mldipe添加到级分粗最终化合物95a级分3，从而形成精细固体悬浮液。将混合物在室温下搅拌18时。将悬浮液过滤，并且将残余物用dipe洗涤。将固体材料在真空中在30℃下干燥，从而产生2.85g作为单hcl盐的最终化合物95a级分2。蒸发最终化合物95a级分2的滤液的溶剂。将残余物与dipe共蒸发。将固体材料在真空中在30℃下干燥，从而产生2.22g作为游离碱的最终化合物95b级分3。将级分粗最终化合物96级分1溶解在dcm中并且在sio2柱(类型gracerevelerissrc，80g，si40)上，在gracerevelerisx2纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始至40％meoh和60％dcm的梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂，从而产生0.46g作为游离碱的70％最终化合物96和作为游离碱的30％最终化合物97的混合物。实例b13最终化合物98、99和100的制备将中间体329(27g，49.5mmol)和异丁酸(45.9ml，495mmol)在meoh(450ml)中的溶液搅拌并且在90℃下在不锈钢高压釜中加热4小时。蒸发溶剂。将残余物400mldipe中研磨。添加hcl(6m在iproh中)(19.8ml，6m，119mmol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时，其形成悬浮液连同某一粘稠材料。将该混合物过滤并且用dipe洗涤。将残余物与烧瓶中剩余的粘稠材料合并，溶解在dcm中并且在sio2柱(类型gracerevelerissrc，330g，si40)上，在armenspotii终极纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始并且以20％meoh和80％dcm结束的梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂，从而产生0.936g的作为单hcl盐的最终化合物98和1.97g的最终化合物99和100的粗混合物。将最终化合物99和100的粗混合物溶解在dcm中并且在sio2柱(类型gracerevelerissrc，80g，si40)上，在armenspotii终极纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从5个cv的100％dcm开始并且以15个cv的20％meoh和80％dcm结束的梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂，从而产生1.41g的作为单hcl盐的65％最终化合物99和35％最终化合物100的混合物。实例b14最终化合物101的制备将氟化铵(0.64g，17.4mmol)添加到中间体333(1.1g，1.74mmol)在无水meoh(50ml)和分子筛(2.5g)中的搅拌溶液。将反应混合物搅拌并且回流5小时。使反应混合物冷却至室温并且然后用50mlmeoh和25mldcm稀释。将所得的悬浮液经硅藻土垫过滤。将垫用dcm洗涤两次。将合并的滤液的溶剂蒸发。将残余物用制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd-10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化，之后将其再次用制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd-10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化。残余物也不是纯的并且用制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd-10μm，30x150mm，流动相：0.5％nh4oac水溶液+10％ch3cn，ch3cn)进行纯化以给出最终化合物101(1.8mg，0.00308mmol，产率：0.18％)实例b15最终化合物101的制备将中间体335(0.71g，1.0mmol)在meoh(10ml)中的溶液搅拌并且在110℃下使用微波辐射加热19小时。蒸发溶剂，之后将残余物溶解在dcm中并且在sio2柱(类型gracerevelerissrc，12g，si40)上，在gracerevelerisx2纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以从100％dcm开始至15％meoh和85％dcm的梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂以给出最终化合物101(0.34g)。