根据35u.s.c.§119(e)，本申请有权享有2016年6月14日提交的美国临时专利申请62/349,719的优先权，其全部内容并入本申请。
本申请提供作为apj激动剂的新颖的磺酰基吡啶化合物及其类似物、含有它们的组合物及使用它们例如用于治疗或预防心力衰竭、动脉粥样硬化、缺血性心脏病及相关病症的方法。
背景技术：
心力衰竭(hf)及相关并发症构成了发达国家的主要健康负担，其中仅在美国就估计有5,700,000人发病(roger，v.l.等人，circulation，125(1)：e2-e220(2012))。虽然近二十年来取得了很大进步，但是预后仍然很差，其中诊断后5年内的存活率仅为约50％(roger，v.l.等人，jama，292(3)：344-350(2004))。除了差的存活率以外，生活质量降低及复发住院构成了对开发新颖治疗选择的明显尚未满足的医药需求。
hf是以心脏不能输送足够的血液及氧气供应以满足体内器官的代谢需求为特征的临床综合征。与hf相关的主要症状包括归因于肺水肿的呼吸短促、疲劳、运动耐力降低及下肢水肿。hf的病因学由于多种相关风险因素及潜在病因而是非常复杂的。
hf的主要病因为冠状动脉疾病及心脏缺血、急性心肌梗塞、内源性心肌病及未经控制的慢性高血压。hf可急性发展(心肌梗塞后的功能受损)或发展成以长期适应不良性心脏组织重塑、肥大及心脏功能障碍(例如归因于未经控制的长期高血压)为特征的慢性病症。根据诊断标准及心室功能障碍的类型将hf分为两个主要的组即具有“降低射血分数”(hfref)的hf或具有“保留射血分数”(hfpef)的hf。两种类型均与类似的体征及症状相关，但是在心室功能受损的类型方面是不同的(borlaug，b.a.等人，eur.heartj.，32(6)：670-679(2011))。
已暗示apj受体(aplnr)及其内源性肽配体爱帕琳肽(apelin)为心血管功能的重要调节物及用于治疗性干预hf的候选物(综述参见japp，a.g.等人，biochem.pharmacol.，75(10)：1882-1892(2008))。
由临床前疾病模型及人心力衰竭患者积累的证据已暗示爱帕琳肽及apj激动在处置hf中是有益的。缺乏爱帕琳肽或apj基因的小鼠具有受损的肌细胞收缩性(charo，d.n.等人，am.j.physiol.heartcirc.physiol.，297(5)：h1904-h1913(2009))。爱帕琳肽敲除(ko)小鼠随衰老而发展出进行性心脏功能障碍且在主动脉缩窄(tac)的模型中较易于患上hf(kuba，k.等人，circ.res.，101(4)：e32-42(2007))。慢性hf中的功能受损为对心脏的长期需求的结果且与适应不良性心脏重塑相关，而适应不良性心脏重塑表现为心脏肥大、增加的炎症及间质纤维化，其最终导致心脏性能降低。
急性给药爱帕琳肽在正常条件下及亦在心力衰竭的模型中增加啮齿动物的心输出量(berry，m.f.，circulation，110(11suppl.1)：ii187-ii193(2004))。心脏收缩性的直接加强及动脉和静脉床中外周血管阻力的降低导致心脏输出量的增加(ashley，e.a.，cardiovasc.res.，65(1)：73-82(2005))。血管阻力的降低使心脏的前负荷及后负荷得以降低且因此使工作负荷得以降低(cheng，x.等人，eur.j.pharmacol.，470(3)：171-175(2003))。与啮齿动物研究类似地，将爱帕琳肽急性输注至健康人类受试者及患有心力衰竭的患者产生类似的血液动力学应答，其中心脏输出量是增加的且外周及冠状动脉中血管舒张性应答是增加的(japp，a.g.等人，circulation，121(16)：1818-1827(2010))。
爱帕琳肽的正性肌力作用的机制尚未完全理解，但是由于不增加心率而似乎不同于临床上使用的β1-肾上腺素能激动剂(多巴酚丁胺)。爱帕琳肽的血管舒张作用主要经由内皮氧化氮合酶途径介导(tatemoto，k.，regul.pept.，99(2-3)：87-92(2001))。爱帕琳肽在缺氧条件下被诱导，促进血管生成且已被证实在缺血-再灌注模型中限制梗塞大小(simpkin，j.c.，basicres.cardiol.，102(6)：518-528(2007))。
除了对急性给药爱帕琳肽进行评价的上述研究以外，若干研究已清楚地显示出长期给药爱帕琳肽在hf的多种慢性啮齿动物模型(包括血管紧张素ii模型、tac模型及大鼠dahl盐敏感型模型)中的有益作用(siddiquee，k.等人，j.hypertens.，29(4)：724-731(2011)；scimia，m.c.等人，nature，488(7411)：394-398(2012)；koguchi，w.等人，circ.j.，76(1)：137-144(2012))。在这些研究中，长期输注爱帕琳肽降低了心脏肥大及心脏纤维化且与心脏性能的改善相关。
遗传学证据亦显示apj基因的多态性与hf的较慢进展是相关的(sarzani，r.等人，j.card.fail.，13(7)：521-529(2007))。重要地，虽然apj及爱帕琳肽的表达可能随hf的进展而大幅降低或变化，但是爱帕琳肽的心血管血液动力学作用在患有hf并接受标准护理疗法的患者中是持久的(japp，a.g.等人，circulation，121(16)：1818-1827(2010))。
综上，大量证据表明apj受体激动在hf中发挥心脏保护作用且就hf患者而言可具有潜在的益处。爱帕琳肽在循环中的极短半衰期限制了其治疗用途且因此需要以下apj受体激动剂，其具有改善的药物动力学及信号传导分布同时保持或提高内源性apj激动剂爱帕琳肽的有益作用。
技术实现要素：
本申请提供可用作apj激动剂的磺酰基吡啶化合物及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
本申请亦提供用于制备本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法及中间体。
本申请亦提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体及至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
本申请化合物可用于治疗和/或预防与apj相关的多种疾病或病症例如心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌病、糖尿病及相关病症，包括但不限于急性冠状动脉综合征、心肌缺血、高血压、肺高血压、冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、缺血/再灌注损伤、心绞痛、肾病、代谢综合征及胰岛素抵抗。
本申请化合物可用于疗法。
本申请化合物可用于制备用于治疗和/或预防与apj相关的多种疾病或病症的药物。
本申请化合物可单独使用，与本申请其它化合物联用或与一种或多种其它药物联用。
本申请其它特征及优点通过以下详细描述及权利要求书将是明显的。
具体实施方式
i.本申请化合物
在第一个方面，本申请尤其提供式(i)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
环a独立选自-(ch2)0-1-5-或6-元芳基和杂环基，所述杂环基包含碳原子和1-4个选自n、nr3a、o和s的杂原子，各自取代有1-3个r3和1-2个r5；条件是r3和r5不都为h；
环b独立选自c3-6环烷基、c3-6环烯基、芳基、二环碳环基、6-元杂芳基和二环杂环基，各自取代有1-3个r1；
r1独立选自h、f、cl、br、no2、-(ch2)norb，(ch2)ns(o)prc、-(ch2)nc(＝o)rb、-(ch2)nnrara、-(ch2)ncn、-(ch2)nc(＝o)nrara、-(ch2)nnrac(＝o)rb、-(ch2)nnrac(＝o)nrara、-(ch2)nnrac(＝o)orb、-(ch2)noc(＝o)nrara、-(ch2)nc(＝o)orb、-(ch2)ns(o)pnrara、-(ch2)nnras(o)pnrara、-(ch2)nnras(o)prc、取代有0-3个re的c1-4烷基、取代有0-3个re的-(ch2)n-c3-6碳环基和取代有0-3个re的-(ch2)n-杂环基；
r2独立选自取代有0-3个re的c1-5烷基；取代有0-3个re的c2-5烯基、取代有0-3个re的芳基、取代有0-3个re的杂环基、和取代有0-3个re的c3-6环烷基；条件是当r2为c1-5烷基时，除与吡啶环连接的碳原子之外，碳原子可被o、n和s替换；
r3独立选自h、f、cl、br、取代有0-3个re的c1-5烷基、-(ch2)norb、-(ch2)nnrara、-(ch2)ncn、-(ch2)nc(＝o)rb、-(ch2)nc(＝o)orb、-(ch2)nc(＝o)nrara、-(ch2)nnhc(＝o)rb、-(ch2)nnhc(＝o)nrara、-(ch2)nnhc(＝o)orb、-(ch2)nnhs(o)pnrara、-(ch2)nnhs(o)prc-(ch2)ns(o)prc、-(ch2)ns(o)pnrara和-(ch2)noc(＝o)nrara；
r3a独立选自h、取代有0-3个re的c1-5烷基、-s(o)prc、-c(＝o)rb、-c(＝o)nrara、-c(＝o)orb、s(o)pnrara、r6、-s(o)pr6、-c(＝o)r6、-c(＝o)nrar6、-c(＝o)or6和-s(o)pnrar6；
r4独立选自h、取代有0-3个re的c1-5烷基、取代有0-3个re的c2-5烯基、取代有0-3个re的(ch2)n-c3-6碳环基和取代有0-3个re的-(ch2)n-杂环基；
r5独立选自h、r6、-or6、-s(o)pr6、-c(＝o)r6、-c(＝o)or6、-nrar6、-c(＝o)nrar6、-nrac(＝o)r6、-nrac(＝o)or6、-oc(＝o)nrar6、-s(o)pnrar6、-nras(o)pnrar6和-nras(o)pr6；
r6独立选自-(cr7r7)n-芳基、-(cr7r7)n-c3-6环烷基和-(cr7r7)n-杂芳基，各自取代有1-6个r8；
r7独立选自h、c1-4烷基和取代有0-3个re的(ch2)n-c3-12碳环基；
r8独立选自h、f、cl、br、-(ch2)ncn、-(ch2)norb、-(ch2)nc(＝o)rb、-(ch2)nc(＝o)orb、-(ch2)nc(＝o)nrara、-(ch2)nnrara、-(ch2)nnrac(＝o)rb、-(ch2)nnrac(＝o)orb、-(ch2)nnrac(＝o)nrara、-(ch2)noc(＝o)nrara、-(ch2)ns(o)prc、-(ch2)ns(o)pnrara、-(ch2)nnras(o)pnrara、-(ch2)nnras(o)prc、取代有0-3个re的c1-4烷基、取代有0-3个re的(ch2)n-c3-6碳环基和取代有0-3个re的-(ch2)n-杂环基；
ra独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、取代有0-5个re的c2-6烯基、取代有0-5个re的c2-6炔基、取代有0-5个re的-(ch2)n-c3-10碳环基和取代有0-5个re的-(ch2)n-杂环基；或ra和ra与它们两者均连接的氮原子一起形成取代有0-5个re的杂环；
rb独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、取代有0-5个re的c2-6烯基、取代有0-5个re的c2-6炔基、取代有0-5个re的-(ch2)n-c3-10碳环基和取代有0-5个re的-(ch2)n-杂环基；
rc独立选自取代有0-5个re的c1-6烷基、取代有0-5个re的c2-6烯基、取代有0-5个re的c2-6炔基、c3-6碳环基和杂环基；
re独立选自取代有0-5个rf的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)n-c3-6环烷基、-(ch2)n-c4-6杂环基、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、f、cl、br、cn、no2、＝o、co2h、-(ch2)norf、s(o)prf、c(＝o)nrfrf、nrfc(＝o)rf、s(o)pnrfrf、nrfs(o)prf、nrfc(＝o)orf、oc(＝o)nrfrf和-(ch2)nnrfrf；
rf独立选自h、f、cl、br、cn、oh、c1-5烷基(任选取代有f、cl、br和oh)、c3-6环烷基和苯基，或rf和rf与它们两者均连接的氮原子一起形成任选取代有c1-4烷基的杂环；
n独立选自0、1、2、3和4；且
p独立选自0、1和2。
在另一方面，本申请提供式(ii)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中
环a独立选自
环b独立选自
r1独立选自h、f、cl、br、-orb、cn、取代有0-3个re的c1-4烷基和取代有0-3个re的c3-6环烷基；
r2独立选自取代有0-3个re的c1-5烷基；c2-5烯基、取代有0-3个re的芳基、取代有0-3个re的杂环基和c3-6环烷基；条件是当r2为c1-5烷基时，除与吡啶环连接的碳原子之外，碳原子可被o、n和s替换；
r3独立选自h、f、cl、br、取代有0-3个re的c1-5烷基、c2-4烯基；-orb、-nrara、-cn、-c(＝o)rb、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrara、-nhc(＝o)rb、-nhc(＝o)nrara、-nhc(＝o)orb、-nhs(o)prc-s(o)prc、-s(o)pnrara和-oc(＝o)nrara；
r3a独立选自h、取代有0-3个re的c1-5烷基、-c(＝o)rb、-c(＝o)nrara、-c(＝o)orb、r6、-s(o)pr6、-c(＝o)r6、-c(＝o)nrar6、-c(＝o)or6和-s(o)pnrar6；
r4独立选自h、取代有0-3个re的c1-5烷基、取代有0-3个re的c2-5烯基、取代有0-3个re的-(ch2)n-c3-6环烷基和取代有0-3个re的-(ch2)n-杂环基；
r5独立选自h、r6、-or6、-s(o)pr6、-c(＝o)r6、-c(＝o)or6、-nrar6、-c(＝o)nrar6、-nrac(＝o)r6、-nrac(＝o)or6、-oc(＝o)nrar6、-s(o)pnrar6、-nras(o)pnrar6和-nras(o)pr6；
r6独立选自-(cr7r7)n-芳基、-(cr7r7)n-c3-6环烷基和-(cr7r7)n-杂芳基，各自取代有1-4个r8；
r7独立选自h和c1-4烷基；
