氟化的2-氨基-4-(取代的氨基)苯基氨基甲酸酯衍生物的制作方法

本申请要求2016年6月10日提交的u.s.s.n.62/348,481的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。背景癫痫是最常见的慢性神经病症之一，并影响全世界大约5000万人。癫痫患者具有显著增加的发病率，包括闭合性颅脑损伤、骨折、烧伤、牙齿损伤和软组织损伤。癫痫患者经常出现记忆、认知、抑郁和性功能的下降或恶化和其他生活方式的限制。与一般人群相比，癫痫患者也具有死亡率增加的风险。虽然许多药理学试剂被批准用于治疗癫痫，但是许多患者不能用目前可得的选择进行充分治疗。据估计，近三分之一的癫痫患者具有顽固性或不受控制的发作或显著的不良副作用。依佐加滨(ezogabine)或瑞替加滨，也称为n-[2-氨基-4-[(4-氟苯基)甲基氨基]苯基]氨基甲酸乙酯，是一种用作部分性癫痫治疗的抗惊厥药。依佐加滨主要作为钾通道开放剂，即通过激活脑中的kcnq2/3电压门控钾通道起作用。依佐加滨已获fda批准，并以potiga™和trobalt™销售。美国专利第5,384,330号和wo01/01970描述了依佐加滨及其用途。依佐加滨最常见的不良事件是中枢神经系统作用，特别是头晕和嗜睡。偶尔的排尿困难情况可能需要监测。依佐加滨主要通过葡萄糖苷酸化代谢，半衰期为8小时。尽管依佐加滨具有有益的活性，但仍需要治疗癫痫和由kcnq2/3钾通道开放而改善的其他病况的新化合物。申请概述本申请提供式a化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中在下文中详细公开式a化合物。本申请还涉及药物组合物，其包含式a化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。本申请还涉及调节kcnq2/3钾通道的方法，包括给予需要其的个体治疗有效量的式a化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还涉及用于调节kcnq2/3钾通道的式a化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还涉及用于制备用于调节kcnq2/3钾通道的药物的式a化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还涉及式a化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于调节kcnq2/3钾通道的药物中的用途。本申请进一步涉及治疗或预防能够通过kcnq2/3钾通道开放而改善的疾病或病症的方法，其包括给予需要其的个体治疗有效量的式a化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还涉及用于治疗或预防能够通过kcnq2/3钾通道开放而改善的疾病或病症的式a化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还涉及用于制备用于治疗或预防能够通过kcnq2/3钾通道开放而改善的疾病或病症的药物的式a化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还涉及式a化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防能够通过kcnq2/3钾通道开放而改善的疾病或病症的药物中的用途。本申请进一步涉及治疗或预防癫痫的方法，包括给予需要其的个体治疗有效量的式a化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还涉及用于治疗或预防癫痫的式a化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还涉及用于制备用于治疗或预防癫痫的药物的式a化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还涉及式a化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗或预防癫痫的药物中的用途。除非另有定义，否则所有在本文中使用的技术和科学术语具有与本申请所属领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。在说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另有清楚规定。尽管与本文所述的那些相似或等同的方法和材料可用于本申请的实践或测试，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用并入。不承认本文引用的参考文献是本申请的现有技术。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的而不意图是限制性的。根据以下详述和权利要求，本申请的其它特征和优点将变得明确。附图的简要说明图1是显示在评估本申请的实施例化合物中syncropatch记录的电压方案和扫描设置的示意图的图表。图2a是显示通过syncropatch平台测量的化合物4对kv7.2/7.3通道的剂量依赖性激活的图。图2b是显示通过syncropatch平台测量的化合物6对kv7.2/7.3通道的剂量依赖性激活的图。图2c是显示通过syncropatch平台测量的化合物7对kv7.2/7.3通道的剂量依赖性激活的图。图2d是显示通过syncropatch平台测量的化合物8对kv7.2/7.3通道的剂量依赖性激活的图。图2e是显示通过syncropatch平台测量的化合物10(对照)对kv7.2/7.3通道的剂量依赖性激活的图。图2f是显示通过syncropatch平台测量的化合物12对kv7.2/7.3通道的剂量依赖性激活的图。图2g是显示通过syncropatch平台测量的化合物x(对照)对kv7.2/7.3通道的剂量依赖性激活的图。发明详述出于本申请的目的，将使用以下定义(除非另有明确说明)：术语“本申请化合物(acompoundoftheapplication或compoundsoftheapplication)”是指本文公开的任何化合物，例如，本文所述的任一式的化合物，包括式a、i、ia、ii、iiia-iiic、iva-ivc、v、vi和vii，和/或本文明确公开的个体化合物。无论何时在本申请的上下文中使用该术语，理解为是指游离碱、氘标记的化合物及其相应的药学上可接受的盐或溶剂化物，条件是这在该情况下是可能的和/或适当的。“药物的”或“药学上可接受的”当在本文中用作形容词时，是指对接受者基本无毒和基本无害。“药物组合物”进一步是指载体、溶剂、赋形剂和盐必须与制剂中的活性成分(例如本申请化合物)相容。本领域普通技术人员可以理解的是，术语“药物制剂”和“药物组合物”通常可互换，并且它们因而都用于本申请的目的。本申请的一些化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式(例如水合物)存在。“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加合形式。一些化合物倾向于以结晶固态捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，那么形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物通过一个或多个水分子与物质之一的结合形成，其中水保留其作为h2o的分子状态，此类结合能够形成一种或多种水合物。在水合物中，水分子经由分子间力(特别是氢桥)通过次化合价来连接。固体水合物以化学计量比含有水作为所谓的结晶水，其中水分子就其键合状态而言并不一定等价。水合物的实例为倍半水合物、单水合物、二水合物或三水合物。同样合适的是本申请化合物的盐的水合物。生理学上可接受的，即药学上相容的或药学上可接受的盐可以是本申请化合物与无机或有机酸的盐。优选与无机酸的盐，例如与盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸的盐，或与有机羧酸或磺酸的盐，例如与乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸的盐。可以提及的其他药学上相容的盐为与常见碱的盐，诸如例如，碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)或铵盐，其衍生于氨或有机胺，诸如例如，二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、普鲁卡因、二苄胺、n-甲基吗啉、二氢枞胺(dihydroabietylamine)或甲基哌啶。代表性的盐包括以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、海巴胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、n-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、pamottle(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。本申请化合物可以含有一个或多个不对称中心，并由此可以以外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和个体非对映异构体的形式存在。其它不对称中心可以依赖于分子上各种取代基的性质而存在。各个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体。混合物形式和作为纯或部分纯化的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体都意图包括在本申请的范围内。本申请意在涵盖这些化合物的所有这样的异构体形式。如本领域已知的那样利用本文公开的方法的适当改变可实现这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或在必要时用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生的结晶中间体的x射线晶体学来确定。在本说明书中，在一些情况下为了方便起见化合物的结构式表示某种异构体，但本申请包括所有异构体，例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等。“异构现象”是指具有相同的分子式但在其原子的键合顺序上或在其原子的空间排列上不同的化合物。在其原子的空间排列上不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不互为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且彼此是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或有时被称为光学异构体。含有等量的相反手性的个体对映异构形式的混合物被称为“外消旋混合物”。“手性异构体”是指具有至少一个手性中心的化合物。具有多于一个手性中心的化合物可以作为个体非对映异构体或作为称为“非对映异构混合物”的非对映异构体的混合物存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以由该手性中心的绝对构型(r或s)表征。绝对构型是指连接到手性中心上的取代基的空间排列。讨论中的连接到手性中心上的取代基按照cahn-ingold-prelog顺序规则(cahn等人,angew.chem.inter.edit.1966,5,385；errata511；cahn等人,angew.chem.1966,78,413；cahn和ingold,j.chem.soc.1951(london),612；cahn等人,experientia1956,12,81；cahn,j.chem.educ.1964,41,116)进行排序。“几何异构体”是指由于围绕双键旋转受阻而存在的非对映异构体。这些构型的名称以前缀顺式和反式或z和e区分，这表明根据cahn-ingold-prelog规则，基团位于分子中双键的同侧或对侧。此外，本申请中讨论的结构和其它化合物包括其所有的阻转(atropic)异构体。"阻转异构体"是一类立体异构体，其中两种异构体的原子空间排列不同。阻转异构体的存在是由于大基团围绕中心键旋转受阻引起的受限制的旋转。这种阻转异构体典型地作为混合物存在，然而，由于近来色谱技术的发展；已经可以在选定的情况下分离两种阻转异构体的混合物。“互变异构体”是两种或更多种结构异构体之一，其以平衡存在并且易于从一种异构形式转化为另一种异构形式。这种转化导致伴随着相邻共轭双键的变换的氢原子的形式迁移。互变异构体作为不断变化中的互变异构集(set)的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势。在可互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于几种因素，包括温度、溶剂和ph。通过互变异构化可互相转化的互变异构体的概念被称为互变异构现象。在可能的各种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同时迁移。由于糖链分子中的醛基(-cho)与同一分子中的一个羟基(-oh)反应，形成环状(环形的)形式，如葡萄糖所显示的，而产生环-链互变异构现象。常见的互变异构对为：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、杂环中(例如，在核碱基如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶中)的酰胺-亚胺酸互变异构现象、胺-烯胺和烯胺-烯胺。在一个实例中，和是彼此的互变异构体。应理解，本申请化合物可描绘为不同的互变异构体。还应当理解，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式都意图包括在本申请的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。如果需要的话，可以分离化合物的外消旋混合物，从而分离出个体对映异构体。该分离可通过本领域中公知的方法来进行，如使化合物的外消旋混合物与对映异构纯的化合物接触以形成非对映异构混合物，接着通过例如分级结晶或色谱的标准方法分离个体非对映异构体。非对映异构混合物通常是通过使化合物的外消旋混合物与对映异构纯的酸或碱接触而形成的非对映异构盐的混合物。然后通过裂解所加入的手性残基，可以将非对映异构衍生物转化为纯的对映异构体。也可通过本领域中公知的色谱方法使用手性固定相来直接分离化合物的外消旋混合物。本申请还包括本申请化合物的一种或多种代谢物。本申请还包括氘标记的本文描述的每个式的化合物或具体公开的个体化合物，其中氢原子被氘原子替换。氘标记的化合物包含氘的丰度显著大于氘的天然丰度(例如，0.015%)的氘原子。如本文所用，术语“氘富集因子”是指氘丰度和氘的天然丰度之间的比率。在一方面，本申请化合物的氘富集因子对于各氘原子而言为至少3500(在各氘原子上为52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)或至少6633.3(99.5%氘掺入)。可以采用多种本领域公认的技术的任一种来制备氘标记的化合物。例如，氘标记的本文描述的每个式的化合物或表1中列出的化合物通常可以通过用容易获得的氘标记试剂替代非氘标记试剂来实施本文所述的程序来制备。含有上述氘原子(一个或多个)的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在本申请的范围内。此外，用氘即2h进行替代可以提供由更大的代谢稳定性所导致的某些治疗上的优势，例如，体内半衰期增加和/或剂量需要减少。如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”在本文中是指在当前具有病况的患者中以任何可感知的程度减少疾病、病症或病况的症状、标志物和/或任何负面影响。术语“治疗”包括减轻疾病、病症或病况的症状，例如减轻癫痫症状。在一些实施方案中，可以将治疗给予仅表现出病况的早期征兆的个体，目的在于降低发展所述疾病、病症和/或病况的风险。如本文所用，术语“预防(prevent、prevention或preventing)”是指部分或完全预防或延迟疾病、病症和/或病况的一种或多种症状或特征的发作的任何方法。可以将预防给予未表现出疾病、病症和/或病况的征兆的个体。如本文所用，“个体”是指人类或动物(在动物的情况下，更通常为哺乳动物)。在一个实施方案中，所述个体为人类。在一个实施方案中，所述个体为雄性。在一个实施方案中，所述个体为雌性。如本文所用，术语“氟化衍生物”是具有与初始化合物相同的化学结构的衍生化合物，除了至少一个原子被氟原子或含有至少一个氟原子的一组原子替换之外。本申请要解决的问题是鉴定用于治疗和/或预防癫痫和/或由kcnq2/3钾通道开放而改善的其他疾病或病症的新化合物。尽管可获得用于癫痫和相关病症的药物，但由于各种原因，这些药物通常不适合许多患者。许多癫痫药物与不良反应有关。例如，据信许多可用的癫痫药物如果在怀孕的头三个月服用，会显著增加出生缺陷的风险。其他不良副作用包括尿潴留，神经精神症状，包括幻觉和精神病，头晕和嗜睡，qt延长作用以及增加自杀行为和想法的风险。一些癫痫药物需要给予高剂量，因为广泛代谢成无活性或效力较低的代谢物。本申请提供了如下解决方案：新的氟化的2-氨基-4-(苄基氨基)苯基氨基甲酸酯化合物，其用于治疗癫痫和由kcnq2/3钾通道开放而改善的其他疾病或病症。本文所述的化合物具有提供改善的效力、选择性、组织渗透、半衰期和/或代谢稳定性的优点。本申请化合物本申请涉及式a化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：x1、x2、x3和x9各自独立地为h、氘、f、nh2或任选被一个或多个f取代的c1-c4烷基；x10为c(o)(c7x7)nx6或co2(c7x7)nx6；x4为h、c1-c4烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基；x5为苯基-(cx8x8)m，其中苯基被一个或多个独立地选自氘、c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f和sf5的取代基取代，并且其中至少一个取代基选自被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f和sf5，或x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个选自n、o和s的杂原子的5-至7-元杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自氘、c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f和sf5的取代基取代，其中至少一个取代基选自被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f和sf5，或连接于杂环上相邻碳原子的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成被一个或多个独立地选自氘、c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f和sf5的取代基取代的苯基，其中所述苯基被至少一个选自被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f和sf5的取代基取代；x6为h或氘；每个x7独立地为h、c1-c4烷基或氘，或两个x7与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元碳环或包含1或2个选自n、o和s的杂原子的3-至6-元杂环；每个x8独立地为h、氘、c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基或f；m为1、2或3；和n为1、2或3；其中当x1、x2、x3和x6各自为h，n为2，每个x7为h，x5为4-氟苄基，x9为nh2且x10为co2(c7x7)nx6时，则x4不为丙烯基或丙炔基。