实例b16最终化合物103的制备将中间体335(17.9g，20.6mmol)和socl2(1.5ml，20.6mmol)在meoh(260ml)中的溶液搅拌并且在110℃下在密封的不锈钢高压釜中加热5小时。蒸发溶剂并且将残余物溶解在具有一些meoh的dcm中并在sio2柱(类型gracerevelerissrc，330g，si40)上，在armenspotii终极纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以100％dcm开始并且进行至40％meoh和60％dcm的梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂，从而产生9.77g粗最终化合物103级分1。将粗最终化合物103级分1溶解在具有一些meoh的dcm中并且在sio2柱(类型gracerevelerissrc，120g，si40)上，在armenspotii终极纯化系统上，使用dcm和meoh作为洗脱液以100％dcm开始并且进行至40％meoh和60％dcm的梯度进行纯化。将含有产物的级分合并并蒸发溶剂，从而产生7.22g的浅褐色固体。将该残余物在acn中再结晶，从而产生白色沉淀物，将该白色沉淀物过滤出，用acn洗涤并且然后在真空中在40℃下干燥，从而产生3.57g作为双hcl盐的纯最终化合物103级分1。将纯最终化合物103级分1的滤液的溶剂蒸发。将残余物在dipe中研磨。将沉淀物过滤出并且空气干燥，从而产生2.75g粗最终化合物103级分2。将粗最终化合物103级分2溶解在acn中。添加水和1当量的nahco3(0.35g，4.2mmol)。将残余物在室温下搅拌25分钟。添加dcm并且将产物从混合物萃取。将有机层分离，用mgso4干燥，过滤并蒸发滤液的溶剂。将残余物在dipe中研磨。过滤出沉淀物。蒸发滤液的溶剂，从而产生1.90g的粗最终化合物103级分3。将粗最终化合物103级分3溶解在200mldipe和5mlacn的混合物中。添加1.64ml2mhcl(3.28mmol)在二乙醚中的溶液。立即形成白色沉淀物。将混合物在室温下搅拌30分钟。将沉淀物过滤出并用dipe洗涤。将剩余的残余物在acn中再结晶，从而产生白色沉淀物，将该白色沉淀物过滤出，用冷acn洗涤并且然后在真空中在40℃下干燥，从而产生1.24g的作为双hcl盐的纯最终化合物103级分2。将纯最终化合物103级分2的滤液蒸发，溶解在dcm中并且用饱和的水nahco3溶液洗涤三次，以便在分离有机层、用mgso4干燥并蒸发出溶剂之后获得作为游离碱的产物。将残余物溶解在200mldipe和25mlacn的混合物中，并且然后用1当量的hcl，使用hcl在et2o中的2m溶液酸化。将所形成的白色沉淀物过滤出，用dipe洗涤并干燥。将所得的固体材料在40mlacn中再结晶。将沉淀物过滤出并在真空中在45℃下干燥，从而产生196.2mg作为双hcl盐的纯最终化合物103级分3。实例b17最终化合物104的制备将中间体459(177mg，289μmol，1eq)在的meoh(5ml)中的混合物在110℃下加热3小时。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc(柱：gemini150*25mm，5um；流动相：从在水中的45％mecn至在水中的65％mecn，0.5％nh3；梯度时间：12min；流速：25ml/min；波长：220nm)进行纯化。将含有所希望的产物的级分合并并冻干以得到作为白色固体的最终化合物104(78mg，140.9μmol，48.8％产率)。下面的最终化合物是通过与制备最终化合物104所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表22)。表22实例b18方法a最终化合物108的制备向中间体401(100mg，183.6μmol，1eq)在meoh(2ml)中的溶液添加hcl/二噁烷(2ml)并且将混合物在25℃下搅拌16h。将溶剂去除并且将残余物溶解在meoh(5ml)中并通过25％氨水碱化至ph＝8。将粗产物通过制备型hplc(柱：gemini150*25mm，5um；流动相：从在水中的5％mecn至在水中的30％mecn，0.5％nh3；梯度时间：12min；流速：25ml/min；波长：220nm)进行纯化。将含有所希望的产物的级分合并并冻干以给出作为白色固体的最终化合物108(41.14mg，100.9μmol，54.9％产率)。方法b最终化合物109的制备在25℃下，向中间体429(142mg，275μmol，1eq)在ch2cl2(6ml)中的搅拌溶液添加tfa(1.5ml)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将溶剂去除并且将残余物溶解在meoh(5ml)中并通过25％氨水碱化至ph＝8。