r8独立选自h、f、cl、br、-orb、-(ch2)nc(＝o)rb、-(ch2)nc(＝o)orb、-(ch2)nnrara、cn、-(ch2)nc(＝o)nrara、-nhc(＝o)orb、取代有0-3个re的c1-4烷基、取代有0-3个re的(ch2)n-c3-6碳环基和取代有0-3个re的-(ch2)n-杂环基；
ra独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、取代有0-5个re的-(ch2)n-c3-10碳环基和取代有0-5个re的-(ch2)n-杂环基；或ra和ra与它们两者均连接的氮原子一起形成取代有0-5个re的杂环；
rb独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、取代有0-5个re的c2-6烯基、取代有0-5个re的c2-6炔基、取代有0-5个re的-(ch2)n-c3-10碳环基和取代有0-5个re的-(ch2)n-杂环基；
re独立选自取代有0-5个rf的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)n-c3-6环烷基、-(ch2)n-c4-6杂环基、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、f、cl、br、cn、no2、＝o、co2h、-(ch2)norf、s(o)prf、c(＝o)nrfrf、nrfc(＝o)rf、s(o)pnrfrf、nrfs(o)prf、nrfc(＝o)orf、oc(＝o)nrfrf和-(ch2)nnrfrf；
rf独立选自h、f、cl、br、cn、oh、c1-5烷基(任选取代有f、cl、br和oh)、c3-6环烷基和苯基；
n独立选自0、1、2和3；且
p独立选自0、1和2。
在另一方面，本申请提供式(iii)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
环b独立选自
r1独立选自h、f、cl、cn和oc1-4烷基；
r2独立选自取代有0-3个re的c1-5烷基；c2-5烯基、取代有0-3个re的芳基、取代有0-3个re的5-6元杂环基、c3-6环烷基、-(ch2)1-4oc1-5烷基和-(ch2)1-3oc3-6环烷基；
r3独立选自h、f、cl和br；
r4独立选自取代有0-3个re的c1-5烷基、c2-4烯基、取代有0-3个re的c3-6环烷基和取代有0-3个re的杂环基；
r5独立选自h和r6；
r6独立选自芳基、c3-6环烷基和杂芳基，各自取代有1-3个r8；
r8独立选自h、f、cl、br、-orb、-c(＝o)rb、-c(＝o)orb、-nrara、cn、-c(＝o)nrara、-nhc(＝o)orb、取代有0-3个re的c1-4烷基、取代有0-3个re的(ch2)n-c3-6碳环基和取代有0-3个re的-(ch2)n-杂环基；
ra独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、取代有0-5个re的-(ch2)n-c3-10碳环基和取代有0-5个re的-(ch2)n-杂环基；或ra和ra与它们两者均连接的氮原子一起形成取代有0-5个re的杂环；
rb独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、取代有0-5个re的c2-6烯基、取代有0-5个re的c2-6炔基、取代有0-5个re的-(ch2)n-c3-10碳环基和取代有0-5个re的-(ch2)n-杂环基；
re独立选自取代有0-5个rf的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)n-c3-6环烷基、-(ch2)n-c4-6杂环基、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、f、cl、br、cn、no2、＝o、co2h、-(ch2)norf、s(o)prf、c(＝o)nrfrf、nrfc(＝o)rf、s(o)pnrfrf、nrfs(o)prf、nrfc(＝o)orf、oc(＝o)nrfrf和-(ch2)nnrfrf；
rf独立选自h、f、cl、br、cn、oh、c1-5烷基(任选取代有f、cl、br和oh)、c3-6环烷基和苯基；
n独立选自0、1、2和3；且
p独立选自0、1和2。
在另一方面，本申请提供式(iv)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
环b独立选自
r1独立选自h、f、cl、cn和ome；
r2独立选自-ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch2ch(ch3)2、
r3独立选自h、f、cl和br；
r4独立选自-ch3、-ch2ch3、-ch2oh、-ch2och3、-ch＝ch2和
r5为r6；
r6独立选自
r8独立选自h、f、cl、br、-och3和c1-4烷基。
在另一方面，本申请提供式(v)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
环a独立选自
环b独立选自
r1独立选自h、f、cl、cn和oc1-4烷基；
r2独立选自取代有0-3个re的c1-5烷基；c2-5烯基、取代有0-3个re的芳基、取代有0-3个re的5-6元杂环基、c3-6环烷基、-(ch2)1-4oc1-5烷基和-(ch2)1-3oc3-6环烷基；
r3独立选自h、f、cl、br、取代有0-3个re的c1-5烷基、取代有0-3个re的c2-5烯基、-orb、-nrara、-cn、-c(＝o)rb、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrara、-nhc(＝o)rb和-nhc(＝o)orb；
r4独立选自取代有0-3个re的c1-5烷基、c2-4烯基、取代有0-3个re的c3-6环烷基和取代有0-3个re的杂环基；
r5独立选自h、芳基r6、-or6、-s(o)pr6、-c(＝o)r6、-c(＝o)or6、-nrar6、-c(＝o)nrar6、-nrac(＝o)r6、-nrac(＝o)or6、-oc(＝o)nrar6、-s(o)pnrar6、-nras(o)pnrar6和-nras(o)pr6；
r6独立选自芳基、c3-6环烷基和杂芳基，各自取代有1-3个r8；
r8独立选自h、f、cl、br、-orb、-c(＝o)rb、-c(＝o)orb、-nrara、cn、-c(＝o)nrara、-nhc(＝o)orb、取代有0-3个re的c1-4烷基、取代有0-3个re的(ch2)n-c3-6碳环基和取代有0-3个re的-(ch2)n-杂环基；
ra独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、取代有0-5个re的-(ch2)n-c3-10碳环基和取代有0-5个re的-(ch2)n-杂环基；或ra和ra与它们两者均连接的氮原子-起形成取代有0-5个re的杂环；
rb独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、取代有0-5个re的c2-6烯基、取代有0-5个re的c2-6炔基、取代有0-5个re的-(ch2)n-c3-10碳环基和取代有0-5个re的-(ch2)n-杂环基；
re独立选自取代有0-5个rf的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、-(ch2)n-c3-6环烷基、-(ch2)n-c4-6杂环基、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、f、cl、br、cn、no2、＝o、co2h、-(ch2)norf、s(o)prf、c(＝o)nrfrf、nrfc(＝o)rf、s(o)pnrfrf、nrfs(o)prf、nrfc(＝o)orf、oc(＝o)nrfrf和-(ch2)nnrfrf；
rf独立选自h、f、cl、br、cn、oh、c1-5烷基(任选取代有f、cl、br和oh)、c3-6环烷基和苯基；
n独立选自0、1、2和3；且
p独立选自0、1和2。
在另一方面，本申请提供式(vi)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
环a独立选自
r1独立选自f、cl、oh和oc1-4烷基；
r1a独立选自f、cl和c1-2烷基；
r2独立选自取代有0-3个re的c1-5烷基；取代有0-3个re的芳基、取代有0-3个re的5-6元杂环基、c3-6环烷基和-(ch2)1-4oc1-5烷基和-(ch2)1-3oc3-6环烷基；
r3独立选自h、f、cl、br、取代有0-3个re的c1-5烷基、c1-5烷基-orb、-nrara、-c(＝o)rb、-c(＝o)orb、-c(＝o)nrara、-nhc(＝o)rb、-nhc(＝o)orb和-nhc(＝o)nhra；
r3a独立选自h、取代有0-3个re的c1-5烷基、-c(＝o)rb、-c(＝o)nrara、-c(＝o)orb、-r6、-s(o)pr6、-c(＝o)r6、-c(＝o)nrar6、-c(＝o)or6和-s(o)pnrar6；
r4独立选自h、取代有0-3个re的c1-5烷基、取代有0-3个re的c2-5烯基、取代有0-3个re的-(ch2)n-c3-6环烷基和取代有0-3个re的-(ch2)n-杂环基；
r5独立选自h、r6、-or6、-c(＝o)r6、-c(＝o)or6、-nrar6、-c(＝o)nrar6、-nrac(＝o)r6、-nrac(＝o)or6和-oc(＝o)nrar6；
r6独立选自-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-c3-6环烷基和-(ch2)n-杂芳基，各自取代有0-3个r8；
r8独立选自h、f、cl、br、-orb、-c(＝o)rb、-c(＝o)orb、-nrara、cn、-c(＝o)nrara、-nhc(＝o)orb、取代有0-3个re的c1-4烷基、取代有0-3个re的(ch2)n-c3-6碳环基和取代有0-3个re的-(ch2)n-杂环基；且
n独立选自0、1、2和3。
在另一方面，本申请提供式(vii)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
环a独立选自
r1为-oc1-4烷基；
r2独立选自取代有0-3个re的c1-5烷基；取代有0-3个re的芳基、取代有0-3个re的5-6元杂环基、c3-6环烷基、-(ch2)1-4oc1-5烷基和-(ch2)1-3oc3-6环烷基；
r3独立选自h、f、cl、br、c1-4烷基、c2-4烯基、-nhra、-c(＝o)ora、-c(＝o)nhra、-nhc(＝o)rb、-nhc(＝o)orb和-nhc(＝o)nhra；
r5独立选自h、r6、-c(＝o)r6、-nrar6、-c(＝o)nrar6和-nhc(＝o)r6
r6独立选自选自以下的碳环基
r8独立选自h、f、cl、br、-orb、-c(＝o)rb、-c(＝o)orb、-nrara、cn、-c(＝o)nrara、-nhc(＝o)orb、取代有0-3个re的c1-4烷基、取代有0-3个re的(ch2)n-c3-6碳环基和取代有0-3个re的-(ch2)n-杂环基；
ra独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、取代有0-5个re的-(ch2)n-c3-10碳环基和取代有0-5个re的-(ch2)n-杂环基；或ra和ra与它们两者均连接的氮原子一起形成取代有0-5个re的杂环；
rb独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、c3-10碳环基和取代有0-5个re的杂环基；
re独立选自c1-6烷基(任选取代有f和cl)、oh、och3、ocf3、-(ch2)n-c3-6环烷基、-(ch2)n-c4-6杂环基、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、f、cl、br、cn、no2、＝o和co2h；且
n独立选自0、1、2和3。
在另一方面，本申请提供式(vii)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
r1为-oc1-4烷基；
r2独立选自-ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch2ch(ch3)2、
r3独立选自h、f、cl、br、-c(＝ch2)ch3、-c(＝o)orb、-c(＝o)nhra、-nhc(＝o)orb和-nhc(＝o)nhra；
r5独立选自r6、-c(＝o)r6、-nrar6、-c(＝o)nhr6和-nhc(o)r6；
r6独立选自选自以下的碳环基
r8独立选自h、f、cl、br、--(ch2)norb、-c(＝o)rb、-c(＝o)orb、-(ch2)nnrara、cn、-c(＝o)nrara、-nhc(＝o)rb、-nhc(＝o)orb、取代有0-3个re的c1-4烷基、取代有0-3个re的(ch2)n-c3-6碳环基和取代有0-3个re的-(ch2)n-杂环基；
ra独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、取代有0-5个re的-(ch2)n-c3-10碳环基和取代有0-5个re的-(ch2)n-杂环基；或ra和ra与它们两者均连接的氮原子一起形成取代有0-5个re的杂环；
rb独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、c3-10碳环基和取代有0-5个re的杂环基；
re独立选自c1-6烷基(任选取代有f和c1)、oh、och3、ocf3、-(ch2)n-c3-6环烷基、-(ch2)n-c4-6杂环基、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、f、cl、br、cn、no2、＝o和co2h；且
n独立选自0、1、2和3。
在另一方面，本申请提供式(viii)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
r1为-oc1-4烷基；
r2独立选自取代有0-3个re的c1-5烷基；c2-5烯基、取代有0-3个re的芳基、取代有0-3个re的5-6元杂环基、c3-6环烷基、-(ch2)1-4oc1-5烷基和-(ch2)1-3oc3-6环烷基；
r3a独立选自h、取代有0-3个re的c1-5烷基、-s(o)prc、-c(＝o)rb、-c(＝o)nrara、-c(＝o)orb、s(o)pnrara、r6、-s(o)pr6、-c(＝o)r6、-c(＝o)nrar6、-c(＝o)or6和-s(o)pnrar6；