在一个实施方案中，本申请化合物是式a化合物，其中当x1、x2、x3和x6各自为h，n为2，每个x7为h且x5为4-氟苄基时，则x4不为丙烯基或丙炔基。在一个实施方案中，本申请化合物是式a化合物，其中当x10为co2(c7x7)nx6时，则x4不为h。在一个实施方案中，式a化合物具有式i：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x1、x2和x3各自独立地为h、氘或f，并且x4、x5、x6、x7、x8、m和n各自如上式a中所定义，其中当x1、x2、x3和x6各自为h，n为2，每个x7为h且x5为4-氟苄基时，则x4不为丙烯基或丙炔基。在一个实施方案中，式a化合物具有式ia：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、m和n各自如上式a中所定义。对于式a、i或ia的化合物，在适当的情况下，x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、m和n各自可以选自下文所述的基团，并且在适用的情况下，本文针对x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、m和n的任一个所述的任一基团可以与本文针对x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、m和n的其余部分中的一个或多个所述的任一基团组合。在一个实施方案中，x1、x2、x3和x9中的至少一个为nh2。在一个实施方案中，x1、x2、x3和x9之一为nh2。在一个实施方案中，x9为nh2。在一个实施方案中，x1、x2、x3和x9之一为nh2，并且x1、x2、x3和x9的其余部分各自独立地为h、氘、f、c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)。在一个实施方案中，x9为nh2，并且x1、x2和x3各自独立地为h、氘、f、c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)。在一个实施方案中，x9为nh2，并且x1、x2和x3各自独立地为h、氘或f。在一个实施方案中，x9为nh2，并且x3为f。在一个实施方案中，x9为nh2，x3为f，并且x1和x2各自独立地为h或氘。在一个实施方案中，x1、x2、x3和x9中的至少一个为c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)。在一个实施方案中，x1、x2、x3和x9中的至少两个为c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)。在一个实施方案中，x1和x9各自独立地为c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)，并且x2和x3各自独立地为h、氘、f或nh2。在一个实施方案中，x1和x9各自独立地为c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)，并且x2和x3各自独立地h、氘或f。在一个实施方案中，x1和x9各自独立地为甲基、cf3、chf2或ch2f，并且x2和x3各自独立地为h、氘或f。在一个实施方案中，x1和x9中的至少一个为甲基。在一个实施方案中，x1和x9各自为甲基。在一个实施方案中，x1和x9各自为甲基，并且x2和x3各自独立地为h、氘或f。在一个实施方案中，x10为co2(c7x7)nx6。在一个实施方案中，x10为c(o)(c7x7)nx6。在一个实施方案中，x1、x2和x3各自为h。在一个实施方案中，x1、x2和x3中的至少一个为氘或f。在一个实施方案中，x1为氘或f，并且x2和x3各自为h。在一个实施方案中，x1为f，并且x2和x3各自为h。在一个实施方案中，x2为氘或f，并且x1和x3各自为h。在一个实施方案中，x2为f，并且x1和x3各自为h。在一个实施方案中，x3为氘或f，并且x1和x2各自为h。在一个实施方案中，x3为f，并且x1和x2各自为h。在一个实施方案中，x1、x2和x3中的至少两个为氘或f。在一个实施方案中，x1和x2各自独立地为氘或f，并且x3为h。在一个实施方案中，x1和x2各自为f，且x3为h。在一个实施方案中，x1和x3各自独立地为氘或f，且x2为h。在一个实施方案中，x1和x3各自为f，且x2为h。在一个实施方案中，x2和x3各自独立地为氘或f，且x1为h。在一个实施方案中，x2和x3各自为f，且x1为h。在一个实施方案中，x4为h。在一个实施方案中，仅当x10为c(o)(c7x7)nx6时，x4为h。在一个实施方案中，x4为c1-c4烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基。在一个实施方案中，当x10为co2(c7x7)nx6时，x4为c1-c4烷基、c2-c6烯基或c2-c6炔基。在一个实施方案中，x4为c1-c4烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，x4为c2-c6烯基或c2-c6炔基。在一个实施方案中，x4为c2-c6烯基，其选自乙烯基、丙烯基(例如1-丙烯基或2-丙烯基)、丁烯基(例如1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基)、戊烯基(例如，1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基或4-戊烯基)和己烯基(例如，1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基)。在一个实施方案中，x4为1-丙烯基或2-丙烯基。在一个实施方案中，x4为c2-c6炔基，其选自乙炔基、丙炔基(例如，1-丙炔基或2-丙炔基)、丁炔基(例如、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基)、戊炔基(例如，1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基或4-戊炔基)和己炔基(例如，1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基)。在一个实施方案中，x4为1-丙炔基或2-丙炔基。在一个实施方案中，x5为苯基-(cx8x8)、苯基-(cx8x8)2或苯基-(cx8x8)3，其中苯基被一个或多个独立地选自：氘、c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、f和sf5的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和f的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和f的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、f和sf5的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f和f的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f和f的基团取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3和f的取代基取代。在一个实施方案中，取代基连接在苯环上的对位。在一个实施方案中，取代基连接在苯环上的间位。在一个实施方案中，取代基连接在苯环上的邻位。在一个实施方案中，x5为4-氟-苄基、4-三氟甲基-苄基或3-三氟甲基-苄基。在一个实施方案中，每个x8为h。在一个实施方案中，至少一个x8为氘、c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或f。在一个实施方案中，至少一个x8为氘。在一个实施方案中，至少一个x8为c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或f。在一个实施方案中，至少一个x8为c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)。在一个实施方案中，至少一个x8为被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或f。在一个实施方案中，至少一个x8为c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)。在一个实施方案中，至少一个x8为被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)。在一个实施方案中，至少一个x8为f。在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成包含1或2个选自n、o和s的杂原子的5-至7-元杂环(例如，吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二噁烷基、吗啉基、氧杂氮杂环己烷基、硫杂氮杂环己烷基或氧杂硫杂环己烷基)。在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成包含1个选自n、o和s的杂原子的5-至7-元杂环。在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成包含1个选自n、o和s的杂原子的5-或6-元杂环。在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成包含1个选自n和o的杂原子的5-或6-元杂环。在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环。在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成5-或7-元杂环，其被一个或多个独立地选自氘、c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、f和sf5的取代基取代。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c1烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和f的取代基取代。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和被一个或多个f取代的c1-c1烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)的取代基取代。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和f的取代基取代。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、f和sf5的取代基取代。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f和f的取代基取代。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f和f的基团取代。在一个实施方案中，杂环被一个或多个独立地选自cf3和f的取代基取代。在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成被两个或更多个取代基取代的5-至7-元杂环，其中连接于杂环上相邻碳原子的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自氘、c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、f和sf5。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和f的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和f的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、f和sf5的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f和f的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f和f的基团取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3和f的取代基取代。在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成选自的杂环，其中所述氮原子为与x4和x5键合的氮原子。在一个实施方案中，x6为h。在一个实施方案中，x6为氘。在一个实施方案中，每个x7为h。在一个实施方案中，至少一个x7为氘。在一个实施方案中，至少一个x7为c1-c4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)。在一个实施方案中，至少两个x7与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在一个实施方案中，至少两个x7与它们所连接的碳原子一起形成包含1或2个选自n、o和s的杂原子的3-至6-元杂环(例如，氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二噁烷基、吗啉基、氧杂氮杂环己烷基、硫杂氮杂环己烷基或氧杂硫杂环己烷基)。在一个实施方案中，至少两个x7与它们所连接的碳原子一起形成包含1个选自n、o和s的杂原子的3-至6-元杂环。在一个实施方案中，至少两个x7与它们所连接的碳原子一起形成包含1个选自n、o和s的杂原子的3-或4-元杂环。在一个实施方案中，至少两个x7与它们所连接的碳原子一起形成包含1个选自n和o的杂原子的3-或4-元杂环。在一个实施方案中，m为1。在一个实施方案中，m为2。在一个实施方案中，m为3。在一个实施方案中，n为1。在一个实施方案中，n为2。在一个实施方案中，n为3。上文针对x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、m和n的任一个所述的任一取代基群组可以与上文针对x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、m和n的其余部分中的一个或多个所述的任一取代基群组组合。(1a)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自为h。(1b)在一个实施方案中，x1和x2各自为h，并且x3为氘或f。(1c)在一个实施方案中，x1和x2各自为h，并且x3为f。(1d)在一个实施方案中，x1和x9各自为甲基，并且x3为f。(2a)在一个实施方案中，x6为h。(2b)在一个实施方案中，x6为氘。(3a)在一个实施方案中，每个x7为h。(3b)在一个实施方案中，至少一个x7为c1-c4烷基。(3c)在一个实施方案中，至少两个x7与它们所连接的碳原子一起形成3-至6-元碳环或包含1至2个选自n、o和s的杂原子的3-至6-元杂环。在一个实施方案中、至少两个x7与它们所连接的碳原子一起形成包含1个选自n、o和s的杂原子的3-至6-元杂环。在一个实施方案中，至少两个x7与它们所连接的碳原子一起形成包含1个选自n、o和s的杂原子的3-或4-元杂环。在一个实施方案中，至少两个x7与它们所连接的碳原子一起形成包含1个选自n和o的杂原子的3-或4-元杂环。(4a)在一个实施方案中，n为1。(4b)在一个实施方案中，n为2。(4c)在一个实施方案中，n为3。(a1)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自如(1a)中所定义，并且x7如(3a)中所定义。(a2)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自如(1b)中所定义，并且x7如(3a)中所定义。(a3)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自如(1c)中所定义，并且x7如(3a)中所定义。(a4)在一个实施方案中，x1、x3和x9各自如(1d)中所定义，并且x7如(3a)中所定义。(b1)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自如(1a)中所定义，并且x7如(3b)中所定义。(b2)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自如(1b)中所定义，并且x7如(3b)中所定义。(b3)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自如(1c)中所定义，并且x7如(3b)中所定义。(b4)在一个实施方案中，x1、x3和x9各自如(1d)中所定义，并且x7如(3b)中所定义。(c1)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自如(1a)中所定义，并且x7如(3c)中所定义。(c2)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自如(1b)中所定义，并且x7如(3c)中所定义。(c3)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自如(1c)中所定义，并且x7如(3c)中所定义。(c4)在一个实施方案中，x1、x3和x9各自如(1d)中所定义，并且x7如(3c)中所定义。(d1)在一个实施方案中，x1、x2、x3、x7和x9各自如(a1)-(a4)中任一项所定义，并且x6如(2a)或(2b)中所定义。在一个实施方案中，x6如(2a)中所定义。(d2)在一个实施方案中，x1、x2、x3、x7和x9各自如(b1)-(b4)中任一项所定义，并且x6如(2a)或(2b)中所定义。在一个实施方案中，x6如(2a)中所定义。(d3)在一个实施方案中，x1、x2、x3、x7和x9各自如(c1)-(c4)中任一项所定义，并且x6如(2a)或(2b)中所定义。在一个实施方案中，x6如(2a)中所定义。(e1)在一个实施方案中，x1、x2、x3、x7和x9各自如(a1)-(a4)、(b1)-(b4)或(c1)-(c4)中任一项所定义，并且n如(4a)中所定义。(e2)在一个实施方案中，x1、x2、x3、x7和x9各自如(a1)-(a4)、(b1)-(b4)或(c1)-(c4)中任一项所定义，并且n如(4b)中所定义。(e3)在一个实施方案中，x1、x2、x3、x7和x9各自如(a1)-(a4)、(b1)-(b4)或(c1)-(c4)中任一项所定义，并且n如(4c)中所定义。(5a)在一个实施方案中，x4为c1-c4烷基，并且x5为苯基-(cx8x8)m。