将粗产物通过制备型hplc(柱：gemini150*25mm，5um；流动相：从在水中的5％mecn至在水中的25％mecn，0.5％nh3；梯度时间：12min；流速：25ml/min；波长：220nm)进行纯化。将含有所希望的产物的级分合并并冻干以得到作为白色固体的最终化合物109(58mg，147.92μmol，53.8％产率)。下面的最终化合物是通过与制备最终化合物108或最终最终化合物109所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表23)。表23：实例b19最终化合物166和最终化合物167的合成在室温下向中间体530和中间体531的粗混合物在etoh(50ml)中的溶液添加在水中的1mhcl(54ml，54mmol，12eq)。在搅拌过夜之后，将反应混合物加热至40℃，并且添加额外的在水中的1mhcl(23ml，23mmol，5eq)。将反应混合物在40℃下搅拌12小时以得到完全转化，然后用氨水(25％w/t)中和并在真空中浓缩。将粗产物在水中用几滴etoh研磨并且将所获得的悬浮液过滤，从而留下作为残余物的产物。将滤液在真空中浓缩并再次用水研磨，并且将悬浮液过滤。将残余物合并并且通过制备型反相快速色谱法(固定相：uptispherec18odb-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化以得到最终化合物166的纯级分(354mg，0.92mmol，经两步骤的产率：21％)和粗最终化合物167的级分。将粗最终化合物167进一步用制备型反相快速色谱法(固定相：rpxbridge制备型c18odb-5μm，30x250mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，meoh)进行纯化以得到最终化合物167(16mg，40μmol，经两步骤的产率：1％)。c.最终化合物的转化实例c1最终化合物168的制备在室温下，将氰基硼氢化钠(17.04g，271mmol)添加到化合物19(60g，135.5mmol)和甲醛(14.2ml，190mmol)在meoh(3000ml)中的搅拌溶液。在添加之后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应通过添加10ml水和5ml饱和的水nahco3溶液淬灭并且然后经硅藻土垫过滤。将垫用meoh洗涤两次。蒸发滤液的溶剂并且与甲苯共蒸发，从而产生最终化合物168(64.4g，产率：110.9％)。下面的最终化合物是通过与制备最终化合物168所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表24)。表24实例c2最终化合物189的制备将化合物236(210mg，0.46mmol)、1，4-二溴丁烷(119mg，0.55mmol)和k2co3(317mg，2.3mmol)在20ml的acn中的混合物在66℃下搅拌24小时。将固体过滤，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型hplc，柱：watersxbridge150*255u，梯度：ch3cn/10mmnh4hco320％～50％；梯度时间：12min；流速：25ml/min进行纯化以得到作为白色固体的最终化合物189(14.7mg，5％产率)。实例c3最终化合物168的制备在氮气气氛下，将pd/c10％(50mg，0.047mmol)悬浮在meoh(40ml)中。添加在dipe(1ml)中的噻吩0.4％溶液、最终化合物19(0.5g，1.29mmol)和低聚甲醛(0.116g，3.86mmol)。将反应在氢气1气氛下在50℃下氢化。将催化剂经硅藻土垫过滤出并用meoh洗涤若干次。蒸发滤液的溶剂以给出最终化合物168(0.52g，产率：94.3％)。下面的最终化合物是通过与制备最终化合物168所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表25)。表25实例c4最终化合物192的制备将最终化合物19(0.1g，0.26mmol)、氯乙腈(0.019g，0.26mmol)和na2co3(0.03g，0.28mmol)在acn(5ml)中的混合物搅拌并在80℃下加热3小时。蒸发溶剂。将残余物溶解在20mlmeoh中并且然后过滤。将滤液用制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd-10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，meoh)进行纯化以给出最终化合物192(35mg，0.082mmol，产率：31.8％)。