r6独立选自选自以下的碳环基
r8独立选自h、f、cl、br、-orb、-c(＝o)rb、-c(＝o)orb、-nrara、cn、-c(＝o)nrara、-nhc(＝o)orb、取代有0-3个re的c1-4烷基、取代有0-3个re的(ch2)n-c3-6碳环基和取代有0-3个re的-(ch2)n-杂环基；
ra独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、取代有0-5个re的-(ch2)n-c3-10碳环基和取代有0-5个re的-(ch2)n-杂环基；或ra和ra与它们两者均连接的氮原子一起形成取代有0-5个re的杂环；
rb独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、c3-10碳环基和取代有0-5个re的杂环基；
re独立选自c1-6烷基(任选取代有f和c1)、oh、och3、ocf3、-(ch2)n-c3-6环烷基、-(ch2)n-c4-6杂环基、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、f、cl、br、cn、no2、＝o和co2h；且
n独立选自0、1、2和3。
在另一方面，本申请提供式(viii)化合物或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
r1为-oc1-4烷基；
r2独立选自-ch2ch2ch3、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch2ch(ch3)2、
r3a独立选自h、取代有0-3个re的c1-5烷基、-c(＝o)rb、-c(＝o)orb、-(ch2)n-r6和-c(＝o)r6；
r6独立选自选自以下的碳环基
r8独立选自h、f、cl、br、--(ch2)norb、-c(＝o)rb、-c(＝o)orb、-(ch2)nnrara、cn、-c(＝o)nrara、-nhc(＝o)rb、-nhc(＝o)orb、取代有0-3个re的c1-4烷基、取代有0-3个re的(ch2)n-c3-6碳环基和取代有0-3个re的-(ch2)n-杂环基；
ra独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、取代有0-5个re的-(ch2)n-c3-10碳环基和取代有0-5个re的-(ch2)n-杂环基；或ra和ra与它们两者均连接的氮原子一起形成取代有0-5个re的杂环；
rb独立选自h和取代有0-5个re的c1-6烷基；
re独立选自oh、och3、ocf3、-(ch2)n-c3-6环烷基、-(ch2)n-c4-6杂环基、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、f、cl、br、cn、no2、＝o和co2h；且
n独立选自0、1、2和3。
在另一方面，本申请提供式(ix)化合物：
或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中
r2独立选自取代有0-3个re的c1-5烷基；c2-5烯基、取代有0-3个re的芳基、取代有0-3个re的杂芳基、c3-6环烷基、-(ch2)1-4oc1-5烷基和-(ch2)1-3oc3-6环烷基；
r3独立选自h、f、cl和br；
r5独立选自h、r6、-c(＝o)r6和-c(＝o)nrar6；
r6独立选自选自以下的碳环基
r8独立选自h、f、cl、br、-orb、-c(＝o)rb、-c(＝o)orb、-nrara、cn、-c(＝o)nrara、-nhc(＝o)orb、取代有0-3个re的c1-4烷基、取代有0-3个re的(ch2)n-c3-6碳环基和取代有0-3个re的-(ch2)n-杂环基；
ra独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基；取代有0-5个re的-(ch2)n-c3-10碳环基和取代有0-5个re的-(ch2)n-杂环基；或ra和ra与它们两者均连接的氮原子一起形成取代有0-5个re的杂环；
rb独立选自h、取代有0-5个re的c1-6烷基、c3-10碳环基和取代有0-5个re的杂环基；
re独立选自c1-6烷基(任选取代有f和c1)、oh、och3、ocf3、-(ch2)n-c3-6环烷基、-(ch2)n-c4-6杂环基、-(ch2)n-芳基、-(ch2)n-杂芳基、f、cl、br、cn、no2、＝o和co2h；且
n独立选自0、1、2和3。
本申请可在不偏离其主旨或基本属性的情况下以其它具体形式实施。本申请亦包括本申请指出的本申请可选方面的所有组合。应理解的是，本申请任何及所有实施方案可与任何其它实施方案组合以描述本申请额外的实施方案。另外，实施方案的任何要素(包括各个变量定义)意欲与任何实施方案的任何及所有其它要素组合以描述额外的实施方案。本申请亦提供药物组合物，其包含式i化合物或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
在一个非限制性实施方案中，(cr4r4)0-1为(chr4)1，r4为c1-2烷基，环a为
在另一个非限制性实施方案中，(cr4r4)0-1不存在，r4为c1-2烷基，环a为
在另一个实施方案中，本申请化合物使用本申请所述apjhcapm测定的ec50值≤10μm，优选ec50值≤5μm，更优选ec50值≤1μm，更优选ec50值≤0.5μm，更优选ec50值≤0.1μm，更优选ec50值≤0.01μm。
在另一个方面，本申请提供选自本申请示例化合物的任何子集的化合物。
在另一个方面，本申请提供选自apjhcampec50效能范围为a的子集的化合物。
在另一个方面，本申请提供选自apjhcampec50效能范围为b的子集的化合物。
在另一个方面，本申请提供选自apjhcampec50效能范围为c的子集的化合物。
ii.本申请其它实施方案
在另一个实施方案中，本申请提供组合物，其包含至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体及至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体及治疗有效量的至少一种本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于制备本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。
在另一个实施方案中，本申请提供用于制备本申请化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的中间体。
本申请提供进一步包含额外治疗剂的药物组合物。在优选的实施方案中，本申请提供药物组合物，其中所述额外治疗剂为例如血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、血管紧张素ii受体阻断剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂及洋地黄化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于对与apj或爱帕琳肽活性相关的多种疾病或病症进行治疗和/或预防的方法，所述方法包括向需要所述治疗和/或预防的患者给药单独或任选与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的至少一种本申请化合物。
可根据本申请预防、调节或治疗的与apj及爱帕琳肽活性相关的疾病或病症的实例包括但不限于心力衰竭例如急性失代偿心力衰竭(adhf)、心房颤动、冠状动脉疾病、外周血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合征、高血压、肺高血压、脑血管病症及其后遗症、心脏血管病症、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、糖尿病的血管并发症及肥胖症。
在另一个实施方案中，本申请提供用于对心力衰竭、冠状动脉疾病、外周血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合征、高血压、肺高血压、心房颤动、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、糖尿病的血管并发症、肥胖症进行治疗和/或预防的方法，所述方法包括向需要所述治疗和/或预防的患者给药单独或任选与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的至少一种本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防心力衰竭例如adhf的方法，所述方法包括向需要所述治疗和/或预防的患者给药单独或任选与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的至少一种本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防糖尿病及肥胖症的方法，所述方法包括向需要所述治疗和/或预防的患者给药单独或任选与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的至少一种本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防高血压的方法，所述方法包括向需要所述治疗和/或预防的患者给药单独或任选与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的至少一种本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防肺高血压的方法，所述方法包括向需要所述治疗和/或预防的患者给药单独或任选与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的至少一种本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防急性冠状动脉综合征及心脏缺血的方法，所述方法包括向需要所述治疗和/或预防的患者给药单独或任选与另一种本申请化合物和/或至少一种其它类型的治疗剂组合的治疗有效量的至少一种本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于疗法的本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请提供用于疗法以治疗和/或预防与apj及爱帕琳肽相关的多种疾病或病症的本申请化合物。
在另一个实施方案中，本申请亦提供本申请化合物在制备用于治疗和/或预防与apj及爱帕琳肽相关的多种疾病或病症的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本申请提供用于治疗和/或预防与apj及爱帕琳肽相关的多种疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的第一及第二治疗剂，其中第一治疗剂为本申请化合物。优选地，第二治疗剂例如选自正性肌力剂例如β-肾上腺素能激动剂(例如多巴酚丁胺)。
在另一个实施方案中，本申请提供同时、分开或依序用于疗法的本申请化合物与额外治疗剂的组合制剂。
在另一个实施方案中，本申请提供同时、分开或依序用于治疗和/或预防与apj及爱帕琳肽相关的多种疾病或病症的本申请化合物与额外治疗剂的组合制剂。
当需要时，本申请化合物可与一种或多种其它类型的心血管药物和/或一种或多种其它类型的治疗剂联用，其可按相同剂型或各自口服剂型经口或通过注射给药。可任选与本申请apj激动剂联用的其它类型的心血管药物可为按相同剂型或各自口服剂型经口或通过注射给药以产生额外药理学益处的一种、两种、三种或更多种心血管药物。
本申请化合物可与选自一种或多种、优选一种至三种以下治疗剂的额外治疗剂联用：抗高血压剂、ace抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、血管紧张素受体阻断剂、钙通道阻断剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、利尿剂、血管舒张剂例如硝酸盐/酯、抗动脉粥样硬化剂、抗脂质异常剂、抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗栓塞剂、抗视网膜病剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗缺血剂、钙通道阻断剂、抗肥胖剂、抗高脂血症剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂、心力衰竭治疗剂、外周动脉疾病治疗剂、恶性肿瘤治疗剂及抗炎剂。
在另一个实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途的额外治疗剂选自一种或多种、优选一种至三种以下用于治疗心力衰竭的治疗剂：ace抑制剂、β-阻断剂、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、肾素抑制剂、钙通道阻断剂、血管紧张素ii受体拮抗剂、硝酸盐/酯、洋地黄化合物、正性肌力剂。
本申请可在不偏离其主旨或基本属性的情况下以其它具体形式实施。本申请包括本申请指出的本申请优选方面的所有组合。应理解的是，本申请任何及所有实施方案可与任何一个或多个其它实施方案组合以描述额外的实施方案。亦应理解的是，实施方案的每个独立要素本身为独立的实施方案。另外，实施方案的任何要素意欲与任何实施方案的任何及所有其它要素组合以描述额外的实施方案。
iii.化学
在本说明书及所附权利要求书通篇中，所给定的化学式或名称应包括其所有立体异构体及光学异构体及外消旋体(若所述异构体存在)。除非另有说明，所有手性(对映异构体及非对映异构体)及外消旋形式均在本申请范围内。在化合物中亦可存在c＝c双键、c＝n双键、环系等的多种几何异构体且所有所述稳定的异构体均包括在本申请中。本申请化合物的顺式及反式(或e型及z型)几何异构体被描述且可被分离成异构体的混合物或经分离的异构形式。本申请化合物可按光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过拆分外消旋形式或通过由光学活性原料合成来制备。用于制备本申请化合物的所有方法及其中制备的中间体被视为本申请一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法例如通过色谱或分级结晶来分离。本申请终产物取决于方法条件而以游离(中性)或盐形式获得。这些终产物的游离形式及盐均在本申请范围内。化合物的一种形式可按需转化成另一种形式。游离碱或酸可转化成盐；盐可转化成游离化合物或另一种盐；本申请异构体化合物的混合物可分离成单独的异构体。呈游离形式的本申请化合物及其盐可按多种互变异构形式存在，其中氢原子转移至分子的其它部分且分子中原子之间的化学键由此重排。应理解的是，所有互变异构形式只要可存在，就均包括在本申请中。