在进一步的实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f和sf5的基团取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基和f的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基和被一个或多个f取代的c1-c4烷基的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自被一个或多个f取代的c1-c4烷基和f的取代基取代。在进一步的实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、f和sf5的基团取代。在进一步的实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f和f的基团取代。在进一步的实施方案中。苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f和f的基团取代。在进一步的实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3和f的基团取代。(5b)在一个实施方案中，x4为c2-c6烯基，并且x5为苯基-(cx8x8)m。在进一步的实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f和sf5的基团取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基和f的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基和被一个或多个f取代的c1-c4烷基的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自被一个或多个f取代的c1-c4烷基和f的取代基取代。在进一步的实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、f和sf5的基团取代。在进一步的实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f和f的基团取代。在进一步的实施方案中。苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f和f的基团取代。在进一步的实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3和f的基团取代。(5c)在一个实施方案中，x4为c2-c6炔基，并且x5为苯基-(cx8x8)m。在进一步的实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f和sf5的基团取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基和f的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基和被一个或多个f取代的c1-c4烷基的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自被一个或多个f取代的c1-c4烷基和f的取代基取代。在进一步的实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、f和sf5的基团取代。在进一步的实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f和f的基团取代。在进一步的实施方案中。苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f和f的基团取代。在进一步的实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3和f的基团取代。(5d)在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成包含1至2个选自n、o和s的杂原子的5-至7-元杂环，其任选被一个或多个独立地选自c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f和sf5的取代基取代。在一个实施方案中，杂环任选被一个或多个独立地选自c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基和f的取代基取代。在一个实施方案中，杂环任选被一个或多个独立地选自c1-c4烷基和被一个或多个f取代的c1-c4烷基的取代基取代。在一个实施方案中，杂环任选被一个或多个独立地选自被一个或多个f取代的c1-c4烷基和f的取代基取代。在一个实施方案中，杂环任选被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、f和sf5的取代基取代。在一个实施方案中，杂环任选被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f和f的取代基取代。在一个实施方案中。杂环任选被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f和f的基团取代。在一个实施方案中，杂环任选被一个或多个独立地选自cf3和f的取代基取代。(5e)在一个实施方案中，x4和x5与它们所连接的氮原子一起形成被两个或更多个取代基取代的包含1至2个选自n、o和s的杂原子的5-至7-元杂环，其中连接于杂环上相邻碳原子的两个取代基与它们所连接的碳原子一起形成被一个或多个独立地选自c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f和sf5的取代基取代的苯基。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基和f的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基和被一个或多个f取代的c1-c4烷基的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自被一个或多个f取代的c1-c4烷基和f的取代基取代。在进一步的实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、f和sf5的基团取代。在进一步的实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f和f的基团取代。在进一步的实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f和f的基团取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3和f的取代基取代。(6a)在一个实施方案中，m为1。(6b)在一个实施方案中，m为2。(6c)在一个实施方案中，m为3。(7a)在一个实施方案中，每个x8为h。(7b)在一个实施方案中，至少一个x8为氘。(7c)在一个实施方案中，至少一个x8为c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基或f。(f1a)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)中所定义，并且m如(6a)-(6c)中任一项所定义。在进一步的实施方案中，m如(6a)中所定义。(f1b)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5b)中所定义，并且m如(6a)-(6c)中任一项所定义。在进一步的实施方案中，m如(6a)中所定义。(f1c)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5c)中所定义，并且m如(6a)-(6c)中任一项所定义。在进一步的实施方案中，m如(6a)中所定义。(g1a)在一个实施方案中，x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义，并且x8如(7a)中所定义。(g1b)在一个实施方案中，x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义，并且x8如(7b)中所定义。(g1c)在一个实施方案中，x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义，并且x8如(7c)中所定义。(h1a)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2和x3各自如(1a)中所定义。(h1b)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2和x3各自如(1b)中所定义。(h1c)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2和x3各自如(1c)中所定义。(h1d)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x3和x9各自如(1d)中所定义。(h1e)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x7如(3a)中所定义。(h1f)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x7如(3b)中所定义。(h1g)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x7如(3c)中所定义。(h1h)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2、x3和x7各自如(a1)中所定义。(h1i)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2、x3和x7各自如(a2)所定义。(h1j)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2、x3和x7各自如(a3)所定义。(h1k)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x3、x7和x9各自如(a4)所定义。(h1i)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2、x3和x7各自如(b1)所定义。(h1m)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2、x3和x7各自如(b2)所定义。(h1n)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2、x3和x7各自如(b3)所定义。(h1o)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x3、x7和x9各自如(b4)所定义。(h1p)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2、x3和x7各自如(c1)所定义。(h1q)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2、x3和x7各自如(c2)所定义。(h1r)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2、x3和x7各自如(c3)所定义。(h1s)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x3、x7和x9各自如(c4)所定义。(h1t)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2、x3、x6、x7和x9各自如(d1)所定义。(h1u)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2、x3、x6、x7和x9各自如(d2)所定义。(h1v)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2、x3、x6、x7和x9各自如(d3)所定义。(h1w)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2、x3、x7、x9和n各自如(e1)所定义。(h1x)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2、x3、x7、x9和n各自如(e2)所定义。(h1y)在一个实施方案中，x4和x5各自如(5a)-(5e)中任一项所定义，并且x1、x2、x3、x7、x9和n各自如(e3)所定义。(i1a)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自如(1a)中所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1b)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自如(1b)中所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1c)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自如(1c)中所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1d)在一个实施方案中，x1、x3和x9各自如(1d)中所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1e)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自如(1a)中所定义，并且x4、x5，x8和m各自如(g1a)-(g1c)中任一项所定义。(i1f)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自如(1b)中所定义，并且x4、x5、x8和m各自如(g1a)-(g1c)中任一项所定义。(i1g)在一个实施方案中，x1、x2和x3各自如(1c)中所定义，并且x4、x5、x8和m各自如(g1a)-(g1c)中任一项所定义。(i1h)在一个实施方案中，x1、x3和x9各自如(1d)中所定义，并且x4、x5、x8和m各自如(g1a)-(g1c)中任一项所定义。(i1i)在一个实施方案中，x1、x2，x3和x7各自如(a1)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1j)在一个实施方案中，x1、x2，x3和x7各自如(a2)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1k)在一个实施方案中，x1、x2、x3和x7各自如(a3)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1l)在一个实施方案中，x1、x3、x7和x9各自如(a4)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1m)在一个实施方案中，x1、x2、x3和x7各自如(b1)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1n)在一个实施方案中，x1、x2、x3和x7各自如(b2)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1o)在一个实施方案中，x1、x2、x3和x7各自如(b3)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1p)在一个实施方案中，x1、x3、x7和x9各自如(b4)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1q)在一个实施方案中，x1、x2、x3和x7各自如(c1)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1r)在一个实施方案中，x1、x2、x3和x7各自如(c2)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1s)在一个实施方案中，x1、x2、x3和x7各自如(c3)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1t)在一个实施方案中，x1、x3、x7和x9各自如(c4)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1u)在一个实施方案中，x1、x2、x3、x6、x7和x9各自如(d1)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1v)在一个实施方案中，x1、x2、x3、x6、x7和x9各自如(d2)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1w)在一个实施方案中，x1，x2，x3，x6，x7和x9各自如(d3)所定义，并且x4，x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1x)在一个实施方案中，x1、x2、x3、x7、x9和n各自如(e1)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1y)在一个实施方案中，x1、x2、x3、x7、x9和n各自如(e2)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(i1z)在一个实施方案中，x1、x2、x3、x7、x9和n各自如(e3)所定义，并且x4、x5和m各自如(f1a)-(f1c)中任一项所定义。(j1)在一个实施方案中，在适用的情况下，x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、m和n各自如(1a)-(i1z)中任一项所定义，x10为c(o)(c7x7)nx6。(j2)在一个实施方案中，在适用的情况下，x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、m和n各自如(1a)-(i1z)中任一项所定义，x10为co2(c7x7)nx6。在一个实施方案中，式a化合物具有式ii或vi：或，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x3、x4、x5、x8和m各自如上式a中所定义。x3、x4、x5、x8和m各自可选自上式a中所述的任一取代基，并且上文针对x3、x4、x5、x8和m的任一个所述的任一取代基可以与上文针对x3、x4、x5、x8和m的其余部分的一个或多个所述的任一取代基组合。在一个实施方案中，式a化合物具有式v或vii：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中x3、x4、x5、x8和m各自如上式a中所定义。x3、x4、x5、x8和m各自可选自上式a中所述的任一取代基，并且上文针对x3、x4、x5、x8和m的任一个所述的任一取代基可以与上文针对x3、x4、x5、x8和m的其余部分的一个或多个所述的任一取代基组合。