下面的最终化合物是通过与制备最终化合物192所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表26)。表26实例c5最终化合物202的制备在室温下，将2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯(0.46g，2.57mmol)添加到化合物19(125mg，0.32mmol)和et3n(0.36ml，2.5mmol)在thf(5ml)中的搅拌溶液。在添加之后，将反应混合物在室温下搅拌2天。蒸发溶剂。将残余物溶解在10mlmeoh中并且然后用制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd-10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，meoh)进行纯化，从而产生最终化合物202(1mg，0.0021mmol，产率：0.65％)。实例c6最终化合物203的制备将在etoh(5ml)中的化合物208(100mg，0.24mmol)和4-氟苄基胺(29.7mg，0.24mmol)在120℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干燥。经由制备型hplc(固定相：rpsunfire制备型c18obd-10μm，30x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液和mecn)进行纯化以给出最终化合物203(27mg，22％产率)。下面的最终化合物是通过与制备最终化合物203所使用的类似的反应试验方案，使用适当的起始材料制备的(表27)。表27实例c7最终化合物206和最终化合物207的合成将nabh(oac)3(432.182mg，2.039mmol)添加到最终化合物166和最终化合物167的混合物(391mg，1mmol)、甲醛(0.107ml，1.43mmol)、acoh(0.058ml，1mmol)在meoh(22ml)中的溶液。将溶液在室温下搅拌2h。再次将nabh(oac)3(216mg，1mmol)添加到溶液并且将反应搅拌过夜。再次将nabh(oac)3(216mg，1mmol)和甲醛(0.038ml，0.5mmol)添加到溶液并且将反应搅拌过夜。将反应用水/饱和nahco3(50/50)淬灭。将混合物在真空中浓缩。将残余物经由制备型hplc(固定相：rpxbridge制备型c18obd-10μm，50x150mm，流动相：0.25％nh4hco3水溶液，ch3cn)进行纯化，从而产生最终化合物206(220mg，54.3％)和最终化合物207(18.5mg4.6％)分析部分lcms(液相色谱法/质谱法)使用lc泵、二极管阵列(dad)或uv检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(hplc)测量。必要时，包括另外的检测器(参见下文的方法表)。将来自柱的流量带至配置有大气压离子源的质谱仪(ms)。设置调谐参数(例如扫描范围、驻留时间)以便获得允许鉴别化合物的标称单一同位素分子量(mw)的离子是在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。通过其实验保留时间(rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么所报告的分子离子对应于[m+h]+(质子化的分子)和/或[m-h]-(去质子的分子)。在化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[m+nh4]+、[m+hcoo]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(br、cl)来说，报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所获得的所有结果均具有实验不确定性，这通常与所使用方法相关联。在后文中，“sqd”意指单四极检测器，“msd”质量选择性检测器，“rt”室温，“beh”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化，“dad”二极管阵列检测器，“hss”高强度二氧化硅，“q-tof”四极飞行时间质谱仪，“clnd”，化学发光氮检测器，“elsd”蒸发光扫描检测器，表：lcms方法代码(以ml/min表示流量；以℃表示柱温度(t)；以分钟表示运行时间)。表：co.no.意指化合物编号；以min为单位的保留时间(rt)；n.d.意指未确定。熔点值是峰值，并且获得的值具有与该分析方法通常相关联的实验不确定性。dsc823e对于多种化合物，熔点是用dsc823e(梅特勒-托利多(mettler-toledo))来确定的。