本申请使用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定数目碳原子的支链及直链饱和脂族烃基。例如，“c1至c12烷基”或“c1-12烷基”(或亚烷基)意欲包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11及c12烷基；“c4至c18烷基”或“c4-18烷基”(或亚烷基)意欲包括c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、c12、c13、c14、c15、c16、c17及c18烷基。另外，例如“c1至c6烷基”或“g1-c6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未经取代或通过使至少一个氢经另一种化学基团替换而经取代。烷基的实例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(例如正丙基及异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)及戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“c0烷基”或“c0亚烷基”时，其意欲表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有指定数目碳原子及一个或多个、优选一个至两个碳-碳双键的呈直链或支链构型的烃链，所述碳-碳双键可存在于所述链的任何稳定点处。例如，“c2至c6烯基”或“c2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括c2、c3、c4、c5及c6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有一个或多个、优选一个至三个碳-碳叁键的呈直链或支链构型的烃链，所述碳-碳叁键可存在于所述链的任何稳定点处。例如，“c2至c6炔基”或“c2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括c2、c3、c4、c5及c6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
除非另有说明，当使用术语“烃链”时，其意欲包括“烷基”、“烯基”及“炔基”。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-o-烷基。例如，“c1至c6烷氧基”或“c1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括c1、c2、c3、c4、c5及c6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及异丙氧基)及叔丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示经由硫桥连接的具有指定数目碳原子的如上定义的烷基；例如甲基-s-及乙基-s-。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴及碘。“卤代烷基”意欲包括经1个或更多个卤素取代的具有指定数目碳原子的支链及直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤代烷基的实例亦包括“氟代烷基”，其意欲包括经1个或更多个氟原子取代的具有指定数目碳原子的支链及直链饱和脂族烃基。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示经由氧桥连接的具有指定数目碳原子的如上定义的卤代烷基。例如，“c1-6卤代烷氧基”意欲包括c1、c2、c3、c4、c5及c6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“卤代硫代烷氧基”表示经由硫桥连接的具有指定数目碳原子的如上定义的卤代烷基；例如三氟甲基-s-及五氟乙基-s-。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、二环或多环环系。例如，“c3至c6环烷基”或“c3-6环烷基”意欲包括c3、c4、c5及c6环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基及降冰片烷基。支链环烷基例如1-甲基环丙基及2-甲基环丙基包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环化的烯基。c4-6环烯基意欲包括c4、c5及c6环烯基。环烯基的实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基及环己烯基。
本申请使用的“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”意指任何稳定的3、4、5、6、7或8元单环或二环或7、8、9、10、11、12或13元二环或三环烃环，其中任何一个可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族的。所述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基及四氢萘基(萘满)。如上所述，桥环亦包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另有说明，优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚满基及四氢萘基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个、优选一个至三个碳原子将两个不相邻的碳原子连接起来时，产生桥环。优选的桥为一个或两个碳原子。应注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，就环所描述的取代基亦可存在于桥上。
本申请使用的术语“二环碳环”或“二环碳环基”意指稳定的含有稠合的两个环且由碳原子构成的9或10元碳环环系。在稠合的两个环中，一个环为稠合至第二个环的苯并环；且第二个环为5或6元饱和、部分不饱和或不饱和碳环。二环碳环基可在得到稳定结构的任何碳原子处连接至其侧基。若所得化合物是稳定的，则本申请描述的二环碳环基可在任何碳上经取代。二环碳环基的实例为但不限于萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基及茚满基。
“芳基”是指单环或二环芳烃，包括例如苯基及萘基。芳基是已知的且参见例如lewis，r.j.编辑，hawley’scondensedchemicaldictionary，第15版，johnwiley&sons，inc.，newyork(2007)。“c6-10芳基”是指苯基及萘基。
本申请使用的术语“苄基”是指其中一个氢原子替换为苯基的甲基。
本申请使用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”意指稳定的3、4、5、6或7元单环或二环或7、8、9、10、11、12、13或14元多环杂环，其为饱和、部分不饱和或完全不饱和的且含有碳原子及1、2、3或4个独立选自n、o及s的杂原子；且包括其中任何如上定义的杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮及硫杂原子可任选经氧化(即n→o及其中p为0、1或2的s(o)p)。氮原子可经取代或未经取代(即n或其中r为h或另一种取代基(若定义)的nr)。杂环可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。若所得化合物是稳定的，则本申请描述的杂环可在碳或氮原子上经取代。杂环中的氮可任选经季铵化。当杂环中s及o原子的总数超过1时，这些杂原子优选不彼此相邻。杂环中s及o原子的总数优选不超过1。当使用术语“杂环”时，其意欲包括“杂芳基”。
杂环的实例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4ah-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2h，6h-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1h-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3h-吲哚基、靛红酰基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基、萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2h-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4h-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6h-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及呫吨基。亦包括含有例如以上杂环的稠环及螺环化合物。
5至10元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1h-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5至6元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有例如以上杂环的稠环及螺环化合物。
本申请使用的术语“二环杂环”或“二环杂环基”意指稳定的9或10元杂环环系，其含有稠合的两个环且由碳原子及1、2、3或4个独立选自n、o及s的杂原子构成。在稠合的两个环中，一个环为5或6元单环芳环，包括5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，其各自稠合至第二个环。第二个环为5或6元单环，其为饱和、部分不饱和或不饱和的且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二个环为碳环时，第一个环不为苯并环)。
二环杂环基可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧基。若所得化合物是稳定的，则本申请描述的二环杂环基可在碳或氮原子上经取代。当杂环中s及o原子的总数超过1时，这些杂原子优选不彼此相邻。杂环中s及o原子的总数优选不超过1。
二环杂环基的实例为但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、1h-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、色满基、1，2，3，4-四氢喹喔啉基及1，2，3，4-四氢喹唑啉基。
本申请使用的术语“芳族杂环基”或“杂芳基”意指稳定的包含至少一个杂原子环成员例如硫、氧或氮的单环及多环芳烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧杂环戊基及苯并二噁烷基。杂芳基经取代或未经取代。氮原子经取代或未经取代(即n或其中r为h或另一种取代基(若定义)的nr)。氮及硫杂原子可任选经氧化(即n→o及其中p为0、1或2的s(o)p)。
5至6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。
桥环亦包括在杂环的定义中。当一个或多个、优选一个至三个原子(即c、o、n或s)连接两个不相邻的碳或氮原子时，形成桥环。桥的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子及碳-氮基团。应注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，就环所描述的取代基亦可存在于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电的物质例如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子及硫酸根离子或带正电的物质例如钠离子(na+)、钾离子(k+)、铵根离子(其中n＝0-4且m＝0-4的rnnhm+)等。
当在环结构中使用虚线环时，其表明该环结构可为饱和、部分饱和或不饱和的。
本申请使用的术语“胺保护基”意指在有机合成领域中已知用于对氨基进行保护的任何基团，其对酯还原剂、经二取代的肼、r4-m及r7-m、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、具有位阻的胺碱及环化剂具有稳定性。符合这些准则的所述胺保护基包括以下文献列出的那些胺保护基：wuts，p.g.m.等人，protectinggroupsinorganicsynthesis，第4版，wiley(2007)及thepeptides：analysis、synthesis，biology，第3卷，academicpress，newyork(1981)，将其公开的内容以引用方式并入本申请。胺保护基的实例包括但不限于以下：(1)酰基型，例如甲酰基、三氟乙酰基、酞酰基及对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯型，例如苄基氧基羰基(cbz)及经取代的苄基氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基及9-芴基甲基氧基羰基(fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯型，例如叔丁基氧基羰基(boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基及烯丙基氧基羰基；(4)环烷基氨基甲酸酯型，例如环戊基氧基羰基及金刚烷基氧基羰基；(5)烷基型，例如三苯基甲基及苄基；(6)三烷基硅烷型，例如三甲基硅烷；(7)含硫醇型，例如苯基硫基羰基及二硫代琥珀酰基；及(8)烷基型，例如三苯基甲基、甲基及苄基；及经取代的烷基型，例如2，2，2-三氯乙基、2-苯基乙基及叔丁基；及三烷基硅烷型，例如三甲基硅烷。