在一个实施方案中，式a化合物具有式iiia：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：x3、x4和m各自如上式a中所定义；t1为1、2、3、4或5；和每个z1独立地为c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f或sf5，其中至少一个z1为被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f或sf5，其中当x3为h，t1为1且z1为4-氟时，则x4不为丙烯基或丙炔基。在一个实施方案中，式a化合物具有式iiib或iiic：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：x3、x4和m各自如上式a中所定义；t1为1、2、3、4或5；和每个z1独立地为c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f或sf5，其中至少一个z1为被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f或sf5。对于式iiia、iiib、或iiic的化合物，在适当的情况下，t1和z1可以各自选自下文所述的基团，并且在适当的情况下，本文针对t1和z1中的任一个所述的任一基团可以与本文针对t1和z1的其余部分所述的任一基团组合。在一个实施方案中，t1为1、2或3。在一个实施方案中，t1为1或2。在一个实施方案中，t1为1。在一个实施方案中，t1为2。在一个实施方案中，t1为3。在一个实施方案中，t1为4。在一个实施方案中，t1为5。在一个实施方案中，至少一个z1为c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、f或sf5。在一个实施方案中，至少一个z1为c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或f。在一个实施方案中，至少一个z1为c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)。在一个实施方案中，至少一个z1为被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或f。在一个实施方案中，至少一个z1为cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、f或sf5。在进一步的实施方案中，至少一个z1为cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f或f。在进一步的实施方案中，至少一个z1为cf3、chf2、ch2f或f。在进一步的实施方案中，至少一个z1为cf3或f。x3、x4和m各自可选自上式a中所述的任一取代基，并且上文针对x3、x4和m的任一个所述的任一取代基可以与上文针对x3、x4和m的其余部分的一个或多个所述的任一取代基组合，并且可以进一步与针对t1和z1的任一个所述的任一取代基组合。在一个实施方案中，t1为1，并且z1为cf3或f。在一个实施方案中，t1为1，z1为cf3或f，并且m为1。在一个实施方案中，t1为1，z1为cf3或f，并且x4为丙烯基或丙炔基。在一个实施方案中，t1为1，z1为cf3或f，m为1，并且x4为丙烯基或丙炔基。在一个实施方案中，t1为1，z1为cf3或f，x4为丙烯基或丙炔基，并且x3为h或f。在一个实施方案中，t1为1，z1为cf3，m为1，x4为丙烯基或丙炔基，并且x3为h或f。在一个实施方案中，t1为1，z1为cf3或f，m为1，x4为丙烯基或丙炔基，并且x3为f。在一个实施方案中，式a化合物具有式iva、ivb或ivc：或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：x3如上式a中所定义；q为1、2或3；t2为1、2、3或4；和每个z2独立地为c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f或sf5，其中至少一个z2为被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f或sf5，或两个z2与它们所连接的相邻碳原子一起形成被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自c1-c4烷基、被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f和sf5，其中所述苯基被至少一个选自被一个或多个f取代的c1-c4烷基、f和sf5的取代基取代。对于式iva、ivb或ivc的化合物，在适当的情况下，q、t2和z2各自可以选自下文所述的基团，并且在适当的情况下，本文针对q、t2和z2的任一个所述的任一基团可以与本文针对q、t2和z2的其余部分的一个或多个所述的任一基团组合。在一个实施方案中，q为1。在一个实施方案中，q为2。在一个实施方案中，q为3。在一个实施方案中，t2为1、2或3。在一个实施方案中，t2为1或2。在一个实施方案中，t2为1。在一个实施方案中，t2为2。在一个实施方案中，t2为3。在一个实施方案中，t2为4。在一个实施方案中，至少一个z2为c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、f或sf5。在一个实施方案中，至少一个z2为c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或f。在一个实施方案中，至少一个z2为c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)。在一个实施方案中，至少一个z2为被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)或f。在一个实施方案中，至少一个z2为cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、f或sf5。在进一步的实施方案中，至少一个z2为cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f或f。在进一步的实施方案中，至少一个z2为cf3、chf2、ch2f或f。在进一步的实施方案中，至少一个z2为cf3或f。在一个实施方案中，两个z2与它们所连接的相邻碳原子一起形成被一个或多个独立地选自c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、f和sf5的取代基取代的苯基。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)、被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和f的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自c1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如，各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自被一个或多个f取代的c1-c4烷基(例如各自被一个或多个f取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)和f的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f、f和sf5的取代基取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、ch2chf2、ch2ch2f和f的取代基取代。在一个实施方案中、苯基被一个或多个独立地选自cf3、chf2、ch2f和f的基团取代。在一个实施方案中，苯基被一个或多个独立地选自cf3和f的取代基取代。上文针对q、t2和z2的任一个所述的任一取代基可以与上文针对q、t2和z2的其余部分的任一个所述的任一取代基组合，并且可以进一步与上文针对x3所述的任一取代基组合。在一个实施方案中，本申请化合物选自表1a和1b中的化合物。表1a表1b在一个实施方案中，本申请化合物是药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本申请化合物是溶剂化物。在一个实施方案中，本申请化合物是水合物。本申请涉及包含本申请的一种化合物作为活性成分的药物组合物。在一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含至少一种式a、i、ia、ii、iiia、iiib、iiic、iva、ivb、ivc、v、vi或vii的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含至少一种表1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。本申请涉及合成本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。可以使用本领域已知的各种方法合成本申请化合物，例如美国专利第8,916,133号中描述的那些，其内容整体通过引用并入。以下方案和描述描绘了制备本申请化合物的一般途径。例如，本申请化合物可以按照方案1-6中概述的步骤合成，方案1-6包括组装中间体3a、3b、3c、3d、3e、4a、4b、4c、5a、5b、5c、5d、5e、7a、7b、7c、7d、7e、7f、8a、8b、8c、8d、8e、8f、9a、9b、9c、9d、9e和9f的不同顺序。起始材料是商购的或通过报道的文献中已知的程序或如所示制备。方案1其中x3、x4、z1、t1和m如上文所定义。使用中间体3a、3b、3c、3d和3e制备本申请代表性化合物的一般方法在方案1中概述。在碱(例如二异丙基乙胺(dipea))存在下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺(dmf))中并任选地在升高的温度下，胺3a与溴化物3b(即，烷基溴、烯丙基溴等)的烷基化提供中间体3c。在碱(例如三乙胺(et3n))存在下，在溶剂(例如二甲基亚砜(dmso))中并任选地在升高的温度下，3c亲核加成到氟化物3d上提供中间体3e。在碱(例如dipea)存在下和在溶剂(例如甲醇(meoh))中使用金属催化剂(例如锌(zn)和氯化铵(nh4cl))还原3e，和随后在碱(例如二异丙基乙胺(dipea))存在下和任选地在升高的温度下与试剂(例如氯甲酸乙酯)酯化提供式iiia的化合物。方案2其中x3、z2和t2如上文所定义。使用中间体4a、4b和4c制备本申请代表性化合物的一般方法在方案2中概述。在碱(例如三乙胺(et3n))存在下，在溶剂(例如二甲基亚砜(dmso))中和任选地在升高的温度下，4a亲核加成到氟化物4b上提供中间体4c。在碱(即dipea)存在下和在溶剂(即甲醇(meoh))中使用金属催化剂(例如锌(zn)和氯化铵(nh4cl))还原4c，和随后在碱(例如二异丙基乙胺(dipea))存在下和任选地在升高的温度下与试剂(例如氯甲酸乙酯)酯化提供式iva的化合物。方案3其中x3、x4、z1、t1和m如上文所定义。使用中间体5a、5b、5c、5d和5e制备本申请代表性化合物的一般方法在方案3中概述。在碱(例如三乙胺(et3n))存在下，在溶剂(例如二甲基亚砜(dmso))中和任选地在升高的温度下，5a亲核加成到氟化物5b上提供中间体5c。在碱(例如二异丙基乙胺(dipea))存在下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺(dmf))中和任选地在升高的温度下，胺5c与溴化物5d(即，烷基溴、烯丙基溴等)的烷基化提供中间体5e。在碱(例如dipea)存在下和在溶剂(例如水)中使用金属催化剂(例如锌(zn)和氯化铵(nh4cl))还原5e，和随后在碱(例如二异丙基乙胺(dipea))存在下和任选地在升高的温度下与试剂(例如氯甲酸乙酯)酯化提供式iiia的化合物。方案4其中x3、x4、z1、t1和m如上文所定义。使用中间体7a、7b、7c、7d、7e和7f制备本申请的代表性化合物的一般方法在方案5中概述。在碱(例如三乙胺(et3n))存在下，在溶剂(例如二甲基亚砜(dmso))中和任选地在升高的温度下，7a亲核加成到氟化物7b上提供中间体7c。在碱(例如dipea)存在下和在溶剂(例如甲醇(meoh))中使用金属催化剂(例如锌(zn)和氯化铵(nh4cl))还原7c，和随后在碱(例如nahco3)存在下使用boc2o保护提供中间7d。在碱(例如二异丙基乙胺(dipea))存在下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺(dmf))中和任选地在升高的温度下，胺7d与溴化物7e(即，烷基溴、烯丙基溴等)的烷基化提供中间体7f。在酸(例如三氟乙酸(tfa))存在下和任选地在升高的温度下将7f脱保护，和随后在碱(例如二异丙基乙胺(dipea))存在下和任选地在升高的温度下与试剂(例如氯甲酸乙酯)酯化提供式iiia的化合物。方案5其中x3和x5如上文所定义。使用中间体8a、8b、8c、8d、8e、8f和8g制备本申请代表性化合物的一般方法在方案6中概述。在碱(例如三乙胺(et3n))存在下，在溶剂(例如二甲基亚砜(dmso))中和任选地在升高的温度下，8a亲核加成到氟化物8b上提供中间体8c。在碱(例如氢化钠(nah)和/或4-二甲基氨基吡啶(dmap))存在下，在溶剂(例如四氢呋喃(thf))中和任选地在升高的温度下，用boc2o保护8c提供中间体8d。在溶剂(例如甲醇(meoh))中和任选地在升高的温度下使用金属催化剂(例如锌(zn)和氯化铵(nh4cl))还原8d提供中间体8e。在碱(例如二异丙基乙胺(dipea))存在下，在溶剂(例如二氯甲烷(dcm))中和任选地在升高的温度下，用叔丁基乙酰氯乙酰化8e提供中间体8f。在酸(例如盐酸(hcl))存在下，在溶剂(例如dcm和/或乙醚(et2o))中和任选地在升高的温度下将7f脱保护提供式via的化合物。方案6其中x3、x4和x5如上文所定义。使用中间体9a、9b、9c、9d、9e、9f制备本申请代表性化合物的一般方法在方案7中概述。在金属催化剂(例如四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4))和碱(例如碳酸钾(k2co3))存在下，在溶剂(例如二甲基亚砜(dmso))中，和任选在升高的温度下用三甲基环三硼氧烷将9a甲基化提供中间体9b。在溶剂(例如水和乙酸乙酯(etoac))中和任选地在升高的温度下使用金属催化剂(例如锌(zn)和氯化铵(nh4cl))还原9b提供中间体9c。在酸(例如乙酸)存在下和任选地在升高的温度下，用n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)溴化9c提供中间体9d。在碱(例如二异丙基乙胺(dipea))存在下，在溶剂(例如乙腈(mecn))中和任选地在升高的温度下，用叔丁基乙酰氯乙酰化9d提供中间体9e。在金属催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3))存在下，和在碱(例如叔丁醇钾(t-buok))存在下，在溶剂(例如甲苯)中和任选在升高的温度下，9e与9f的偶联提供式vii的化合物。本申请还包括氘标记的化合物，其中一个或多个氢原子被氘原子替换，该氘原子在该位置的氘丰度显著大于氘的天然丰度，氘的天然丰度为0.015％。可以采用多种本领域公认的技术的任一种来制备氘标记的化合物。例如，可以制备氘标记的本文所述任一式的化合物和本申请表1中列出的化合物。在一个方面，本申请的氘标记的化合物是药学上可接受的盐。在一个方面，本申请的氘标记的化合物是溶剂化物。在一个方面，本申请的氘标记的化合物是水合物。本申请涉及包含一种本申请的氘标记的化合物作为活性成分的药物组合物。在一方面，本申请提供了包含至少一种本文所述的任一式的氘标记化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。本申请涉及合成本申请的氘标记化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。本申请的氘标记化合物可以使用多种本领域公认的技术的任一种制备，例如美国专利第8,916,133号中描述的那些，其内容整体通过引用并入。例如，氘标记的化合物可以通过以氘标记的化合物1开始和/或用容易获得的氘标记的试剂替代非氘标记的试剂来制备。下面的方案和描述描绘了掺入氘标记以产生本申请的氘标记化合物的一般途径。方案1a方案1a概述了本申请的氘标记化合物的制备。制备开始于化合物a(来自本文所述的方案1a)。在步骤1中，还原化合物a的硝基，然后通过形成含有一个或多个氘的氨基甲酸酯引入氘标记。例如，可以用锌粉和氯化铵在甲醇中还原化合物a的硝基，并且可以使用氯甲酸乙酯-d5形成氨基甲酸酯以提供氘标记的化合物。在一些实施方案中，临时保护基团可用于防止其他反应性官能团(例如胺、硫醇、醇、酚和羧酸)参与或干扰氟化反应。代表性的胺保护基团包括，例如，叔丁氧基羰基和三苯甲基(在酸性条件下除去)、fmoc(通过使用仲胺如哌啶除去)和苄氧基羰基(通过强酸或通过催化氢解除去)。三苯甲基也可用于保护硫醇、酚和醇。在某些实施方案中，羧酸保护基团包括，例如，叔丁基酯(通过弱酸除去)、苄基酯(通常通过催化氢解除去)和烷基酯如甲酯或乙酯(通常通过弱碱除去)。所有保护基团可以在合成结束时使用上述针对单个保护基团的条件除去，最终产物可以通过本领域普通技术人员显而易见的技术并结合本文所述的教导纯化。生物测定评估kcnq2/3通道激活活性可以通过使用本领域已知的各种方法评估本申请化合物的生物活性。例如，本申请化合物的kcnq2/3通道激活活性可通过下述体外测定来评价。使用膜片钳系统评价本申请化合物对克隆的kcnq2/3钾通道(例如，由人类kcnq2/3基因编码)的体外作用。在不同浓度(例如，0.01、0.1、1、10和100μm)下测试本申请化合物达一定的暴露持续时间(例如，5分钟)。建立每个记录的基线。在媒介物之后施用单一测试化合物浓度达一定的暴露持续时间。每个记录以超大剂量的利诺吡啶处理结束。通过使用漏减响应，使用以下等式计算％激活：。最大电休克发作测试(mes)在mes测试中，测试了不同剂量的测试化合物阻止通过用麻醉剂/电解质溶液液滴填装的角膜电极递送的电刺激诱导的发作的能力。约束小鼠并在角膜刺激后立即释放，其允许观察整个发作事件。测试动物的最大发作包括四个不同的阶段，包括强直期的后腿屈肌部分(阶段i)，强直期的后腿伸肌部分(阶段ii)，间歇性的全身阵挛(阶段iii)，和肌肉松弛(阶段iv)，然后发作终止(woodbury和davenport，1952；racine等人，1972)。测试测试化合物消除后肢强直伸肌部分的能力，其表明化合物抑制mes诱导的发作扩展的能力。预先给予(i.p)化合物并在不同时间点测试在电刺激后后肢强直伸肌部分的消除。部分性发作的角膜点燃小鼠模型在角膜点燃发作模型中，采用通过用盐水中的盐酸丁卡因填装的角膜电极递送的刺激电点燃小鼠，每天两次，直至诱导5次连续阶段v发作。根据racine分级(racine等人，1972)，包括口腔和面部阵挛(阶段i)，阶段i加点头(阶段ii)，阶段ii加前肢阵挛(阶段iii)，阶段iii加后肢直立(阶段iv)和阶段iv加重复后肢直立和跌倒(阶段v)，当小鼠显示至少5次连续阶段v发作时，它们被认为是点燃的(racine等人，1972)。在点燃获得完成时，允许小鼠在任何药物测试之前有3天无刺激期。在实验当天，向完全点燃的小鼠预先给予(i.p)增加剂量的测试化合物，并用角膜点燃刺激进行攻击。