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是300℃。co183：132.73℃梅特勒-托利多mp50装置对于多种化合物，在梅特勒-托利多mp50装置上在开管毛细管中确定熔点。熔点是在从50℃至300℃的温度范围，使用10℃/分钟的梯度来进行测量。从数字显示器读取熔点值。co.84：115.1℃；co.78：132.4℃；co.13：121.6℃；co.12：109.8℃；co.5：219.8℃；co.1：140.1℃；co.83：127.0℃；co.9：219.0℃；co.79：172.8℃；co.4：107.7℃；co.16：106.0℃；co.7：181.3℃；co.81：115.8℃；co.80：102.8℃；co.82：240.2℃；co.8：118.9℃；co.77：223.9℃nmr对于许多化合物，将1hnmr光谱在以400mhz操作的brukerdpx-400光谱仪上，在以360mhz操作的brukerdpx-360上，在以600mhz操作的brukeravance600上进行记录。氯仿-d(氘化氯仿，cdcl3)或dmso-d6(氘化dmso，二甲基-d6亚砜)用作溶剂。化学位移(δ)被报告为相对于四甲基硅烷(tms)(用作内部标准)的百万分率(ppm)。co.166：1hnmr(600mhz，dmso-d6)δppm1.24(dq，j＝13.6，2.3hz，1h)1.30(brdq，j＝13.6，2.3hz，1h)1.42(ddd，j＝12.9，10.4，8.5hz，1h)1.75-1.83(m，2h)1.83-1.90(m，2h)1.97(brdd，j＝15.7，8.9hz，1h)2.11-2.17(m，1h)2.17-2.21(m，2h)2.21-2.25(m，1h)2.25-2.30(m，1h)2.87(tt，j＝13.1，2.9hz，2h)3.15-3.21(m，2h)3.69(brt，j＝4.5hz，1h)4.30(brt，j＝6.7hz，1h)4.66(brs，1h)4.79(dt，j＝10.3，8.4hz，1h)4.85(brs，1h)5.46(t，j＝1.8hz，1h)6.53(d，j＝3.5hz，1h)6.90(brs，2h)7.22(d，j＝3.5hz，1h)8.03(s，1h)。co.167：1hnmr(600mhz，dmso-d6)δppm1.19-1.31(m，2h)1.35-1.49(m，2h)1.49-1.68(m，5h)2.20-2.32(m，2h)2.35-2.41(m，1h)2.52-2.60(m，2h)2.64(qd，j＝8.7，4.8hz，1h)2.79(brt，j＝12.9hz，2h)3.72(t，j＝5.2hz，1h)4.20(dd，j＝7.3，5.9hz，1h)4.68(brs，1h)4.78-4.88(m，2h)5.27(dt，j＝9.0，2.5hz，1h)6.54(d，j＝3.5hz，1h)6.90(brs，2h)7.25(d，j＝3.5hz，1h)8.03(s，1h)。co.29：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm1.31(brt，j＝10.6hz，2h)1.45-1.63(m，2h)2.10-2.32(m，2h)2.42(brt，j＝12.1hz，2h)2.61(dd，j＝13.7，5.7hz，1h)2.78-2.96(m，3h)3.05-3.25(m，2h)3.84(q，j＝5.1hz，1h)4.05(brs，1h)4.35(brs，1h)5.13(brs，1h)5.34(brs，1h)6.03(d，j＝5.1hz，1h)6.60(d，j＝3.7hz，1h)7.02(brs，2h)7.28(d，j＝3.7hz，1h)8.06(s，1h)。co.95b：1hnmr(360mhz，氯仿-d)δppm1.10(dd，j＝15.4，7.0hz，6h)1.20(dd，j＝7.0，1.1hz，6h)1.27-1.37(m，2h)1.56-1.77(m，6h)2.00(brt，j＝11.2hz，2h)2.27(s，3h)2.46-2.67(m，2h)2.70-2.90(m，6h)4.26(q，j＝4.6hz，1h)5.13(s，2h)5.52(t，j＝5.3hz，1h)5.67(t，j＝5.5hz，1h)6.39-6.47(m，2h)7.18(d，j＝4.0hz，1h)8.34(s，1h)。co.94：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm0.98(d，j＝7.0hz，3h)1.03(d，j＝7.0hz，3h)1.12(dd，j＝6.8，5.7hz，6h)1.35(brd，j＝13.5hz，2h)1.61-1.91(m，6h)2.53-2.66(m，2h)2.67-2.92(m，6h)3.25(brt，j＝12.1hz，2h)4.14(q，j＝5.1hz，1h)5.51(t，j＝5.3hz，1h)5.74(t，j＝5.7hz，1h)6.21(d，j＝5.5hz，1h)6.65(d，j＝3.7hz，1h)7.14(brs，2h)7.34(d，j＝3.7hz，1h)8.10(s，1h)8.91(brs，2h)。