本申请提及的术语“取代”意指至少一个氢原子经非氢基团替换，条件是正常的化合价得以维持且该取代得到稳定的化合物。本申请使用的环双键为形成于两个相邻环原子之间的双键(例如c＝c、c＝n或n＝n)。
在本申请化合物具有氮原子(例如胺)的情况下，这些氮原子(例如胺)可通过用氧化剂(例如mcpba和/或过氧化氢)处理而转化成n-氧化物以得到本申请其它化合物。因此，所显示及所要求保护的氮原子被视为包括所显示的氮及其n-氧化物(n→o)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成部分或结构式中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。因此，例如若基团被显示为经0至3个r取代，则所述基团可任选经至多三个r基团取代且r在每次出现时独立选自关于r的定义。
若连接至取代基的键被显示为与连接环中两个原子的键交叉，则上述取代基可键合至该环上的任何原子。当列出取代基而没有表明上述取代基通过哪个原子键合至给定结构式的化合物的其余部分时，上述取代基可经由上述取代基中的任何原子键合。
取代基和/或变量的组合仅当所述组合得到稳定的化合物时才是允许的。
本申请使用的短语“药学上可接受的”是指以下化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医药判断范围内适用于与人类及动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应和/或其它问题或并发症且与合理的益处/风险比匹配。
本申请使用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐而改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团例如胺的矿物酸盐或有机酸盐；及酸性基团例如羧酸的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括母体化合物的例如由无毒无机或有机酸形成的常规无毒盐或季铵盐。例如，所述常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些常规无毒盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸及硝酸；及由有机酸制备的盐，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羟乙磺酸等。
本申请药学上可接受的盐可由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。所述盐通常可如下制备：使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水或有机溶剂或这两者的混合物中反应；非水性介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈通常是优选的。合适的盐的列举参见allen，jr.，l.v.编辑，remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第22版，pharmaceuticalpress，london，uk(2012)，将其公开的内容以引用方式并入本申请。
另外，式i化合物可具有前药形式。在体内将发生转化而得到生物活性剂(即式i化合物)的任何化合物为在本申请主旨及范围内的前药。各种形式的前药在本领域中是已知的。所述前药衍生物的实例参见：
a)bundgaard，h.编辑，designofprodrugs，elsevier(1985)及widder，k.等人编辑，methodsinenzymology，112：309-396，academicpress(1985)；
b)bundgaard，h.，第5章，“designandapplicationofprodrugs”，krosgaard-larsen，p.等人编辑，atextbookofdrugdesignanddevelopment，第113-191页，harwoodacademicpublishers(1991)；
c)bundgaard，h.，adv.drugdeliv.rev.，8：1-38(1992)；
d)bundgaard，h.等人，j.pharm.sci.，77：285(1988)；
e)kakeya，n.等人，chem.pharm.bull.，32：692(1984)；及
f)rautio，j.编辑，prodrugsandtargeteddelivery(methodsandprinciplesinmedicinalchemistry)，第47卷，wiley-vch(2011)。
含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通过在体内水解产生式i化合物本身而作为前药。所述前药优选经口给药，这是因为水解在很多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性时或在水解发生于血液中的那些情况下可使用胃肠外给药。式i化合物的生理上可水解的酯的实例包括c1-6烷基酯、c1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、酞酰基酯、甲氧基甲基酯、c1-6烷酰基氧基-c1-6烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、特戊酰基氧基甲基酯或丙酰基氧基甲基酯)、c1-6烷氧基羰基氧基-c1-6烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基酯或乙氧基羰基氧基甲基酯、甘氨酰基氧基甲基酯、苯基甘氨酰基氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯)及其它已知用于例如青霉素及头孢菌素领域的生理上可水解的酯。所述酯可通过本领域已知的常规技术制备。
前药的制备在本领域中是已知的且参见例如king，f.d.编辑，medicinalchemistry：principlesandpractice，theroyalsocietyofchemistry，cambridge，uk(第2版，重印(2006))；testa，b.等人，hydrolysisindrugandprodrugmetabolism.chemistry，biochemistryandenzymology，vchaandwiley-vch，zurich，switzerland(2003)；wermuth，c.g.编辑，thepracticeofmedicinalchemistry，第3版，academicpress、sandiego，ca(2008)。
本申请意欲包括存在于本申请化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如但不限于此，氢的同位素包括氘及氚。碳的同位素包括13c及14c。经同位素标记的本申请化合物通常可如下制备：通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请描述的那些方法类似的方法使用适当的经同位素标记的试剂代替在其它情况下使用的未经标记的试剂。
术语“溶剂化物”意指本申请化合物与一个或多个溶剂分子(不论是有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况下例如当一个或多个溶剂分子进入结晶固体的晶格时将能够分离溶剂化物。溶剂化物中的溶剂分子可按有序排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”包括溶液相及可分离的溶剂化物。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物及异丙醇合物。溶剂化的方法在本领域中是已知的。
本申请使用的缩写如下定义：“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“l”表示升，“ml”表示毫升，“μl”表示微升，“n”表示当量浓度，“m”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“rt”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅每平方英寸，“conc.”表示浓的，“aq”表示水性，“sat”或“sat’d”表示饱和的，“mw”表示分子量，“mp”表示熔点，“ms”或“massspec”表示质谱，“esi”表示电喷雾离子化质谱，“hr”表示高分辨率，“hrms”表示高分辨率质谱，“lcms”表示液相色谱质谱，“hplc”表示高压液相色谱，“rphplc”表示反相hplc，“tlc”或“tlc”表示薄层色谱，“nmr”表示核磁共振光谱，“noe”表示核欧沃豪斯效应光谱，“1h”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“hz”表示赫兹且“α”、“β”、“r”、“s”、“e”、“z”及“ee”为本领域技术人员熟悉的立体化学符号。
acoh或hoac乙酸
acn乙腈
alk烷基
buli丁基锂
cdcl3氘代氯仿
cd3od氘代甲醇
cs2co3碳酸铯
dbu1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
dcm或ch2cl2二氯甲烷
dmf二甲基甲酰胺
dmso二甲基亚砜
et乙基
etoac乙酸乙酯
etoh乙醇
et2o乙醚
hcl盐酸
h2o2过氧化氢
diea、dipea或许尼希碱二异丙基乙基胺
hplc高效液相色谱
lcms液相色谱质谱
lg离去基团
lihmds双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
k2co3碳酸钾
k3po4磷酸钾
k2hpo4磷酸氢二钾
me甲基
meoh甲醇
mgso4硫酸镁
n2氮气
na2so4硫酸钠
nacl氯化钠
na2co3碳酸钠
nh4cl氯化铵
nahco3碳酸氢钠
nh4oac乙酸铵
pd(oac)2乙酸钯
pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
pd(pph3)4四(三苯基膦)钯(0)
pd-xphosg32-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联
苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(ii)甲磺酸盐
thf四氢呋喃
tfa三氟乙酸
xantphos4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨
xphosg3(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联
苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(ii)甲磺酸盐
分析型lcms方法的描述：
方法a：watersacquityuplcbehc18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相a：水(含有0.1％tfa)；流动相b：acn(含有0.1％tfa)；梯度：2-98％b历经1分钟，然后在98％b保持0.5分钟；流速：0.8ml/min；检测：uv220nm。
方法b：柱：watersacquityuplcbehc18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相a：5∶95acn∶水(含有10mmnh4oac)；流动相b：95∶5acn∶水(含有10mmnh4oac)；温度：50℃；梯度：0-100％b历经3分钟，然后在100％b保持0.75分钟；流速：1.11ml/min；检测：uv220nm。
方法c：柱：phenomenexluna3uc18(2)2.0x30mm；流动相a：10∶90meoh∶水(含有10mmnh4oac)；流动相b：90∶10meoh∶水(含有10mmnh4oac)；温度：40℃；梯度：0-100％b历经2分钟，然后在100％b保持1分钟；流速：1.0ml/min；检测：uv220nm。
方法d：柱：watersacquityuplcbehc18，2.1x50mm，1.7μm颗粒；流动相a：5∶95acn∶水(含有0.1％tfa)；流动相b：95∶5acn∶水(含有0.1％tfa)；温度：50℃；梯度：0-100％b历经3分钟，然后在100％b保持0.75分钟；流速：1.0ml/min；检测：uv220nm。
由于本领域技术人员所能够理解的是，分子中的吡啶酮可如以下方程式所显示的那样互变异构成其酮基及烯醇形式，其中r1、r2、r3及r4如上定义，因此本申请意欲包括所有可能的互变异构体，即使当结构仅描绘了其中一种时。
通用方案
方案1
步骤1描述了通过使式g1a酯与经活化的酸r2co-lg缩合来制备式g1b化合物，其中lg表示离去基团(例如卤素等)。优选的溶剂为醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)及极性非质子性溶剂(例如n，n-二甲基甲酰胺)。优选的碱为氨基金属(例如二(三甲基硅烷基)氨基锂及二异丙基氨基锂等)及金属氢化物(例如氢化钠等)。
步骤2描述了通过使式g1b化合物与氨缩合来制备式g1c化合物。优选的氨源为氨(气体)或其盐(例如乙酸铵、甲酸铵等)。优选的溶剂为醇(例如甲醇、乙醇等)。
步骤3描述了通过使式g1c化合物与丙二酸酯衍生物rbococh2co-lg在碱存在下缩合来制备式g1d吡啶化合物，其中lg表示离去基团(例如卤素等或烷氧化物例如乙氧化物等)。该过程可一步或两步进行。用于两步过程的第一步的优选溶剂为卤化溶剂(例如dcm等)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)及水。用于两步过程的第一步的优选碱为叔胺(例如tea、diea等)及碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物(例如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等)。用于第二步及用于一步过程的优选溶剂为醇(例如meoh及etoh等)。用于第二步及用于一步过程的优选碱为碱金属烷氧化物(例如乙醇钠等)。
步骤4描述了在酸(如hcl)存在下，通过加热脱羧，由式g1d化合物制备式g1e化合物。优选的溶剂是惰性溶剂(例如二噁烷)