基于racine评分(racine等人，1972)，将小鼠评分为被阻止(癫痫评分<3)或未被阻止(癫痫评分≥4)。药物组合物本申请涉及包含本申请化合物作为活性成分的药物组合物。在一个实施方案中，本申请提供了包含至少一种本文所述的各式的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，本申请提供了包含至少一种选自表1的化合物的药物组合物。如本文所用，术语“组合物”意在包括含有指定量的指定组分的产品，以及直接或间接地由指定量的指定组分的组合得到的任何产品。本申请化合物可以配制用于以例如片剂、胶囊剂(其各自包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂的形式经口给药。本申请化合物还可以配制用于静脉内(推注或输注)、腹膜内、局部、皮下、肌内或透皮(例如贴剂)给药，均使用制药领域普通技术人员公知的形式。本申请的制剂可以为包含水性媒介物的水溶液的形式。水性媒介物组分可以包含水和至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的可接受的赋形剂包括选自溶解度增强剂、螯合剂、防腐剂、张度剂、粘度/助悬剂、缓冲剂和ph调节剂及其混合物的那些。可以使用任何合适的溶解度增强剂。溶解度增强剂的实例包括环糊精，例如选自以下的那些：羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、随机甲基化-β-环糊精、乙基化-β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、全乙酰化-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲基铵基)丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精、硫酸化β-环糊精(s-β-cd)、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚、支链-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、随机甲基化-γ-环糊精和三甲基-γ-环糊精及其混合物。可以使用任何合适的螯合剂。合适的螯合剂的实例包括选自以下的那些：乙二胺四乙酸及其金属盐、依地酸二钠、依地酸三钠和依地酸四钠及其混合物。可以使用任何合适的防腐剂。防腐剂的实例包括选自以下的那些：季铵盐如卤化苯甲烃铵(优选苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、苄基溴、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙氨基丙基双胍，和对羟基苯甲酸丁酯，和山梨酸及其混合物。水性媒介物也可包含调节张度(渗透压)的张度剂。张度剂可以选自二醇(如丙二醇、二乙二醇、三乙二醇)、甘油、右旋糖、丙三醇、甘露醇、氯化钾和氯化钠及其混合物。水性媒介物也可含有粘度/助悬剂。合适的粘度/助悬剂包括选自以下的那些：纤维素衍生物，如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇(如聚乙二醇300、聚乙二醇400)、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素，和交联丙烯酸聚合物(卡波姆)，如与聚烯基醚或二乙烯二醇交联的丙烯酸的聚合物(carbopol—如carbopol934、carbopol934p、carbopol971、carbopol974和carbopol974p)，及其混合物。为了将制剂调节至可接受的ph(通常为大约5.0至大约9.0、更优选大约5.5至大约8.5、尤其是大约6.0至大约8.5、大约7.0至大约8.5、大约7.2至大约7.7、大约7.1至大约7.9或大约7.5至大约8.0的ph范围)，该制剂可以含有ph调节剂。ph调节剂通常是无机酸或金属氢氧化物碱，选自氢氧化钾、氢氧化钠和盐酸及其混合物，并且优选氢氧化钠和/或盐酸。加入这些酸性和/或碱性ph调节剂以将制剂调节至目标可接受ph范围。因此使用酸和碱二者可能是不必要的—取决于制剂，添加酸或碱之一可能就足以使混合物达到所需ph范围。水性媒介物还可以含有缓冲剂以稳定ph。当使用时，缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂(如磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)、硼酸盐缓冲剂(如硼酸或其盐，包括四硼酸二钠)、柠檬酸盐缓冲剂(如柠檬酸或其盐，包括柠檬酸钠)和ε-氨基己酸及其混合物。制剂可进一步包含润湿剂。合适类别的润湿剂包括选自以下的那些：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、蓖麻油的聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化脱水山梨醇酯(聚山梨酯)、氧乙基化辛基酚的聚合物(tyloxapol)、聚乙二醇40硬脂酸酯、脂肪酸二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酯和聚氧乙烯脂肪酯及其混合物。经口组合物一般包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以封入明胶胶囊中或压缩成片剂。为了经口治疗给药的目的，活性化合物可以与赋形剂一起掺入，且以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。经口组合物还可以使用流体载体进行制备用于作为漱口剂使用，其中在流态载体中的化合物经口应用且漱口(swished)并吐出或吞咽。可以包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有下列任何成分，或类似性质的化合物：粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁或sterotes；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。使用方法本申请涉及使用本申请化合物的方法。本申请化合物具有有用的药理活性谱，因此特别适用于预防和/或治疗疾病或病症。本申请提供治疗或预防疾病或病症的方法，包括给予需要其的个体治疗有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于给予个体以治疗或预防疾病或病症的药物中的用途。本申请还提供了用于治疗或预防疾病或病症的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，所述疾病或病症是可通过kcnq2/3钾通道开放而改善的病况。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自癫痫、神经传递病症、cns病症、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、als、运动神经元疾病、帕金森病、黄斑变性或青光眼)、认知病症(例如退行性痴呆(包括老年性痴呆、阿尔茨海默病、皮克氏病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森病和克-雅氏病)；血管性痴呆(包括多发梗塞性痴呆)；与颅内占位性病变、创伤、感染或相关病况(包括hiv感染)、新陈代谢、毒素、缺氧或维生素缺乏相关的痴呆；与衰老相关的轻度认知损害，特别是年龄相关记忆丧失或学习缺陷)、双相障碍(如i型或ii型双相障碍)、单相抑郁、焦虑、偏头痛、共济失调、肌纤维颤搐(myokimia)、耳鸣、功能性肠病(如非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛或肠易激综合征)、癌症、炎性疾病、眼部疾病(如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎或眼组织急性损伤)、哮喘、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、胃肠道病况(如炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征或溃疡性结肠炎)和例如下述疾病中的炎症：血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、硬皮病、i型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化症、结节病、肾病综合征、白塞氏综合征、多发性肌炎、牙龈炎、结膜炎和心肌缺血。在一个实施方案中，本申请提供了在需要其的个体中产生抗癫痫、肌肉松弛、退热、外周镇痛和/或抗惊厥作用的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于给予个体以产生抗癫痫、肌肉松弛、退热、外周镇痛和/或抗惊厥作用。本申请还提供了用于产生抗癫痫、肌肉松弛、退热、外周镇痛和/或抗惊厥作用的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，本申请提供了可用作抗惊厥药的化合物。因此它们可用于治疗或预防癫痫。本申请化合物可用于改善患有癫痫的宿主(通常是人类)的病况。它们可用于减轻宿主中的癫痫症状。“癫痫”意在包括以下发作：简单部分性发作、复杂部分性发作、继发性全身性发作、全身性发作，包括失神发作、肌阵挛发作、阵挛性发作、强直性发作、强直阵挛性发作和失张力性发作。部分性癫痫发作(partial-onsetseizure)是成人患者中最常见的发作类型。对于部分性发作，存在局灶性癫痫区(发作的发生部位)，并且发作活动最初限于一个半球。部分性发作可进一步细分为简单部分(无意识障碍)、复杂部分(简单的部分发作伴随意识障碍或简单的部分发作之后出现意识障碍)和继发性全身(即简单或复杂的部分性发作，发展为全身性强直-阵挛性发作)。根据发作来源的解剖学部位，简单部分性发作可能具有运动、体觉或特殊的感觉，自主或精神上的征兆或症状。在一个实施方案中，本申请提供了治疗患有或易患癫痫的个体的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于给予患有或易患癫痫的个体以治疗癫痫。本申请还提供了用于治疗患有或易患癫痫的个体的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，本申请提供了用于辅助治疗患有部分性癫痫发作的成人的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于辅助治疗患有部分性癫痫发作的成人的药物中的用途。本申请还提供了用于辅助治疗患有部分性癫痫发作的成人的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，本申请提供治疗或预防癫痫的方法，其包括给予需要其的个体治疗有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于给予个体以治疗或预防癫痫的药物中的用途。本申请还提供了用于治疗或预防癫痫的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，本申请化合物与一种或多种抗癫痫药物(aed)组合给药。存在不同类型的aed。例如，窄谱的aed包括苯妥英(dilantin)、苯巴比妥、卡马西平(tegretol)、奥卡西平(trileptal)、加巴喷丁(neurontin)、普加巴林(lyrica)、拉科酰胺(vimpat)和氨己烯酸(sabril)。广谱aed包括丙戊酸(depakote)、拉莫三嗪(lamictal)、托吡酯(topamax)、唑尼沙胺(zonegran)、左乙拉西坦(keppra)、氯硝西泮(klonopin)和卢非酰胺(banzel)。在一个实施方案中，aed是任何aed。在一个实施方案中，aed是窄谱aed。在一个实施方案中，aed是广谱aed。在一个实施方案中，本申请提供了可用作镇痛药的化合物。因此，该化合物可用于治疗或预防疼痛。它们可用于改善患有疼痛的宿主(通常是人类)的病况。它们可用于减轻宿主的疼痛。因此，该化合物可用作超前镇痛药以治疗急性疼痛，例如肌肉骨骼疼痛、术后疼痛和手术疼痛，慢性疼痛，例如慢性炎性疼痛(例如，类风湿性关节炎和骨关节炎)、神经性疼痛(例如，疱疹后神经痛、三叉神经痛和交感神经维持性疼痛)和与癌症和纤维肌痛相关的疼痛。该化合物还可用于治疗或预防与偏头痛相关的疼痛。该化合物还可用于治疗病况如风湿热的疼痛(慢性和急性二者)、发热和炎症；与流感或其他病毒感染如普通感冒有关的症状；下背部和颈部疼痛；头痛；牙痛；扭伤和劳损；肌炎；神经痛；滑膜炎；关节炎，包括类风湿性关节炎；退行性关节疾病，包括骨关节炎；痛风和强直性脊柱炎；腱炎；滑囊炎；皮肤相关病况，如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎；损伤，例如运动损伤以及手术和牙科操作引起的损伤。在一个实施方案中，本申请提供了在需要其的个体中产生镇痛作用的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于给予个体以产生镇痛作用的药物中的用途。本申请还提供了用于产生镇痛作用的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，镇痛作用是神经保护作用。在一个实施方案中，镇痛作用是中枢作用的镇痛作用。在一个实施方案中，本申请提供了治疗或预防需要其的个体的神经传递病症、cns病症、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、als、运动神经元疾病、帕金森病、黄斑变性和青光眼)、认知病症、双相障碍(例如，i型或ii型双相障碍)、单相抑郁或焦虑的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于给予个体以治疗或预防神经传递病症、cns病症、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、als、运动神经元疾病、帕金森病、黄斑变性和青光眼)、认知病症、双相障碍(例如，i型或ii型双相障碍)、单相抑郁或焦虑。本申请还提供了用于治疗或预防神经传递病症、cns病症、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、als、运动神经元疾病、帕金森病、黄斑变性和青光眼)、认知病症、双相障碍(例如，i型或ii型双相障碍)、单相抑郁或焦虑的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，本申请提供了治疗或预防需要其的个体的偏头痛、共济失调、肌纤维颤搐、耳鸣和功能性肠病(例如，非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛或肠易激综合征)的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于给予个体以治疗或预防偏头痛、共济失调、肌纤维颤搐、耳鸣和功能性肠病(例如，非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛或肠易激综合征)的药物中的用途。本申请还提供了用于治疗或预防偏头痛、共济失调、肌纤维颤搐、耳鸣和功能性肠病(例如，非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛或肠易激综合征)的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，本申请提供了可用于治疗cns病症的化合物，所述cns病症例如双相障碍，或者称为躁郁症。因此，所述化合物可用于改善患有双相障碍的人类患者的病况。它们可用于减轻宿主中双相障碍的症状。该化合物还可用于治疗单相抑郁、共济失调、肌纤维颤搐和焦虑。在一个实施方案中，本申请提供了可用于治疗神经变性疾病的化合物，所述神经变性疾病例如阿尔茨海默病、als、运动神经元疾病、帕金森病、黄斑变性和青光眼。本申请化合物还可用于神经保护和治疗中风、心脏停搏、肺部转流术(pulmonarybypass)、创伤性脑损伤、脊髓损伤等后的神经变性。在一个实施方案中，本申请化合物还可用于治疗耳鸣。在一个实施方案中，本申请提供了可用于治疗功能性肠病的化合物，所述功能性肠病包括非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛，特别是肠易激综合征。肠易激综合征是一种胃肠道病症，其特征在于存在腹痛和改变的排便习惯而没有任何器质性疾病的迹象。因此，所述化合物可用于减轻与肠易激综合征相关的疼痛。因此可以改善患有肠易激综合征的人类患者的病况。在一个实施方案中，本申请提供了预防或降低需要其的个体对依赖性诱导剂的依赖性，或预防或降低需要其的个体对依赖性诱导剂的耐受性或逆耐受性(reversetolerance)的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于给予个体以预防或降低对依赖性诱导剂的依赖性，或预防或降低对依赖性诱导剂的耐受性或逆耐受性。本申请还提供了用于预防或降低对依赖性诱导剂的依赖性，或预防或降低对依赖性诱导剂的耐受性或逆耐受性的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。依赖性诱导剂的实例包括阿片类药物(例如吗啡)、cns抑制剂(例如乙醇)、精神兴奋剂(例如可卡因)和尼古丁。在一个实施方案中，本申请提供了治疗或预防需要其的个体的癌症、炎性疾病或眼部疾病的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于给予个体以治疗或预防癌症、炎性疾病或眼部疾病的药物中的用途。本申请还提供了用于治疗或预防癌症、炎性疾病或眼部疾病的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，本申请提供了抑制细胞和肿瘤性转化和转移性肿瘤生长的化合物，并且其因此可用于治疗某些癌性疾病，例如结肠癌。在一个实施方案中，本申请提供了抑制炎性过程的化合物，并且其因此可用于治疗哮喘、过敏性鼻炎和呼吸窘迫综合征；胃肠道病况，如炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎；和例如下述疾病中的炎症：血管疾病、偏头痛、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、硬皮病、i型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化症、结节病、肾病综合征、白塞氏综合征、多发性肌炎、牙龈炎、结膜炎和心肌缺血。在一个实施方案中，本申请提供了可用于治疗眼部疾病例如视网膜炎、视网膜病、葡萄膜炎和眼组织急性损伤的化合物。在一个实施方案中，本申请提供了可用于治疗认知病症的化合物，所述认知病症例如痴呆，特别是退行性痴呆(包括老年性痴呆、阿尔茨海默病、皮克氏病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森病和克-雅氏病)和血管性痴呆(包括多发梗塞性痴呆)，以及与颅内占位性病变、创伤、感染和相关病况(包括hiv感染)、新陈代谢、毒素、缺氧和维生素缺乏相关的痴呆；与衰老相关的轻度认知损害，特别是年龄相关记忆丧失；和学习缺陷。