co.207：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.14-1.39(m，2h)1.48-1.63(m，7h)1.87-2.02(m，2h)2.15(s，3h)2.20-2.42(m，3h)2.57-2.68(m，3h)3.71(t，j＝5.2hz，1h)4.19(dd，j＝7.5，5.7hz，1h)4.64-4.90(m，3h)5.23-5.32(m，1h)6.54(d，j＝3.5hz，1h)6.88(brs，2h)7.25(d，j＝3.5hz，1h)8.03(s，1h)。co.19：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm1.08-1.19(m，2h)1.39(td，j＝12.5，4.6hz，1h)1.46-1.73(m，5h)2.40-2.48(m，2h)2.52-2.57(m，1h)2.61-2.72(m，1h)2.75-2.93(m，4h)3.79-3.89(m，1h)4.03(t，j＝4.6hz，1h)4.37(t，j＝5.3hz，1h)5.11(brs，1h)5.32(brs，1h)6.04(d，j＝5.9hz，1h)6.60(d，j＝3.7hz，1h)7.02(brs，2h)7.33(d，j＝3.7hz，1h)8.07(s，1h)。co.206：1hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm1.02-1.15(m，2h)1.32-1.43(m，1h)1.63-1.79(m，4h)1.87-2.00(m，3h)2.05-2.31(m，8h)2.61-2.70(m，2h)3.61-3.74(m，1h)4.27(dd，j＝8.1，5.5hz，1h)4.41-5.00(m，3h)5.38(brs，1h)6.53(d，j＝3.5hz，1h)6.88(brs，2h)7.24(d，j＝3.5hz，1h)8.02(s，1h)。co.181：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm1.32(brt，j＝11.2hz，2h)1.59-1.81(m，2h)1.81-1.92(m，2h)1.98-2.25(m，5h)2.58(dd，j＝13.5，5.5hz，1h)2.73(brd，j＝11.3hz，2h)2.85(dd，j＝13.4，4.9hz，1h)2.97-3.26(m，2h)3.84(q，j＝5.1hz，1h)4.04(t，j＝4.8hz，1h)4.13(brs，1h)4.36(t，j＝5.3hz，1h)5.47(brs，1h)6.03(d，j＝5.5hz，1h)6.60(d，j＝3.7hz，1h)7.02(brs，2h)7.31(d，j＝3.7hz，1h)8.05(s，1h)。co.101：1hnmr(600mhz，氯仿-d)δppm1.09(d，j＝7.0hz，3h)1.13(d，j＝7.0hz，3h)1.19(d，j＝7.0hz，3h)1.20(d，j＝6.9hz，3h)1.49-1.57(m，1h)1.50-1.60(m，1h)1.78(brs，1h)1.92(brt，j＝11.2hz，1h)1.99-2.08(m，2h)2.09-2.19(m，1h)2.27-2.32(m，1h)2.33(s，3h)2.48-2.56(m，1h)2.56-2.63(m，1h)2.76(dd，j＝14.2，3.6hz，1h)2.93(brt，j＝13.6hz，2h)2.98(dd，j＝14.4，3.4hz，1h)3.08(td，j＝15.1，11.6hz，1h)3.34-3.41(m，1h)4.20-4.23(m，1h)5.21(s，2h)5.52(t，j＝5.4hz，1h)5.66(t，j＝5.9hz，1h)6.43(d，j＝5.9hz，1h)6.45(d，j＝3.7hz，1h)7.17(d，j＝3.8hz，1h)8.35(s，1h)。co.179：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm1.15(brt，j＝11.7hz，2h)1.47-1.73(m，6h)1.85-1.96(m，2h)2.15(s，3h)2.45-2.48(m，1h)2.58-2.68(m，1h)2.72(brd，j＝10.6hz，2h)2.76-2.88(m，2h)3.86(dt，j＝6.3，4.3hz，1h)4.02(brq，j＝4.0hz，1h)4.34(q，j＝5.1hz，1h)5.08(brd，j＝4.4hz，1h)5.32(d，j＝6.2hz，1h)6.07(d，j＝5.5hz，1h)6.78(brs，2h)7.78(s，1h)8.11(s，1h)。