步骤5描述了在与碱加热的条件下，通过与二硫化物(g1f)缩合，由式g1e化合物制备式g1g的硫醚化合物。优选的溶剂是质子溶剂(如dmf)。优选的碱是碱金属-碳酸盐(例如碳酸钾)。
步骤6描述了通过使用氧化剂(如
方案2
步骤1描述了通过铜催化胺化将吡啶酮与式g2a化合物偶联制备式(i)化合物。优选的催化剂是铜(ii)盐(乙酸铜(ii)等)。优选的碱是dbu等。优选的溶剂是dmso等。
方案3
步骤1描述了通过钯催化的胺化、酰化和脲形成由式g3a化合物制备式i化合物。钯催化胺化涉及苯胺和芳基卤化物之间的反应。优选的钯催化剂是pd2(dba)3等。优选的碱是cs2co3等。优选的溶剂是二噁烷等。酰化涉及苯胺和酰氯之间的反应，碱是许尼希碱等。脲形成涉及苯胺和异氰酸酯之间的反应。优选的碱是许尼希碱等。优选的溶剂是dcm等。
iv.生物学
apj受体在1993年作为孤儿g蛋白偶联受体(gpcr)被发现且然后发现其识别爱帕琳肽作为其内源性配体。其属于a类gpcr且具有经典的7跨膜域结构，呈现出与血管紧张素at1受体的最大序列同源性(综述参见pitkin，s.l.等人，pharmacol.rev.，62(3)：331-342(2010))。apj在很多种外周组织及cns中表达且在胎盘、心肌、血管内皮细胞、平滑肌细胞及心肌细胞中具有相对高的表达(kleinz，j.m.等人，pharmaco1.ther.，107(2)：198-211(2005))。爱帕琳肽最初在牛胃提取物中鉴别且迄今仍为apj受体唯一已知的内源性配体及激动剂(tatemoto，k.等人，biochem.biophys.res.commun.，255：471-476(1998))。爱帕琳肽基因的组织表达密切地反映了apj的表达模态且已假定以自分泌或旁分泌方式起作用，常常示例性称为“爱帕琳肽-apj系统”。爱帕琳肽基因编码由77个氨基酸构成的前驱肽，其经裂解以形成成熟的分泌肽，其进一步经蛋白水解以形成较短的c-末端片段。爱帕琳肽-36、-17及-13代表了主要的活性形式，其中爱帕琳肽-13的焦谷氨酸化形式为存在于心脏组织中的最稳定且最常见形式(maguire，j.j.等人，hypertension，54(3)：598-604(2009))。爱帕琳肽在循环中具有非常短的半衰期，估计小于5分钟(japp，a.g.等人，circulation，121(16)：1818-1827(2010))。
已知apj受体的活化以百日咳毒素敏感性方式(表明与gi蛋白偶联)抑制由毛喉素刺激的环amp(camp)水平。爱帕琳肽在camp测定中的结合亲和力及ec50值据报道在亚纳摩尔浓度范围内(综述参见pitkin，s.l.等人，pharmacol.rev.，62(3)：331-342(2010))。apj受体的活化除抑制camp外亦引起β-抑制蛋白的募集、受体的内化及胞外调节激酶(erk)的活化(综述参见kleinz，j.m.等人，pharmacol.ther.，107(2)：198-211(2005))。这些信号传导机制中的哪些促成对爱帕琳肽的下游生理作用的调节目前尚不清楚。已显示apj受体与at1受体相互作用。虽然爱帕琳肽不与at1结合且血管紧张素ii不与apj结合，但是已假定爱帕琳肽的某些生理作用至少部分地经由对血管紧张素ii及at1受体途径进行功能拮抗来介导(chun，a.j.等人，j.clin.invest.，118(10)：3343-3354(2008))。
亦合乎需要及优选的是，寻找与已知的hf治疗剂相比就作为实例给出而非意欲限制的以下一类或多类而言具有有利及改善的特征的化合物：(a)药物动力学性质，包括口服生物利用度、半衰期及清除率；(b)药物性质；(c)给药需求；(d)使血药浓度峰谷特征得以降低的因素；(e)使活性药物在受体处的浓度得以增加的因素；(f)使临床药物-药物相互作用的倾向得以降低的因素；(g)使不利副作用的可能性得以降低的因素，包括相对于其它生物标靶的选择性；及(h)改善的治疗指数。
本申请使用的术语“患者”包括所有哺乳动物物种。
本申请使用的术语“受试者”是指可潜在地从用apj激动剂进行的治疗中受益的任何人类或非人类生物体。示例性受试者包括任何年龄的具有形成以下疾病的风险因素的人类：心力衰竭及其后遗症、心绞痛、缺血、心脏缺血、心肌梗塞、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、肥胖症或内毒素血症、中风及动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合征和/或血脂异常。
本申请使用的“治疗”或“处置”包括在哺乳动物、尤其人类中治疗疾病状态且包括：(a)抑制疾病状态，即遏制其发展；和/或(b)缓解疾病状态，即引起疾病状态消退。
本申请使用的“预防”或“防治”涵盖旨在降低发生临床疾病状态的可能性的哺乳动物(特别是人)的亚临床疾病状态的预防性治疗。基于已知与一般群体相比使遭受临床病况的风险得以增加的因素而选择患者进行预防性治疗。“预防”治疗可分为(a)初级预防及(b)二级预防。初级预防被定义为治疗尚未呈现临床疾病状态的患者，而二级预防被定义为防止第二次发生相同或类似临床疾病状态。
本申请使用的“降低风险”涵盖降低临床疾病状态发展的发生率的疗法。因此，一级和二级预防疗法是降低风险的实例。
“治疗有效量”意欲包括本申请化合物当单独或组合给药时有效调节apj和/或预防或治疗本申请所列病症的量。当应用于组合时，该术语是指多种活性成分产生预防或治疗作用的组合量而不论组合给药是依序进行还是同时进行。
细胞内camp积累测定
稳定表达人apj受体的hek293细胞用于测定化合物的活性。将所培养的细胞剥离且重新混悬于camp均相时间分辨荧光(htrf)测定缓冲液(cisbio目录号62am4pej)中。测定根据制造商提供的测定方案在384孔测定板(perkin-elmer目录号6008289)中进行。将化合物的连续稀释液连同含有0.2nmibmx及2μm毛喉素的测定缓冲液添加至含有5,000个细胞的每个孔中且在室温孵育30分钟。然后将campd2试剂添加至裂解缓冲液中，然后添加euk抗体(cisbio目录号62am4pej)且孵育60分钟。使用荧光计测量荧光发射比。细胞内camp浓度(由毛喉素介导的camp产生被化合物刺激所抑制)通过由使用已知camp浓度的标准曲线外推来计算。ec50值通过将数据拟合成具有可变斜率的s形浓度-应答曲线来获得。将每种化合物对由毛喉素诱导的camp水平可实现的最大抑制(ymax)表示为相对于使用焦谷氨酸化爱帕琳肽-13((pyrl)apelin-13)肽获得的被设定成100％的抑制的百分比。
在上述apj体外测定中测试了以下公开的实施例且发现其具有人apj环amp(hcamp)活性。每种化合物的ec50值在实施例描述结束处提供。
本申请化合物具有作为apj受体激动剂的活性且因此可用于治疗与apj活性相关的疾病。因此，本申请化合物可给药至哺乳动物、优选人类以治疗多种病症及病症，包括但不限于治疗、预防或减缓以下疾病的进展：心力衰竭、冠状动脉疾病、外周血管疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合征及其后遗症、高血压、肺高血压、脑血管病症、心房颤动、心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、糖尿病的血管并发症及肥胖症。
本申请示例性化合物通过上述测定确定的生物活性在每个实施例结束处显示。apjcampec50效能范围如下：a＝0.01-10nm；b＝10.01-100nm；c＝100.01-300nm。
v.药物组合物、制剂及组合
本申请化合物可通过任何合适的手段给药以用于本申请描述的任何用途，例如经口，例如片剂、胶囊(其各自包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒、酏剂、酊剂、混悬液(包括纳米混悬液、微混悬液、喷雾干燥分散物)、糖浆及乳液；舌下；经颊；胃肠外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如呈无菌注射用水性或非水性溶液或混悬液形式)；经鼻，包括给药至鼻粘膜，例如通过吸入喷雾剂；局部，例如以乳膏或软膏形式；或经直肠，例如以栓剂形式。其可单独给药，但是通常将与基于所选给药途径及标准药物实践而选择的药物载体一起给药。
术语“药物组合物”意指包含本申请化合物及至少一种额外药学上可接受的载体的组合物。“药学上可接受的载体”是指在本领域中通常被接受用于向动物、尤其哺乳动物递送生物活性剂的介质，包括辅料、赋形剂或媒介物例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂及分散剂，这取决于给药模式及剂型的性质。
药学上可接受的载体根据本领域技术人员的知识范围内的多个因素配制。这些因素包括但不限于：所配制的活性剂的类型及性质；给药含有活性剂的组合物的受试者；组合物的预期给药途径；及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性及非水性液体介质及多种固体及半固体剂型。所述载体除活性剂外亦可包括多种不同的成分及添加剂，所述额外成分出于本领域技术人员已知的多种原因(例如使活性剂、粘合剂等得以稳定)而包含在制剂中。关于合适的药学上可接受的载体及在选择它们时所涉及的因素的描述参见多种可容易获得的来源例如allen，jr.，l.v.等人，remington：thescienceandpracticeofpharmacy(2卷)，第22版，pharmaceuticalpress(2012)。
本申请化合物的给药方案当然将随已知的因素而变化，例如具体药物的药效学特征及其给药模式及途径；接受者的物种、年龄、性别、健康情况、医学状态及体重；症状的性质及程度；同时进行的治疗种类；治疗频率；给药途径；患者的肾及肝功能；及所需作用。
作为一般指导，每种活性成分当用于所指示的作用时的每天口服剂量范围将为每天约0.001至约5000mg，优选每天约0.01至约1000mg且最优选每天约0.1至约250mg。就静脉内给药而言，恒定速率输注期间最优选的剂量范围将为每分钟约0.01至约10mg/kg。本申请化合物可按单次每天剂量给药或总每天剂量可按每天两次、三次或四次的分份剂量给药。
化合物通常以与针对预期给药形式(例如口服片剂、胶囊、酏剂及糖浆)适当选择且与常规药学实践相符的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本申请中统称为药物载体)的混合物形式给药。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，活性成分按组合物的总重量计通常将以约0.1-95重量％的量存在。
用于口服给药的典型胶囊含有至少一种本申请化合物(250mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目筛且装入1号明胶胶囊中。
典型的注射用制剂如下制备：将至少一种本申请化合物(250mg)在无菌条件下置入小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥及密封。当使用时，将小瓶的内含物与2ml生理盐水混合以产生注射用制剂。
本申请在其范围内包括药物组合物，其包含治疗有效量的单独或与药物载体组合的至少一种本申请化合物作为活性成分。任选地，本申请化合物可单独使用、与本申请其它化合物联用或与一种或多种其它治疗剂例如心力衰竭治疗剂或其它药物活性物质联用。
本申请化合物可与其它apj激动剂或一种或多种可用于治疗上述病症的其它合适治疗剂联用，所述治疗剂包括：心力衰竭治疗剂、抗高血压剂、抗动脉粥样硬化剂、抗脂质异常剂、抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗栓塞剂、抗视网膜病剂、抗神经病剂、抗肾病剂、抗缺血剂、抗肥胖剂、抗高脂血症剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂及外周动脉疾病治疗剂。
本申请化合物可与一种或多种、优选一种至三种选自以下心力衰竭及冠状动脉疾病治疗剂的额外治疗剂联用：ace抑制剂、β-阻断剂、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、肾素抑制剂、钙通道阻断剂、血管紧张素ii受体拮抗剂、硝酸盐/酯、洋地黄化合物、正性肌力剂及β-受体激动剂、抗高脂血症剂、血浆hdl升高剂、抗高胆固醇血症剂、胆固醇生物合成抑制剂(例如hmgcoa还原酶抑制剂)、lxr激动剂、普罗布考、雷洛昔芬、烟酸、烟酰胺、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂(例如阴离子交换树脂或四级胺(例如考来烯胺或考来替泊)、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝丁酯、非诺贝特、benzofibrate、环丙贝特、gemfibrizol、维生素b6、维生素b12、抗氧化维生素、抗糖尿病剂、血小板凝集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、阿司匹林及苯氧酸衍生物。
本申请化合物可根据所需靶向疗法与一种或多种、优选一种至三种以下抗糖尿病剂联用。研究表明对糖尿病及高脂血症的调节可通过将第二药物添加至治疗方案中进一步改善。抗糖尿病剂的实例包括但不限于磺酰脲类(例如氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、甲磺氮
本申请化合物可与一种或多种、优选一种至三种选自以下的抗肥胖剂联用：苯丙醇胺、芬特明、安非拉酮、马吲哚、芬氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、β3-肾上腺素能受体激动剂、西布曲明、胃肠脂肪酶抑制剂(例如奥利司他)及瘦素。用于治疗肥胖症或肥胖症相关病症的其它药物包括神经肽y、肠抑素、胆囊收缩素、铃蟾素、胰淀素、组胺h3受体、多巴胺d2受体调节剂、黑色素细胞刺激激素、促皮质素释放因子、甘丙肽及γ-氨基丁酸(gaba)。
以上其它治疗剂当与本申请化合物联用时可如在上述专利中那样例如以physicians’deskreference所指示的量或本领域技术人员确定的其它量使用。
尤其当以单个剂量单位提供时，在所组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。因此，当本申请化合物及第二治疗剂以单个剂量单位组合时，将其配制成虽然活性成分以单个剂量单位组合，但是使活性成分之间的物理接触最小化(即降低)。例如，一种活性成分可包覆有肠溶衣。通过使活性成分之一包覆有肠溶衣可不仅使所组合的活性成分之间的接触最小化，而且控制这些组分之一在胃肠道中的释放，从而使这些组分之一不在胃中释放，而在肠中释放。活性成分之一亦可包覆有在整个胃肠道中实现持续释放的物质且亦用于使所组合的活性成分之间的物理接触最小化。另外，所持续释放的组分可额外包覆有肠溶衣，从而使该组分的释放仅在肠中发生。另一种措施可涉及组合产品的制剂，其中一种组分包覆有持续和/或肠溶释放聚合物且另一种组分亦包覆有聚合物例如低粘度级别的羟丙基甲基纤维素(hpmc)或本领域已知的其它适当物质以将活性组分进一步分开。聚合物包衣用于形成额外的屏障以阻碍与另一种组分相互作用。