在一个实施方案中，本申请提供了在需要其的个体中产生抗焦虑作用的方法，包括给予个体有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，本申请提供了治疗焦虑及其相关的心理和身体症状的方法。已经证明抗焦虑药可用于治疗焦虑症。本申请还提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于给予个体以产生抗焦虑作用的药物中的用途。本申请还提供了用于产生抗焦虑作用的本申请化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，本申请提供了用于治疗的化合物。在一个实施方案中，本申请提供了用于预防的化合物。在一个实施方案中，本申请提供了用于减轻已建立的症状的化合物。给药可以例如是片剂、胶囊剂、丸剂、包衣片剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、粉剂、撒布粉(dustingpowder)、气溶胶形式或液体形式。可以例如考虑的液体应用形式是：油或醇或水溶液以及混悬剂和乳剂。在一个实施方案中，本申请提供的应用形式是含有30至60mg活性物质的片剂或含有0.1至5重量％活性物质的溶液。在一个实施方案中，本申请化合物用于人类医学。在一个实施方案中，本申请化合物用于兽医。在一个实施方案中，本申请化合物用于农业。在一个实施方案中，本申请化合物单独使用或与其他药理学活性物质混合使用。以下实施例是说明性的，不应以任何方式解释以限制本申请的范围。实施例实施例1a：化合物1步骤1：化合物a的合成向搅拌的溶解在二甲基甲酰胺(dmf)中的4-氟苄胺(1当量(equiv))溶液中逐滴加入烯丙基溴(1.5当量)和二异丙基乙胺(2当量)，并将所得混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯(etoac)萃取。然后将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶液相色谱纯化所得残余物以提供化合物a。步骤2：化合物b的合成向搅拌的2,3-二氟-6-硝基苯胺(1当量)在干二甲基亚砜(dmso)中的悬浮液中加入化合物a(3当量)，然后加入et3n(1.2当量)和i2(催化量)。将所得混合物加热至120℃，并在120℃搅拌24小时。一旦起始材料完全消耗(通过薄层色谱(tlc)测定)，就将反应混合物冷却至室温，用水(25ml)稀释，并用etoac(2×25ml)萃取。将合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物b。步骤3：化合物1的合成向搅拌的化合物b(1当量)的甲醇溶液中加入锌粉(5当量)，然后逐滴加入氯化铵溶液(5当量)。在室温(rt)下搅拌5小时后，然后在10℃下加入n,n-二异丙基乙胺(dipea)(1.25当量)和氯甲酸乙酯(1当量)，并在室温下再继续搅拌3小时。一旦起始材料完全消耗(通过tlc测定)，就将反应混合物用水稀释并搅拌1小时以给出固体产物。将获得的固体过滤，溶解在etoac中，并通过过滤除去任何未溶解的固体。将滤液浓缩以提供化合物1，使用正己烷将其结晶。实施例1b：化合物1步骤1：2-氟-n1-(4-氟苄基)-4-硝基苯-1,3-二胺的合成将2,3-二氟-6-硝基苯胺(10.0g，79.9mmol)溶解在无水二甲基亚砜(90ml)中。加入4-氟苄胺(9.3g，53.3mmol)，加入三乙胺(17.7ml)和固体碘(80mg)，并在氩气下将混合物回流加热4小时。将反应溶解在乙酸乙酯(200ml)中并用水(3×100ml)萃取。从有机层中沉淀出黄色固体以给出2-氟-n1-(4-氟苄基)-4-硝基苯-1,3-二胺(13.6g，91％产率)。步骤2：(3-氟-4-((4-氟苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯的合成将2-氟-n1-(4-氟苄基)-4-硝基苯-1,3-二胺(13.55g，48.53mmol)溶解在甲醇(60ml)和四氢呋喃(60ml)中。将混合物在冰浴中冷却，加入锌粉(31.70g，485.3mmol)，然后在30min内加入于去离子水(64ml)中的氯化铵(26.0g，485.3mmol)。加入乙酸乙酯(200ml)，用水(200ml)萃取混合物，蒸发有机层至干燥。将残余物溶解在四氢呋喃(200ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(15.9g，72.8mmol)，然后加入固体碳酸氢钠(8.15g，97.06mmol)，然后加入去离子水(150ml)。在环境温度下将反应搅拌18小时。将反应过滤并蒸发至干。加入乙酸乙酯(200ml)，然后加入3mnh4oh(2×200ml)。将有机层蒸发至干。将其在填充有己烷的硅胶柱(200g)上进行色谱。柱极性经5cv增加至16％乙酸乙酯，保持在16％乙酸乙酯达2cv，经4cv增加至32％乙酸乙酯，然后经2cv增加至53％乙酸乙酯。流速为100ml/min。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂(stripped)以给出(3-氟-4-((4-氟苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(9.84g，45％产率)。步骤3：(4-(烯丙基(4-氟苄基)氨基)-3-氟-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯的合成将(3-氟-4-((4-氟苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(2.03g，4.52mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(10ml)中。加入二异丙基乙胺(1.6ml，9.0mmol)，然后加入烯丙基溴(0.710mg，5.87mmol)。将混合物在110℃油浴中在氩气下加热6小时。将反应在乙酸乙酯(100ml)中稀释，并用水(100ml)萃取。用乙酸乙酯(100ml)洗涤水层。将有机层用水2×50ml，然后盐水(50ml)洗涤，并通过1ps过滤器过滤，以干燥并蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(25g)上进行色谱。柱极性经4cv增加至9％乙酸乙酯，保持在9％乙酸乙酯达7cv，然后经12cv增加至33％乙酸乙酯。流速为25ml/min。合并含有第一产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(4-(烯丙基(4-氟苄基)氨基)-3-氟-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.35g，61％产率)。步骤4：(4-(烯丙基(4-氟苄基)氨基)-2-氨基-3-氟苯基)氨基甲酸乙酯(化合物1)的合成将有机层蒸发至干，溶解在甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)中，并在冰浴中冷却，此时加入n,n-二异丙基乙胺(1.2ml，6.72mmol)，接着逐滴加入氯甲酸乙酯(0.128ml，1.19mmol)。将反应在环境温度下搅拌0.5小时并蒸发至干。将粗油溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经7cv，以12ml/min增加至30％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(4-(烯丙基(4-氟苄基)氨基)-2-氨基-3-氟苯基)氨基甲酸乙酯(0.115g，29％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.28(m,2h),6.99(t,2h),6.83(d,1h),6.38(t,1h),6.25(brs,1h),5.80-5.89(m,1h),5.18(t,2h),4.30(s,2h),4.25(q,2h),3.84(brs,1h),3.70(d,2h),1.60(brs,1h),1.32(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd1=8.2min。实施例2a：化合物2步骤1：化合物c的合成向搅拌的溶解在dmf中的4-三氟甲基苄胺(1当量)溶液中逐滴加入烯丙基溴(1.5当量)和二异丙基乙胺(2当量)，并将所得混合物加热至80℃。2小时后，将反应混合物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶液相色谱纯化所得残余物以给出化合物c。步骤2：化合物d的合成向搅拌的2,3-二氟-6-硝基苯胺(1当量)在干dmso中的悬浮液中加入化合物c(3当量)，然后加入et3n(1.2当量)和i2(催化量)。将反应混合物加热至120℃并在120℃下搅拌24小时。一旦起始材料完全消耗(通过tlc测定)，就将反应混合物冷却至室温，用水(25ml)稀释，并用etoac(2×25ml)萃取。将合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化以提供化合物d。步骤3：化合物2的合成向搅拌的化合物d(1当量)的甲醇溶液中加入锌粉(5当量)，然后逐滴加入氯化铵溶液(5当量)。在室温下搅拌5小时后，然后在10℃下将dipea(1.25当量)和氯甲酸乙酯(1当量)加入到反应混合物中，并在室温下再继续搅拌3小时。一旦起始材料完全消耗(通过tlc测定)，就将反应混合物用水稀释并搅拌1小时以提供固体产物。将获得的固体过滤，溶解在etoac中，并通过过滤除去任何未溶解的固体。将滤液浓缩以提供化合物2，使用正己烷将其结晶。实施例2b：化合物2步骤1：n-(4-(三氟甲基)苄基)丙-2-烯-1-胺的合成将4-(三氟甲基)苄胺(8.76g，50mmol)在冰浴中冷却，此时经1小时逐滴加入于dcm(30ml)中的烯丙基溴(2.60g，20.0mmol)。将反应过滤并蒸发至干。将其在填充有己烷的硅胶柱(100g)上进行色谱。柱极性经10cv，以50ml/min增加至100％乙酸乙酯。合并含有第二条带的级分(各22ml)并除去溶剂以给出n-(4-(三氟甲基)苄基)丙-2-烯-1-胺(1.42g，10.5％产率)。步骤2：n1-烯丙基-2-氟-4-硝基-n1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺的合成将2,3-二氟-6-硝基苯胺(0.377g，2.17mmol)溶解在无水二甲基亚砜(4ml)中。加入n-(4-(三氟甲基)苄基)丙-2-烯-1-胺(0.700g，3.25mmol)，然后加入三乙胺(0.722ml)和固体碘(1mg)。将该混合物在氩气下回流加热18小时。将反应溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。用3×30ml水洗涤有机层，然后通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(25g)上进行色谱。柱极性经16cv以25ml/min增加至100％乙酸乙酯。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出n1-烯丙基-2-氟-4-硝基-n1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(0.58g，71％产率)。步骤3：(4-(烯丙基(4-(三氟甲基)苄基)氨基)-2-氨基-3-氟苯基)氨基甲酸乙酯(化合物2)的合成将n1-烯丙基-2-氟-4-硝基-n1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(0.392g，1.06mmol)溶解在甲醇(10ml)中。加入锌粉(347mg，5.30mmol)，然后加入于去离子水(1.0ml)中的氯化铵(284mg，5.30mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌2小时。然后在冰浴中冷却到10℃。加入n,n-二异丙基乙胺(0.221ml，1.27mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(285mg，2.66mmol)，并将反应在环境温度下搅拌18小时。将反应溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。用2×10ml水洗涤有机层，然后通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将粗物质在填充有氯仿的硅胶柱(25g)上进行色谱。柱极性经10cv，以25ml/min增加至20％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(4-(烯丙基(4-(三氟甲基)苄基)氨基)-2-氨基-3-氟苯基)氨基甲酸乙酯(0.331g，51％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,300mhz):δ7.56(d,2h),7.43(d,2h),7.24(s,1h),6.85(d,1h),6.34(t,1h),6.20(brs,1h),5.80-5.94(m,1h),5.16-5.22(m,2h),4.39(s,2h),4.22(q,2h),3.80-4.17(brs,1h),3.75(d,2h),1.33(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd2=12.2min。实施例3：化合物3步骤1:n-(3-(三氟甲基)苄基)丙-2-烯-1-胺的合成将3-(三氟甲基)苄胺(10.0g，57.1mmol)溶解在无水乙腈(36ml)中。加入碳酸钾(7.90g，57.1mmol)并将混合物在冰浴中冷却，此时在30分钟内加入于无水乙腈(3.5ml)中的烯丙基溴(4.91g，40.6mmol)。将反应在0℃下搅拌2小时，然后温热到环境温度。1小时后，将混合物在冰浴中冷却，逐滴加入烯丙基溴(0.987ml，11.4mmol)，然后温热到环境温度。将其在玻璃纤维过滤器上过滤，然后蒸发。将其在填充有己烷的硅胶柱(100g)上进行色谱。柱极性经6cv，以50ml/min增加至100％乙酸乙酯。合并含有第二条带的级分(各22ml)并除去溶剂以给出n-(3-(三氟甲基)苄基)丙-2-烯-1-胺(3.0g，24％产率)。步骤2：n1-烯丙基-2-氟-4-硝基-n1-(3-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺的合成将2,3-二氟-6-硝基苯胺(270mg，2.32mmol)溶解在无水二甲基亚砜(5ml)中。加入n-(3-(三氟甲基)苄基)丙-2-烯-1-胺(0.500g，2.32mmol)、三乙胺(0.708ml)和固体碘(1mg)。将混合物在氩气下回流加热18小时。将反应溶解在二氯甲烷(20ml)中并用水(20ml)萃取。将水层用二氯甲烷(20ml)洗涤。将有机层用水，2×20ml盐水洗涤并蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经10cv，以12ml/min增加至40％乙酸乙酯。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出n1-烯丙基-2-氟-4-硝基-n1-(3-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(0.320g，56％产率)。步骤3：(4-(烯丙基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-2-氨基-3-氟苯基)氨基甲酸乙酯(化合物3)的合成将n1-烯丙基-2-氟-4-硝基-n1-(3-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(0.305g，0.826mmol)溶解在甲醇(4ml)和四氢呋喃(4ml)中。加入锌粉(0.540g，8.26mmol)，然后加入于去离子水(2ml)中的氯化铵(442mg，8.26mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌15分钟。将反应在冰浴中冷却，加入n,n-二异丙基乙胺(0.330ml，1.89mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(159mg，1.49mmol)。将反应在环境温度下搅拌12小时。将反应在冰浴中冷却，加入n,n-二异丙基乙胺(0.460ml，2.63mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(244mg，2.30mmol)。将反应在环境温度下搅拌18小时，过滤并蒸发。将粗油溶解在乙酸乙酯(20ml)中并用水(20ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经15cv，以12ml/min增加至45％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(4-(烯丙基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-2-氨基-3-氟苯基)氨基甲酸乙酯(0.119g，30％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.57(s,1h),7.48(m,2h),7.41(t,1h),6.84(d,1h),6.33(t,1h),6.19(brs,1h),5.80-5.89(m,1h),5.16(s,1h),5.13(d,1h),4.35(s,2h),4.21(q,2h),3.85(brs,2h),3.70(d,2h),1.30(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd3=11.8min。实施例4：化合物4步骤1：(4-(烯丙基(4-氟苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯的合成将(4-((4-氟苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(0.937g，2.17mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(10ml)中。加入二异丙基乙胺(0.755ml，4.34mmol)，然后加入烯丙基溴(0.237ml，2.82mmol)。将混合物在110℃油浴中在氩气下加热2小时。将反应在乙酸乙酯(100ml)中稀释，并用水(100ml)萃取。用乙酸乙酯(100ml)洗涤水相。将有机层用水2×50ml，然后盐水(50ml)洗涤，并通过1ps过滤器过滤以干燥并蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(25g)上进行色谱。柱极性经6cv增加至12％乙酸乙酯，保持在12％乙酸乙酯达2cv，然后经14cv增加至40％乙酸乙酯。流速为25ml/min。合并含有第一产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(4-(烯丙基(4-氟苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(0.780g，76％产率)。