co.168：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm1.10-1.20(m，2h)1.50-1.76(m，6h)1.87-1.98(m，2h)2.16(s，3h)2.44-2.48(m，1h)2.59-2.86(m，5h)3.80-3.89(m，1h)3.98-4.07(m，1h)4.37(t，j＝5.3hz，1h)5.08(brs，1h)5.27(brs，1h)6.04(d，j＝5.9hz，1h)6.60(d，j＝3.7hz，1h)7.01(brs，2h)7.35(d，j＝3.7hz，1h)8.06(s，1h)。co.108：1hnmr(400mhz，甲醇-d4)δppm1.57-1.81(m，4h)2.68(brt，j＝12.3hz，2h)2.74-2.91(m，4h)2.96(brd，j＝13.1hz，2h)3.67(brd，j＝4.8hz，4h)4.00(q，j＝5.5hz，1h)4.27(t，j＝5.6hz，1h)4.40(t，j＝4.8hz，1h)6.15(d，j＝4.3hz，1h)6.65(d，j＝3.8hz，1h)7.36(d，j＝3.8hz，1h)8.09(s，1h)。co.74：1hnmr(360mhz，dmso-d6)δppm1.31-1.53(m，4h)2.20(s，3h)2.30(brs，2h)2.44(brdd，j＝13.4，6.4hz，3h)2.64(dd，j＝13.4，4.2hz，1h)2.76(t，j＝6.4hz，2h)2.91-2.98(m，2h)3.87-3.98(m，1h)4.02(t，j＝5.3hz，1h)4.29(t，j＝5.1hz，1h)5.16(brs，1h)5.34(brs，1h)6.03(d，j＝4.8hz，1h)6.60(d，j＝3.7hz，1h)7.03(brs，2h)7.30(d，j＝3.7hz，1h)8.06(s，1h)。体外测定实验程序(测定1)试剂。从查尔斯河(阿根塔)(charlesriver(argenta))购买prmt5-mep50酶。该酶复合物产生于同时用两种杆状病毒感染的昆虫细胞(sf9)中。一种病毒表达在n-端具有flag标签的全长人类prmt5，第二种病毒表达在n-端具有his6-tev切割的全长mep50。使用以3xflag肽洗脱的抗-flag(m2)珠球对该蛋白质进行亲和纯化，随后用以0.5m咪唑洗脱的his-select进行亲和纯化。然后将洗脱的蛋白质相对含有20％甘油和3mm二硫苏糖醇(dtt)的tris-缓冲盐水(tbs)(ph8.0)进行透析。从反应生物公司(reactionbiologycorporation，目录号hmt-11-146.)购买在大肠杆菌中表达的全长未标记的人类重组组蛋白h2a(残基1-130，genbank登录号nm_021052，mw＝14.1kda)。用于使反应缓冲或停止反应的试剂是购买的，这些试剂包括tris碱(西格玛公司(sigma)，目录号t-1503)，nacl(西格玛公司，目录号rgf-3270)，mgcl2(西格玛公司，目录号m0250)，dtt(英杰公司(invitrogen)，目录号15508-013)以及甲酸(卡尔-菲修(riedeldehaen)公司，目录号33015)高通量质谱仪测定prmt5在蛋白质内的精氨酸残基的胍基上使用共-底物s-腺苷-l-甲硫氨酸(adomet，sam)对末端氮原子的顺序甲基化进行催化，从而形成单-甲基(mma)，对称-二甲基精氨酸(sdma)和s-腺苷-l-高半胱氨酸(adohcy，sah)。通过下列使用高通量质谱法(安捷伦rapidfire300系统偶联至sciex4000系列三级四极ms/ms)形成产物sah来确定酶活性。反应缓冲液是20mmtris-hcl，ph8.5，50mmnacl，5mmmgcl2以及1mmdtt。使用1％的甲酸(最终浓度)停止该反应活性。抑制研究。使用十一点给药系列方法进行ic50研究，每一种化合物在二甲亚砜(dmso)中1∶2逐级稀释，点12是dmso对照。将化合物首先点样在板上，接着添加2μmsam和0.6μmh2a(组蛋白h2a)的溶液混合物。添加相同体积的酶溶液以启动该酶促反应。该反应的最终浓度是1μmsam，0.3μmh2a和10nm酶。将该反应在30℃下孵育60分钟(min)，并且然后通过添加甲酸至1％的最终浓度来淬灭。在这些化合物的存在下将sah形成的抑制作用计算为相对于未受抑制的反应为抑制剂浓度函数的对照的百分比。数据拟合如下：y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((logic50-x)*h))其中ic50是在50％抑制时的抑制剂浓度(与x单位相同)并且h是hill斜率。