这些及其它使以单个剂型给药或以分开形式但在相同时间通过相同方式给药的本申请组合产品的组分之间的接触最小化的方式对于本领域技术人员来说在知晓本申请后将是显而易见的。
本申请化合物可单独给药或与一种或多种额外治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”意指将本申请化合物及一种或多种额外治疗剂共同给药于所治疗的哺乳动物。当组合给药时，各种组分可同时给药或以任何顺序在不同时间点依序给药。因此，各种组分可分开但在时间上充分接近地给药以提供所需治疗作用。
本申请化合物亦可在涉及apj受体及爱帕琳肽活性的试验或测定中用作标准品或参比品化合物例如质量标准品或对照品。所述化合物可按商业试剂盒形式提供例如用于涉及apj及爱帕琳肽或抗心力衰竭活性的药物研究。例如，本申请化合物可在测定中用作参比品以将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。这可使实验人员确保正确地进行测定且提供比较基础，尤其当测试化合物为参比品化合物的衍生物时。当开发新的测定或方案时，本申请化合物可用于测试其有效性。
本申请化合物亦可用于涉及apj及爱帕琳肽的诊断测定。
本申请亦包括制品。本申请使用的“制品”意欲包括但不限于试剂盒及包装品。本申请制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中组合物包含第一治疗剂，其包括本申请化合物或其药学上可接受的盐；及(c)包装说明书，其指出药物组合物可用于治疗和/或预防与apj及爱帕琳肽相关的多种疾病或病症(如上定义)。在另一个实施方案中，包装说明书指出药物组合物可与第二治疗剂联用(如上定义)以治疗和/或预防与apj及爱帕琳肽相关的多种疾病或病症。制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组成要素(a)及(b)位于第二容器内且组成要素(c)位于第二容器内或外。位于第一及第二容器内意指各个容器将物品容纳在其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制造、储存、运输和/或单个/批量销售。第一容器意欲包括瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如就乳膏剂而言)或用于制造、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。
第二容器为用于容纳第一容器及任选用于容纳包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸板或塑料)、板条箱、硬纸盒、袋(例如纸袋或塑料袋)、囊及罩。包装说明书可经由胶带、胶水、订书钉或其它附着方法物理附着于第一容器的外侧或其可留置于第二容器内而不以任何物理方式附着于第一容器。可选择地，包装说明书位于第二容器的外侧。当位于第二容器的外侧时，包装说明书优选经由胶带、胶水、订书钉或其它附着方法物理附着。可选择地，其可与第二容器的外侧相邻或接触而不物理附着。
包装说明书为标签、签条、标记物等，其记载与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所记载的信息通常将由对制品待售地区进行管控的监管机构(例如美国食品与药品监督管理局)确定。优选地，包装说明书具体记载药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可由人们可读取其中或其上所含信息的任何材料制造。优选地，包装说明书为其上已形成所需信息(例如印刷或涂覆)的印刷用材料(例如纸、塑料、纸板、箔、背粘纸或塑料等)。
本申请其它特征在以下描述示例性实施方案的过程中将变得显而易见，所述示例性实施方案为了说明本申请而给出且不意欲对本申请进行限制。
vi.实施例
为了说明而提供以下实施例，其为本申请部分范围及具体实施方案且不意在限制本申请范围。除非另有说明，缩写及化学符号具有其常规及惯用含义。除非另有说明，本申请描述的化合物已使用本申请公开的方案及其它方法制备、分离及表征或可使用本申请公开的方案及其它方法制备。
实施例1
6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-羟基吡啶-2(1h)-酮
化合物1a.2-(2，6-二甲氧基苯基)乙酸乙酯
历经10分钟，向1，3-二甲氧基苯(3.3ml，25mmol)于thf(40ml)中的溶液中逐滴添加2.5mnbuli/己烷(10ml，25mmol)，然后搅拌反应混合物2小时。缓慢添加压碎的碘化亚铜(i)(2.38g，12.5mmol)，然后搅拌反应混合物1小时，变为均匀。将反应混合物冷却至-78℃，然后历经20分钟逐滴添加溴乙酸乙酯(2.8ml，25mmol)。移除冷浴且将反应混合物温热至室温。通过添加水来淬灭反应混合物，然后添加et2o且混合物经由硅藻土过滤。将滤液用1.5nk2hpo4稀释且用et2o(2×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(mgso4)、过滤且减压浓缩。通过用0至15％etoac/己烷洗脱的硅胶色谱纯化残余物，得到呈淡棕色油状物的化合物1a(4.8g，86％产率)，其在静置后固化。msm/z＝225.1(m+h)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.23(t，j＝8.4hz，1h)，6.58(d，j＝8.3hz，2h)，4.17(q，j＝7.2hz，2h)，3.83(s，6h)，3.71(s，2h)，1.27(t，j＝7.2hz，3h)。
化合物1b.2-(2，6-二甲氧基苯基)-3-羟基庚-2-烯酸乙酯
在-78℃，向化合物1a(1.50g，6.70mmol)于thf(14ml)中的溶液中逐滴添加含1.0mlhmds的thf(16.7ml，16.7mmol)且搅拌反应混合物10分钟，然后在室温搅拌1小时。将反应混合物冷却至-78℃，然后逐滴添加戊酰氯(1.34ml，11.0mmol)且使混合物温热至0℃且搅拌15分钟。将反应混合物用饱和nh4cl淬灭且用etoac(3×)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)、过滤且减压浓缩。通过用0至30％etoac/己烷洗脱的硅胶色谱纯化残余物，得到呈透明无色油状物的化合物1b的异构体混合物(1.81g，88％产率)。msm/z＝309.1(m+h)。主要异构体的1hnmr(400mhz，cdcl3)δ13.22(s，1h)，7.26-7.22(m，1h)，6.56(d，j＝8.6hz，2h)，4.14(q，j＝7.0hz，2h)，3.75(s，5h)，2.05-1.96(m，2h)，1.51-1.42(m，2h)，1.22-1.17(m，2h)，1.14(t，j＝7.2hz，3h)，0.77(t，j＝7.3hz，3h)。
化合物1c.3-氨基-2-(2，6-二甲氧基苯基)庚-2-烯酸乙酯
向含化合物1b的异构体混合物(1.81g，5.90mmol)及甲酸铵(1.85g，29.0mmol)的无水乙醇(35ml)中添加分子筛，然后在回流下加热反应混合物10小时。使反应混合物冷却至室温，然后过滤且减压浓缩。将残余物溶解于水中且用etoac(3×)萃取。将有机萃取物干燥(na2so4)、过滤且减压浓缩。通过用0至35％etoac/己烷洗脱的硅胶色谱纯化残余物，得到呈透明无色油状物的化合物1c(1.2g，68％产率)。msm/z＝308.1(m+h)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.21(t，j＝8.4hz，1h)，6.55(d，j＝8.4hz，2h)，4.05(q，j＝7.0hz，2h)，3.75(s，6h)，1.98-1.88(m，2h)，1.43-1.31(m，2h)，1.18(dt，j＝15.0，7.5hz，2h)，1.09(t，j＝7.0hz，3h)，0.73(t，j＝7.4hz，3h)。
化合物1d.6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-2，4-二羟基吡啶-3-甲酸乙酯
向化合物1c(1.20g，4.0mmol)于dcm(20ml)与1nnahco3(24ml，24mmol)的混合物中的溶液中逐滴添加氯甲酰乙酸乙酯(ethylmalonylchloride)(1.54ml，12.0mmol)于dcm(5ml)中的溶液且搅拌反应混合物10分钟。用dcm稀释混合物，分离各层且用dcm(2×)萃取水层。将合并的萃取物用饱和nh4cl及盐水洗涤，干燥(na2so4)、过滤且减压浓缩。将残余物溶解于无水etoh(20ml)中，然后添加2.5m乙醇钠/乙醇(6.4ml，16mmol)且搅拌混合物24小时，产生析出物。将反应混合物蒸发至干，然后用饱和nh4cl稀释且用dcm(3×)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(na2so4)，倾析且减压浓缩于硅藻土上。通过用5至75％etoac/dcm洗脱的硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物1d(0.52g，35％产率)。msm/z＝376.1(m+h)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ7.33(t，j＝8.4hz，1h)，6.70(d，j＝8.4hz，2h)，4.30(q，j＝6.8hz，2h)，3.68(s，6h)，2.09(t，j＝7.2hz，2h)，1.37-1.23(m，5h)，1.12-0.99(m，2h)，0.65(t，j＝7.4hz，3h)。
化合物1e.6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-4-羟基吡啶-2(1h)-酮
将化合物1d(2g，5.33mmol)于二噁烷(30ml)和1nhcl(15ml)中的混合物在100℃加热96小时。将反应混合物浓缩，通过硅胶色谱纯化，得到化合物1e(1.6g，99％产率)。msm/z＝304.2(m+h)(方法a，rt＝0.73min)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.46(t，j＝8.4hz，1h)，6.68(d，j＝8.3hz，2h)，6.31(s，1h)，3.76(s，6h)，2.49-2.33(m，2h)，1.53-1.36(m，2h)，1.23-1.07(m，2h)，0.73(t，j＝7.4hz，3h)
化合物1f.3-((4-溴苯基)硫基)-6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-4-羟基吡啶-2(1h)-酮
将化合物1e(300mg，0.99mmol)、1，2-双(4-溴苯基)二硫化物(223mg，0.59mmol)和碳酸钾(205mg，1.48mmol)于dmf(4ml)中的混合物在110℃加热4小时。将反应混合物浓缩，用dcm稀释，用1nhcl洗涤。有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到化合物1f(400mg，82％产率)。msm/z＝490.1(m+h)(方法a，rt＝1.01min)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ7.42-7.32(m，3h)，7.15(d，j＝8.5hz，2h)，6.64(d，j＝8.5hz，2h)，3.75(s，6h)，2.42-2.26(m，2h)，1.47(s，2h)，1.20(d，j＝7.4hz，2h)，0.76(t，j＝7.4hz，3h)
化合物1g.3-((4-溴苯基)磺酰基)-6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-4-羟基吡啶-2(1h)-酮
向1f(400mg，0.82mmol)于meoh(24ml)中的混合物中添加过氧单硫酸钾(oxone，1.0g，1.63mmol)于水(4ml)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌5天。将反应混合物浓缩，用dcm稀释并用h2o洗涤。有机层通过dcm再萃取两次。合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状化合物1g(411mg，96％产率)。msm/z＝524.0(m+h)(方法a，rt＝1.02min)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ11.78(br.s.，1h)，11.05(s，1h)，7.96(d，j＝8.5hz，2h)，7.92-7.84(m，2h)，7.37(t，j＝8.3hz，1h)，6.73(d，j＝8.5hz，1h)，3.72(s，5h)，3.66(s，1h)，2.14-2.04(m，2h)，1.34-1.22(m，2h)，1.11-1.00(m，2h)，0.63(t，j＝7.3hz，3h)
实施例1.6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-((4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯基)磺酰基)-4-羟基吡啶-2(1h)-酮
向化合物1g(10mg，0.019mmol)、(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)硼酸(8.9mg，0.057mmol)和pd-xphosg3(1.22mg，0.001mmol)于thf(1ml)中的混合物中添加磷酸钾盐(0.5m)(0.077ml，0.038mmol)。将反应混合物用氮气冲洗5分钟并于微波反应器中在120℃加热30分钟。浓缩反应混合物，用dmf稀释并通过反相hplc纯化，得到实施例1(6.3mg，57％产率)。msm/z＝553.1(m+h)(方法b，rt＝1.87min)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.20-8.06(m，3h)，7.68(d，j＝7.3hz，2h)，7.30(d，j＝5.2hz，2h)，6.71(d，j＝8.2hz，2h)，3.69(s，6h)，2.17(s，3h)，2.06(d，j＝5.5hz，2h)，1.27(d，j＝7.3hz，2h)，1.05(d，j＝7.3hz，2h)，0.62(t，j＝7.3hz，3h)。人apjcampec50效力范围a。