步骤2：(4-(烯丙基(4-氟苄基)氨基)-2-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(化合物4)的合成将(4-(烯丙基(4-氟苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(0.700g，1.48mmol)溶解在二氯甲烷(7ml)中，加入三氟乙酸(7ml)，将反应在环境温度在氩气下搅拌65分钟。将有机层蒸发至干，溶解在甲醇(7ml)和四氢呋喃(7ml)中，并在冰浴中冷却，此时加入n,n-二异丙基乙胺(1.6ml，9.20mmol)，接着逐滴加入氯甲酸乙酯(0.175g，1.63mmol)。将反应在环境温度下搅拌1小时并蒸发。将粗油溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有己烷的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经6cv增加至39％乙酸乙酯，保持在39％乙酸乙酯达2cv，然后经9cv增加至100％乙酸乙酯。流速为12ml/min。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(4-(烯丙基(4-氟苄基)氨基)-2-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(0.209g，41％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.21(t,2h),7.00(m,3h),6.18(m,3h),5.90(m,1h),5.21(m,2h),4.47(s,2h),4.20(q,2h),3.95(s,3h),1.30(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd4=6.4min。实施例5：化合物5步骤1：n1-烯丙基-4-硝基-n1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺的合成将5-氟-2-硝基苯胺(0.566g，3.62mmol)溶解在无水二甲基亚砜(5ml)中。加入n-(4-(三氟甲基)苄基)丙-2-烯-1-胺(1.17g，5.44mmol)，加入三乙胺(1.80ml)和固体碘(1mg)，将混合物在氩气下再回流加热18小时。将反应溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。将有机层用3×30ml水洗涤，然后通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(50g)上进行色谱。柱极性经8cv，以50ml/min增加至40％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出n1-烯丙基-4-硝基-n1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(0.182g，14％产率)。步骤2：(4-(烯丙基(4-(三氟甲基)苄基)氨基)-2-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(化合物5)的合成将n1-烯丙基-4-硝基-n1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(0.182g，0.518mmol)溶解在甲醇(3ml)中。加入锌粉(169mg，2.59mmol)，然后加入于去离子水(1.0ml)中的氯化铵(139mg，2.59mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌30分钟，然后加入锌粉(169mg，2.59mmol)，接着加入于去离子水(1.0ml)中的氯化铵(139mg，2.59mmol)和四氢呋喃(3ml)。在30分钟之后，在冰浴中冷却混合物。加入n,n-二异丙基乙胺(0.378ml，2.18mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(166mg，1.55mmol)，并将反应在环境温度下搅拌18小时。在布氏漏斗上用＃4whatman滤纸过滤反应。将滤液用乙酸乙酯(15ml)稀释，并用水(15ml)萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤，通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经2cv，以12ml/min增加至3％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(4-(烯丙基(4-(三氟甲基)苄基)氨基)-2-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(0.017g，8.3％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.59(d,2h),7.38(d,2h),6.96(m,1h),6.18(m,2h),6.08(brs,1h),5.87(m,1h),5.21(m,2h),4.55(s,2h),4.22(q,2h),3.99(s,2h),1.32(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd5=9.3min。实施例6：化合物6步骤1：4-硝基-n1-(3-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺的合成将5-氟-2-硝基苯胺(10.24g，58.46mmol)溶解在无水二甲基亚砜(90ml)中。加入3-氟苄胺(6.1g，39.0mmol)，加入三乙胺(13.0ml)和固体碘(90mg)，将混合物在氩气下回流加热4小时。将反应溶解在乙酸乙酯(200ml)中并用水(3×200ml)萃取。将合并的水层用(300ml)乙酸乙酯洗涤，合并，然后蒸发至干。将粗物质用己烷/乙酸乙酯(7:3,100ml)研磨并在高真空下干燥以给出4-硝基-n1-(3-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(8.29g，77％产率)。步骤2：(4-((叔丁氧基羰基)(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯的合成将4-硝基-n1-(3-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(10.8g，34.7mmol)溶解在甲醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)中。加入锌粉(22.7g，347mmol)，然后在30分钟内加入于去离子水(46ml)中的氯化铵(18.6g，347mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌30分钟。在celite垫上过滤反应，用甲醇(200ml)洗涤，将混合物蒸发至干。加入乙酸乙酯(200ml)并将混合物用水(200ml)和盐水(50ml)萃取并蒸发至干。将残余物溶解在四氢呋喃(150ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(22.1g，101.3mmol)，然后加入固体碳酸氢钠(11.63g，138.4mmol)，然后加入去离子水(100ml)。在环境温度下将反应搅拌18小时。将反应蒸发至干。加入乙酸乙酯(200ml)。用水(3×200ml)和盐水(50ml)萃取有机层并蒸发至干。将其在填充有己烷的硅胶柱(200g)上进行色谱。柱极性经9cv，以100ml/min增加至35％乙酸乙酯/己烷。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(4-((叔丁氧基羰基)(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(13.1g，65％产率)。步骤3：(4-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯的合成将(4-((叔丁氧基羰基)(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(13.0g，22.4mmol)溶解在二氯甲烷(75ml)中，并加入三氟乙酸(50ml)并将反应在环境温度在氩气下搅拌60分钟。蒸发反应以给出灰白色固体。将固体溶解在二噁烷(125ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(10.24g，46.94mmol)，然后加入固体碳酸氢钠(7.51g，89.4mmol)，然后加入去离子水(50ml)。在氩气下将反应加热至40℃，并搅拌18小时。蒸发反应并加入乙酸乙酯(200ml)。将有机层用3mnh4oh(2×100ml)和盐水(50ml)萃取，通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有己烷的硅胶柱(200g)上进行色谱。柱极性经12cv，以100ml/min增加至45％乙酸乙酯/己烷。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(4-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.3g，65％产率)。步骤4：(4-(烯丙基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯的合成将(4-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(2.0g，4.2mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(20ml)中。加入二异丙基乙胺(2.2ml，12.5mmol)，然后加入烯丙基溴(0.803ml，9.55mmol)。将混合物在氩气下在110℃油浴中加热2小时。将反应在乙酸乙酯(200ml)中稀释，用水(200ml)，然后用盐水(50ml)萃取，通过1ps过滤器过滤以干燥并蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(25g)上进行色谱。柱极性经14cv增加至37％乙酸乙酯/己烷。流速为25ml/min。合并含有第一产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(4-(烯丙基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.63g，75％产率)。步骤5：(4-(烯丙基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-2-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(化合物6)的合成将(4-(烯丙基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.0g，1.92mmol)溶解在二氯甲烷(7ml)中，加入三氟乙酸(7ml)，并将反应在环境温度在氩气下搅拌90分钟。将有机层蒸发至干，溶解在甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)中，并在冰浴中冷却，此时加入n,n-二异丙基乙胺(2.1ml，11.9mmol)，接着逐滴加入氯甲酸乙酯(0.225ml，2.11mmol)。将反应在环境温度下搅拌18小时，过滤并蒸发。将粗油溶解在乙酸乙酯(20ml)中并用水(20ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(25g)上进行色谱。柱极性经26cv，以25ml/min增加至100％乙酸乙酯/己烷。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(4-(烯丙基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-2-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(0.150g，20％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.48(s,2h),7.41(s,2h),6.92(d,1h),6.15(d,1h),6.07(s,1h),6.00(brs,1h),5.85(m,1h),5.15-5.20(m,2h),4.50(s,2h),4.18(q,2h),3.95(s,2h),3.75(brs,2h),1.26(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd6=8.8min。实施例7：化合物7步骤1：2-氟-n1-(4-氟苄基)-4-硝基苯-1,3-二胺的合成将2,3-二氟-6-硝基苯胺(10.0g，79.9mmol)溶解在无水二甲基亚砜(90ml)中。加入4-氟苄胺(9.3g，53.3mmol)，加入三乙胺(17.7ml)和固体碘(80mg)，将混合物在氩气下回流加热4小时。将反应溶解在乙酸乙酯(200ml)中并用水(3×100ml)萃取。从有机层中沉淀出黄色固体以给出2-氟-n1-(4-氟苄基)-4-硝基苯-1,3-二胺(13.6g，91％产率)。步骤2：(3-氟-4-((4-氟苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯的合成将2-氟-n1-(4-氟苄基)-4-硝基苯-1,3-二胺(13.55g，48.53mmol)溶解在甲醇(60ml)和四氢呋喃(60ml)中。将混合物在冰浴中冷却，加入锌粉(31.70g，485.3mmol)，然后在30分钟内加入于去离子水(64ml)中的氯化铵(26.0g，485.3mmol)。加入乙酸乙酯(200ml)，用水(200ml)萃取混合物，蒸发有机层至干。将残余物溶解在四氢呋喃(200ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(15.9g，72.8mmol)，然后加入固体碳酸氢钠(8.15g，97.06mmol)，然后加入去离子水(150ml)。在环境温度下将反应搅拌18小时。将反应过滤并蒸发至干。加入乙酸乙酯(200ml)，然后加入3mnh4oh(2×200ml)。将有机层蒸发至干。将其在填充有己烷的硅胶柱(200g)上进行色谱。柱极性经5cv增加至16％乙酸乙酯，保持在16％乙酸乙酯达2cv，经4cv增加至32％乙酸乙酯，然后经2cv增加至53％乙酸乙酯。流速为100ml/min。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(3-氟-4-((4-氟苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(9.84g，45％产率)。步骤3：(3-氟-4-((4-氟苄基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯的合成将(3-氟-4-((4-氟苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(2.00g，4.45mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(20ml)，80％炔丙基溴/甲苯(0.618ml，5.78mmol)和二异丙基乙胺(1.50ml，8.90mmol)中。将混合物在氩气下在90℃油浴中加热0.5小时。加入80％炔丙基溴/甲苯(0.65ml，5.78mmol)和二异丙基乙胺(1.50ml，8.90mmol)并在100℃加热4.5小时。加入80％炔丙基溴/甲苯(0.618ml，5.78mmol)和二异丙基乙胺(1.50ml，8.90mmol)，并将反应在100℃下加热18小时。加入80％炔丙基溴/甲苯(0.618ml，5.78mmol)，将混合物在100℃加热2小时。将反应在乙酸乙酯(100ml)中稀释，用水(100ml)和盐水(50ml)萃取，通过1ps过滤器过滤并蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(25g)上进行色谱。柱极性经15cv，以25ml/min增加至40％乙酸乙酯。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(1.01g，47％产率)(3-氟-4-((4-氟苄基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.35g，61％产率)。步骤4：(2-氨基-3-氟-4-((4-氟苄基)(丙-2-炔-1-基)氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物7)的合成将(3-氟-4-((4-氟苄基)(丙-2-炔-1-基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(0.480g，0.985mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入三氟乙酸(5ml)并将反应在环境温度在氩气下搅拌90分钟。蒸发反应以给出红色油状物，将其溶解在甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)中并在冰浴中冷却，此时加入n,n-二异丙基乙胺(1.2ml，6.1mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(129mg，1.2mmol)。将反应在环境温度下搅拌18小时，过滤并蒸发。将粗油溶解在乙酸乙酯(20ml)中并用水(20ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经7cv，以12ml/min增加至30％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-3-氟-4-((4-氟苄基)(丙-2-炔-1-基)氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(0.073g，20％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.41(m,2h),7.12(t,2h),6.88(m,1h),6.61(m,1h),6.22(brs,1h),4.30(s,2h),4.25(m,2h),3.88(s,2h),3.78(s,2h),2.28(s,1h),1.35(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd7=10.6min。实施例8：化合物8步骤1：n-(4-(三氟甲基)苄基)丙-2-炔-1-胺的合成将4-(三氟甲基)苄胺(6.93g，40mmol)溶解在无水乙腈(18ml)中。加入碳酸钾(5.5g，40mmol)，在冰浴中冷却混合物，此时经10分钟加入80％炔丙基溴/甲苯(2.6g，20mmol)。将反应温热至环境温度并搅拌18小时。将其过滤并蒸发。将粗油溶解在乙酸乙酯(50ml)中，用水(50ml)，然后用盐水(50ml)萃取，用硫酸钠干燥。将其在填充有己烷的硅胶柱(100g)上进行色谱。柱极性经10cv，以50ml/min增加至100％乙酸乙酯。合并含有第二条带的级分(各22ml)并除去溶剂以给出n-(4-(三氟甲基)苄基)丙-2-炔-1-胺(3.0g，43％产率)。