y是抑制百分比，x是化合物浓度的对数。底部和顶部是与y具有同样单位的平台。pd测定实验程序(测定2)试剂将a549细胞(atcc，目录号ccl-185)培养在达尔伯克改良伊格尔培养基(dmem)(西格玛公司，目录号d5796)中，补充有10％的胎牛血清(fcs)(hyclonetm，目录号sv30160.03)，100mm丙酮酸钠(西格玛公司，目录号s8636)，200mml-谷氨酰胺(西格玛公司，目录号g7513)以及50mg/ml庆大霉素(gibco，目录号15750-037)。用于缓冲的试剂是可购买的：达尔伯克磷酸盐缓冲盐水(dpbs)，不含ca/mg(西格玛公司，目录号d8537)，磷酸缓冲盐水(pbs)10x(罗氏公司(roche)，目录号11666789001)，福尔马林溶液10％(西格玛公司，ht50-1-128-4l)，meoh100％(西格玛公司，目录号32213-2.5l)，tritonx-100(安可乐斯公司(acros)，目录号215680010)，牛血清白蛋白(bsa)(西格玛公司，目录号a2153)，亚历克萨荧光染料(alexafluor)488山羊抗兔抗体(生物技术公司(lifetechnologies)，目录号a11034)，hcs细胞罩深红染色剂(cellmaskdeepredstain)(生物技术公司，目录号h32721)，赫斯特染色剂(hoechststain)(生物技术公司，目录号33258)，抗-二甲基-精氨，sym(sym10)抗体(密理博公司(millipore)，07-412)。免疫组织化学程序将细胞种于在384孔黑色板μclear底(帕金-埃尔默公司)中的400细胞/40μl/孔上并且在37℃，5％co2下孵育过夜。使用从10μm至1pm范围的九点给药系列方法对每一种化合物进行ic50研究。使用labcytepod810(labcyte公司)添加这些化合物的各稀释液中的80nl，达到在细胞培养基中0.2％的dmso的最终浓度。在37℃和5％co2孵育482孵育48h后，在r.t.下将细胞固定在10％的福尔马林溶液15min以及冰冷meoh中20min，之后将其在dpbs中洗涤3次。随后，将这些细胞在阻断缓冲液(pbs+1％bsa和0.5％tritonx-100)中阻断1h并且在4℃用1/2000稀释于阻断缓冲液中的sym10抗体孵育过夜。将这些细胞用洗涤缓冲液(pbs+0.1％tritonx-100)洗涤3次并且在r.t.下用1/200稀释于阻断缓冲液中的亚历克萨荧光染料488山羊抗-兔抗体孵育1h。随后，将它们用洗涤缓冲液洗涤3次并且在r.t.下用含有1/5000稀释的赫斯特染色剂和1/5000稀释的hcs细胞罩深红染色剂的pbs孵育30min。在用pbs最后洗涤之后，使用系统(帕金-埃尔默生物科学公司(perkinelmerlifesciences))的10xw透镜，使用以下设定(以nm为单位的值)对板进行成像：分析：在化合物(作用％)的存在下将核对称性精氨酸二甲基化的抑制作用计算为“中值核sym10强度”/“中值细胞质sym10强度”通过以下等式进行标准化：在以上等式中，使用下列变量名称：标准化标准化特征值原始值原始特征值低中值低对照孔的原始值的中值高中值高对照孔的原始值的中值在以上等式中，以下对照用于标准化：低对照：对称二甲基化精氨酸的最低水平(在10μm处用参考化合物处理的细胞)。高对照：对称二甲基化精氨酸的最高水平(dmso处理的细胞)。使用适当的软件计算ic50和pic50(-logic50)值。pic50值(co.no.意指化合物编号；n.d.意指未确定)。在若干测量针对同一化合物进行的情况下，所有单个测量值在下表中示出。组合物实例如在所有这些实例中使用的“活性成分”(a.i.)涉及具有式(i)的化合物，及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物；具体地涉及这些示例性化合物中的任何一种。用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：1.片剂活性成分5mg至50mg磷酸二钙20mg乳糖30mg滑石10mg硬脂酸镁5mg马铃薯淀粉补足到200mg2.悬浮液制备用于口服给予的水性悬浮液，这样使得每毫升含有1至5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水(补足到1ml)。3.注射剂通过在0.9％nacl溶液中或在按体积计10％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)的活性成分来制备一种肠胃外组合物。4.软膏在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物、尤其是相同量的任何示例性化合物。当前第1页12