通过如实施例1所述的一般操作制备以下化合物，实施例2至实施例18。
实施例19
6-丁基-3-((4-(5-氯-2-氧代吡啶-1(2h)-基)苯基)磺酰基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-4-羟基吡啶-2(1h)-酮
5-氯吡啶-2(1h)-酮(29.8mg，0.23mm0l)和无水乙酸铜(ii)(20.9mg，0.12mmol)的混合物溶于无水dmso(1.0ml)。在氮气下添加化合物1g(30mg，0.057mmol)和dbu(0.034ml，0.23mmol)。将小瓶密封并在130℃加热18小时。通过反相hplc纯化反应混合物，得到实施例19(10mg，30.5％产率)。msm/z＝571.0(m+h)(方法a，rt＝0.95min)。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ11.50(s，1h)，8.36-8.29(m，j＝8.5hz，2h)，7.64-7.55(m，j＝8.5hz，2h)，7.46-7.35(m，3h)，6.71-6.62(m，3h)，3.79(s，6h)，2.28-2.21(m，2h)，1.33-1.18(m，4h)，0.79(t，j＝7.3hz，3h)。人apjcampec50效力范围a。
通过如实施例19所述的一般操作制备以下化合物，实施例20至实施例26。
实施例27
3-((4-氨基苯基)磺酰基)-6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-4-羟基吡啶-2(1h)-酮
将tfa(0.10ml，1.3mmol)添加至实施例8(4.3mg，0.008mmol)于dcm(1ml)中的混合物中，并将反应混合物在室温搅拌18小时。减压浓缩反应混合物，并通过反相hplc纯化残余物，得到实施例27(2.8mg，80％产率)。msm/z＝459.0(m+h)(方法b，rt＝1.714min)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ7.69-7.57(m，j＝8.5hz，2h)，7.34(t，j＝8.3hz，1h)，6.75-6.67(m，j＝8.4hz，2h)，6.62(d，j＝8.6hz，2h)，6.20(br.s.，2h)，3.69(s，5h)，3.46(br.s.，1h)，2.06(t，j＝7.5hz，2h)，1.34-1.17(m，2h)，1.12-0.96(m，2h)，0.61(t，j＝7.3hz，3h)。人apjcampec50效力范围a。
实施例28
6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-((4-((6-氟吡啶-3-基)氨基)苯基)磺酰基)-4-羟基吡啶-2(1h)-酮
将实施例27(10mg，0.022mmol)、5-溴-2-氟吡啶(4.22mg，0.024mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(2.52mg，4.36μmol)、pd2(dba)3(2.00mg，2.18μmol)和碳酸铯(14.2mg，0.044mmol)于二噁烷(1ml)中的混合物用氮气冲洗5分钟，然后在120℃加热3小时。减压浓缩反应混合物并通过反相hplc纯化，得到实施例28(3.1mg，26％)。msm/z＝554.2(m+h)(方法b，rt＝1.56min)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.06(br.s.，1h)，7.82(d，j＝8.6hz，3h)，7.30(br.s.，1h)，7.15(d，j＝6.1hz，1h)，7.09-6.96(m，j＝8.4hz，2h)，6.77-6.56(m，j＝8.1hz，2h)，3.66(s，2h)，2.55(s，4h)，2.01(br.s.，2h)，1.35-1.18(m，2h)，1.10-0.91(m，2h)，0.61(t，j＝7.3hz，3h)。人apjcampec50效力范围a。
实施例29
6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-3-((4-((4-氟苯基)氨基)苯基)磺酰基)-4-羟基吡啶-2(1h)-酮
使用如实施例28所述的方法自实施例27制备实施例29。msm/z＝553.1(m+h)(方法a，rt＝0.95min)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.97(s，1h)，7.89-7.68(m，2h)，7.46-7.28(m，2h)，7.27-7.15(m，3h)，7.11(d，j＝8.8hz，1h)，7.07-6.95(m，1h)，6.72(d，j＝8.4hz，2h)，3.71(s，6h)，2.08(t，j＝7.4hz，2h)，1.39-1.17(m，3h)，1.10-0.94(m，2h)，0.62(t，j＝7.2hz，3h)。人apjcampec50效力范围a。
实施例30
n-(4-((6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)磺酰基)苯基)-4-氟苯甲酰胺
向实施例27(10mg，0.022mmol)于ch2cl2(1ml)中的混合物中添加许尼希碱(5.64mg，0.044mmol)，接着添加4-氟苯甲酰氯(3.09μl，0.026mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物并通过反相hplc进行纯化，得到实施例30(1.4mg，11％产率)。msm/z＝581.2(m+h)(方法d，rt＝2.16min)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ10.59(br.s.，1h)，8.05(dd，j＝8.2，5.7hz，2h)，7.95(d，j＝8.5hz，2h)，7.89(d，j＝8.2hz，2h)，7.38(t，j＝8.7hz，2h)，7.32-7.13(m，1h)，6.63(d，j＝8.2hz，2h)，2.55(s，6h)，2.00-1.87(m，2h)，1.33-1.18(m，2h)，1.09-0.95(m，2h)，0.62(t，j＝7.3hz，3h)。人apjcampec50效力范围a。
实施例31
1-(4-((6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)磺酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲
向实施例27(10mg，0.022mmol)于ch2cl2(1ml)中的混合物中添加1-氟-4-苯基异氰酸酯(1-fluoro-4-isocyanatobenzene)(4.5mg，0.033mmol)，接着添加许尼希碱(0.011ml，0.065mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物并通过反相hplc进行纯化，得到实施例31(1.5mg，11％产率)。msm/z＝596.1(m+h)(方法b，rt＝1.76min)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ9.34(br.s.，1h)，9.01(s，1h)，7.99-7.83(m，j＝8.5hz，2h)，7.70-7.57(m，j＝8.0hz，2h)，7.47(dd，j＝8.4，5.0hz，2h)，7.33(br.s.，1h)，7.14(t，j＝8.8hz，2h)，6.70(d，j＝8.2hz，2h)，3.68(s，1h)，3.63-3.43(m，3h)，2.55(s，2h)，2.05(br.s.，2h)，1.34-1.20(m，2h)，1.08-0.94(m，2h)，0.61(t，j＝7.2hz，3h)。人apjcampec50效力范围a。
实施例32
3-((5-溴吡啶-2-基)磺酰基)-6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-4-羟基吡啶-2(1h)-酮
化合物32a.3-((5-溴吡啶-2-基)硫基)-6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-4-羟基吡啶-2(1h)-酮
使用如化合物1f所述的方法自1，2-双(5-溴吡啶-2-基)二硫化物制备化合物32a。msm/z＝491.1(m+h)(方法b，rt＝1.616min)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.51(s，1h)，7.92(d，j＝6.8hz，1h)，7.32(t，j＝8.3hz，1h)，6.80(d，j＝8.6hz，1h)，6.70(d，j＝8.3hz，2h)，3.70(s，6h)，2.11(t，j＝7.6hz，2h)，1.43-1.26(m，2h)，1.16-1.00(m，2h)，0.66(t，j＝7.3hz，3h)
实施例32.3-((5-溴吡啶-2-基)磺酰基)-6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-4-羟基吡啶-2(1h)-酮
向化合物32a(76mg，0.16mmol)和钼酸铵(18mg，0.015mmol)于meoh(1ml)中的混合物中添加h2o2(0.035ml，50％水溶液，0.62mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并通过反相hplc纯化残余物，得到实施例32(40mg，49％产率)。msm/z＝523.2(m+h)(方法b，rt＝2.00min)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.83(br.s.，1h)，8.38(br.s.，1h)，8.08(br.s.，1h)，7.32(br.s.，1h)，6.70(br.s.，2h)，3.68(br.s.，6h)，2.05(br.s.，2h)，1.26(br.s.，2h)，1.04(d，j＝6.4hz，2h)，0.62(d，j＝7.0hz，3h)。人apjcampec50效力范围a。
通过如实施例32和实施例1所述的一般操作制备以下化合物，实施例33至实施例48。
实施例49
6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-((5-(丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)磺酰基)吡啶-2(1h)-酮
将异丙烯基硼酸频哪醇酯(7.2mg，0.043mmol)、实施例32(15mg，0.029mmol)、pd(pph4)3(3.31mg，2.87μmol)和碳酸铯(28.0mg，0.086mmol)于dmf(0.6ml)和水(0.2ml)中的混合物用氮气冲洗5分钟，然后在90℃加热3小时。减压浓缩反应混合物并通过反相hplc进行纯化，得到实施例49(7.5mg，51％)。msm/z＝485.2(m+h)(方法b，rt＝1.48min)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.75(br.s.，1h)，8.13(d，j＝6.5hz，1h)，8.02(d，j＝7.2hz，1h)，7.26(t，j＝7.5hz，1h)，6.65(d，j＝8.1hz，2h)，5.65(br.s.，1h)，5.33(br.s.，1h)，3.65(br.s.，2h)，2.55(s，4h)，2.16(s，3h)，1.97(br.s.，2h)，1.31-1.18(m，2h)，1.15-0.93(m，2h)，0.62(t，j＝7.2hz，3h)。人apjcampec50效力范围a。
实施例50
6-丁基-5-(2，6-二甲氧基苯基)-4-羟基-3-((5-异丙基吡啶-2-基)磺酰基)吡啶-2(1h)-酮
将实施例49(5.3mg，11μmol)和10％钯/碳(11.6mg，0.011mmol)于meoh(1ml)中的混合物在氢气气球下在室温搅拌18小时。反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩并通过反相hplc纯化，得到实施例50(4.7mg，88％产率)。msm/z＝487.2(m+h)(方法b，rt＝1.46min)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.63(s，1h)，8.10(d，j＝8.1hz，1h)，8.04(d，j＝7.7hz，1h)，7.36(t，j＝8.3hz，1h)，6.74(d，j＝8.4hz，2h)，3.72(s，6h)，3.13-2.97(m，1h)，2.19-1.99(m，2h)，1.37-1.15(m，8h)，1.10-0.96(m，2h)，0.62(t，j＝7.3hz，3h)。人apjcampec50效力范围a。
实施例51
6-丁基-3-((5-环丙基吡啶-2-基)磺酰基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-4-羟基吡啶-2(1h)-酮
将实施例32(9mg，0.02mmol)、环丙基硼酸(8.86mg，0.1mmol)、乙酸钯(ii)(0.77mg，0.003mmol)、三环己基鏻鎓四氟硼酸盐(2.53mg，6.88μmo1)和磷酸钾盐(14.6mg，0.069mmo1)置于压力小瓶中，并将混合物用氩气吹扫3次。添加甲苯(1.0ml)和水(0.2ml)，并将反应混合物用氩气吹扫。将反应混合物加热至130℃且保持2小时，浓缩并通过反相hplc纯化，得到实施例51(1.8mg，22％产率)。msm/z＝485.3(m+h)(方法b，rt＝1.52min)。1hnmr(500mhz，dmso-d6)δ8.49(br.s.，1h)，8.00(br.s.，1h)，7.75(br.s.，1h)，7.34(br.s.，1h)，6.72(d，j＝7.2hz，2h)，3.71(br.s.，2h)，3.55-3.31(m，4h)，2.17-1.93(m，3h)，1.32-1.25(m，2h)，1.12(d，j＝7.1hz，2h)，1.09-0.96(m，2h)，0.93-0.78(m，2h)，0.62(t，j＝7.3hz，3h)。人apjcampec50效力范围a。