步骤2：2-氟-4-硝基-n1-(丙-2-炔-1-基)-n1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺的合成将2,3-二氟-6-硝基苯胺(0.681g，3.91mmol)溶解在无水二甲基亚砜(5ml)中。加入n-(4-(三氟甲基)苄基)丙-2-炔-1-胺(1.75g，8.21mmol)，然后加入三乙胺(2.3ml)和固体碘(2mg)。将该混合物在氮气下回流加热18小时。将反应溶解在二氯甲烷(10ml)中并用水(10ml)萃取。用2×10ml二氯甲烷洗涤水层。将有机层合并并用盐水(30ml)洗涤并蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(25g)上进行色谱。柱极性经20cv，以25ml/min增加至100％氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出2-氟-4-硝基-n1-(丙-2-炔-1-基)-n1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(0.36g，25％产率)。步骤3：(2-氨基-3-氟-4-(丙-2-炔-1-基(4-(三氟甲基)苄基)氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物8)的合成将2-氟-4-硝基-n1-(丙-2-炔-1-基)-n1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(0.350g，0.953mmol)溶解在甲醇(3ml)中。加入锌粉(312mg，4.76mmol)，然后加入于去离子水(1.0ml)中的氯化铵(255mg，4.76mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌18小时，然后加入锌粉(312mg，4.76mmol)，接着加入于去离子水(1.0ml)中的氯化铵(255mg，4.76mmol)。在25分钟后，在冰浴中冷却混合物。加入n,n-二异丙基乙胺(0.364ml，2.01mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(204mg，1.90mmol)，将反应混合物在环境温度下搅拌0.5小时。将反应溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(50g)上进行色谱。柱极性经11cv，以50ml/min增加至65％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-3-氟-4-(丙-2-炔-1-基(4-(三氟甲基)苄基)氨基)苯基)-氨基甲酸乙酯(0.087g，19％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,300mhz):7.59(q,4h),6.95(d,1h),6.62(t,1h),6.24(brs,1h),4.40(s,2h),4.24(q,2h),3.80(d,2h),2.05-2.50(m,2h),1.38(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd8=12.3min。实施例9：化合物9步骤1：n-(3-(三氟甲基)苄基)丙-2-炔-1-胺的合成将3-(三氟甲基)苄胺(5.0g，28.6mmol)溶解在无水乙腈(18ml)中。加入碳酸钾(4.00g，28.6mmol)，将混合物在冰浴中冷却，此时在30分钟内加入80％炔丙基溴/甲苯(3.0ml，19mmol)。将反应温热至环境温度并搅拌2小时。将其过滤并蒸发。将其在填充有己烷的硅胶柱(50g)上进行色谱。柱极性经9cv，以50ml/min增加至100％乙酸乙酯。合并含有第二条带的级分(各22ml)并除去溶剂以给出n-(3-(三氟甲基)苄基)丙-2-炔-1-胺(2.72g，45％产率)。步骤2：2-氟-4-硝基-n1-(丙-2-炔-1-基)-n1-(3-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺的合成将2,3-二氟-6-硝基苯胺(1.09g，6.26mmol)溶解在无水二甲基亚砜(8ml)中。加入n-(3-(三氟甲基)苄基)丙-2-炔-1-胺(2.00g，9.39mmol)、三乙胺(2.86ml)和固体碘(1mg)。将该混合物在氩气下回流加热23小时。将反应溶解在乙酸乙酯(40ml)中并用水(40ml)萃取。将水层用乙酸乙酯(20ml)洗涤。将有机层用水，2×20ml盐水洗涤，并通过1ps过滤器过滤以干燥。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(50g)上进行色谱。柱极性经15cv以50ml/min增加至40％乙酸乙酯。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出2-氟-4-硝基-n1-(丙-2-炔-1-基)-n1-(3-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(0.393g，17％产率)。步骤3：(2-氨基-3-氟-4-(丙-2-炔-1-基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物9)的合成将2-氟-4-硝基-n1-(丙-2-炔-1-基)-n1-(3-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(0.380g，1.04mmol)溶解在甲醇(6ml)和四氢呋喃(6ml)中。加入锌粉(0.677g，10.4mmol)，然后加入于去离子水(2ml)中的氯化铵(553mg，10.35mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌30分钟。将反应在冰浴中冷却，加入n,n-二异丙基乙胺(0.515ml，2.96mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(249mg，2.33mmol)。将反应在环境温度下搅拌18小时，过滤并蒸发。将粗油溶解在乙酸乙酯(20ml)中并用水(20ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经7cv，以12ml/min增加至20％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-3-氟-4-(丙-2-炔-1-基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(0.249g，58％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.39-7.70(m,5h),6.90(d,1h),6.59(t,1h),6.23(brs,1h),4.35(s,2h),4.19(m,2h),3.56-3.92(m,3h),2.25(s,1h),1.25(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd9=12.0min。实施例10：化合物11步骤1：4-硝基-n1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺的合成将5-氟-2-硝基苯胺(10.24g，58.46mmol)溶解在无水二甲基亚砜(90ml)中。加入(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(6.1g，39.0mmol)，接着加入三乙胺(13.0ml)和固体碘(70mg)。将该混合物在氩气下回流加热1小时。加入乙酸乙酯(150ml)，用水(3×150ml)萃取有机物。将合并的水层用二氯甲烷(300ml)洗涤，将所有有机物合并，通过1ps过滤器过滤，然后蒸发至干。将粗物质溶解在沸腾的乙酸乙酯(20ml)中并加入己烷至浊点。冷却后，形成晶体。在buchner过滤器上的＃54whatman滤纸上滤出固体，并在高真空下干燥以给出4-硝基-n1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(8.61g，71％产率)。步骤2：(4-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯的合成将4-硝基-n1-(4-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(8.17g，26.2mmol)溶解在甲醇(30ml)和四氢呋喃(30ml)中。将混合物在冰浴中冷却，加入锌粉(17.16g，262.5mmol)，然后在60分钟内加入于去离子水(40ml)中的氯化铵(14.0g，262.5mmol)。在celite垫上过滤反应，用甲醇(200ml)洗涤固体，蒸发滤液至干。加入乙酸乙酯(100ml)，用水(100ml)，然后用盐水(50ml)萃取混合物。将有机层蒸发至干。将残余物溶解在四氢呋喃(171ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(8.60g，39.36mmol)，然后加入固体碳酸氢钠(6.60g，78.75mmol)，然后加入去离子水(86ml)。在环境温度下将反应搅拌18小时。将反应过滤并蒸发至干。加入乙酸乙酯(200ml)，然后用3mnh4oh(2×200ml)洗涤。将有机层蒸发至干。将其在填充有己烷的硅胶柱(100g)上进行色谱。柱极性经14cv增加至60％乙酸乙酯/己烷。流速为50ml/min。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(4-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(5.9g，47％产率)。步骤3：(4-(丙-2-炔-1-基(4-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯的合成将(4-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(4.88g，10.13mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(50ml)中。加入80％炔丙基溴/甲苯(2.50ml，23.3mmol)，然后加入二异丙基乙胺(5.30ml，30.4mmol)。将混合物在氩气下回流加热2小时。将反应蒸发至干，将粗物质在填充有己烷的吸附硅胶柱(suctionsilicagel)(50g)上进行色谱。将柱用己烷(250ml)，10％乙酸乙酯/己烷(250ml)，10％乙酸乙酯/己烷(250ml)，20％乙酸乙酯/己烷(250ml)，30％乙酸乙酯/己烷(500ml)洗涤。合并含有产物的级分(各125ml)并除去溶剂以给出(4-(丙-2-炔-1-基(4-(三氟甲基)苄基)-氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.42g，27％产率)。步骤4：(2-氨基-4-(丙-2-炔-1-基(4-(三氟甲基)苄基)氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物11)的合成将(4-(丙-2-炔-1-基(4-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.40g，2.69mmol)溶解在二氯甲烷(15ml)中，加入三氟乙酸(15ml)并将反应在环境温度在氩气下搅拌45分钟。将有机层蒸发至干，溶解在甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)中，并在冰浴中冷却，此时加入n,n-二异丙基乙胺(3.00ml，16.7mmol)，接着逐滴加入氯甲酸乙酯(0.317g，2.63mmol)。将反应在环境温度下搅拌1小时并蒸发。将粗油溶解在乙酸乙酯(40ml)中并用水(40ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有己烷的硅胶柱(25g)上进行色谱。柱极性经7cv增加至33％乙酸乙酯，保持在33％乙酸乙酯达4cv，然后经10cv增加至84％乙酸乙酯。流速为25ml/min。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-4-(丙-2-炔-1-基(4-(三氟甲基)苄基)氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(0.462g，44％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.55(d,2h),7.40(d,2h),6.98(d,1h),6.20-6.25(m,2h),6.07(brs,1h),4.53(s,2h),4.18(q,2h),3.95(s,2h),3.78(brs,2h),2.21(s,1h),1.25(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd11=8.8min。实施例11：化合物12步骤1：4-硝基-n1-(3-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺的合成将5-氟-2-硝基苯胺(10.24g，58.46mmol)溶解在无水二甲基亚砜(90ml)中。加入3-氟苄胺(6.1g，39.0mmol)，加入三乙胺(13.0ml)和固体碘(90mg)，将混合物在氩气下回流加热4小时。将反应溶解在乙酸乙酯(200ml)中并用水(3×200ml)萃取。将合并的水层用(300ml)乙酸乙酯洗涤，合并，然后蒸发至干。将粗物质用己烷/乙酸乙酯(7:3,100ml)研磨并在高真空下干燥以给出4-硝基-n1-(3-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(8.29g，77％产率)。步骤2：(4-((叔丁氧基羰基)(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯的合成将4-硝基-n1-(3-(三氟甲基)苄基)苯-1,3-二胺(10.8g，34.7mmol)溶解在甲醇(50ml)和四氢呋喃(50ml)中。加入锌粉(22.7g，347mmol)，然后在30分钟内加入于去离子水(46ml)中的氯化铵(18.6g，347mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌30分钟。在celite垫上过滤反应，用甲醇(200ml)洗涤，将混合物蒸发至干。加入乙酸乙酯(200ml)并将混合物用水(200ml)和盐水(50ml)萃取并蒸发至干。将残余物溶解在四氢呋喃(150ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(22.1g，101.3mmol)，然后加入固体碳酸氢钠(11.63g，138.4mmol)，然后加入去离子水(100ml)。在环境温度下将反应搅拌18小时。将反应蒸发至干并加入乙酸乙酯(200ml)。将有机层用水(3×200ml)和盐水(50ml)萃取并蒸发至干。将其在填充有己烷的硅胶柱(200g)上进行色谱。柱极性经9cv，以100ml/min增加至35％乙酸乙酯/己烷。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(4-((叔丁氧基羰基)(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(13.1g，65％产率)。步骤3：(4-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯的合成将(4-((叔丁氧基羰基)(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(13.0g，22.4mmol)溶解在二氯甲烷(75ml)中，加入三氟乙酸(50ml)并将反应在环境温度在氩气下搅拌60分钟。蒸发反应以给出灰白色固体。将固体溶解在二噁烷(125ml)中，加入二碳酸二叔丁酯(10.24g，46.94mmol)，然后加入固体碳酸氢钠(7.51g，89.4mmol)，然后加入去离子水(50ml)。将反应在氩气下加热至40℃并搅拌18小时。蒸发反应并加入乙酸乙酯(200ml)。将有机层用3mnh4oh(2×100ml)和盐水(50ml)萃取，通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有己烷的硅胶柱(200g)上进行色谱。柱极性经12cv，以100ml/min增加至45％乙酸乙酯/己烷。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(4-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.3g，65％产率)。步骤4：(4-(丙-2-炔-1-基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯的合成将(4-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(2.00g，4.15mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(20ml)中。加入二异丙基乙胺(2.20ml，12.5mmol)，然后加入80％炔丙基溴/甲苯(1.50ml，14.3mmol)。将混合物在氩气下在110℃油浴中加热2小时。将反应在乙酸乙酯(200ml)中稀释，并用水(200ml)萃取。将有机层蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(25g)上进行色谱。柱极性经15cv，以25ml/min增加至40％乙酸乙酯。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(4-(丙-2-炔-1-基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.76g，82％产率)。步骤5：(2-氨基-4-(丙-2-炔-1-基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物12)的合成将(4-(丙-2-炔-1-基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)-1,2-亚苯基)二氨基甲酸二叔丁酯(1.0g，1.9mmol)溶解在二氯甲烷(7ml)中，加入三氟乙酸(7ml)并将反应在环境温度在氩气下搅拌90分钟。将有机层蒸发至干，溶解在甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)中，并在冰浴中冷却，此时加入n,n-二异丙基乙胺(2.1ml，11.9mmol)，接着逐滴加入氯甲酸乙酯(0.225ml，2.11mmol)。将反应在环境温度下搅拌18小时，过滤并蒸发。将粗油溶解在乙酸乙酯(20ml)中并用水(20ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有己烷的硅胶柱(25g)上进行色谱。柱极性经4cv增加至33％乙酸乙酯，保持在33％乙酸乙酯达4cv，然后经13cv增加至100％乙酸乙酯。流速为25ml/min。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-4-(丙-2-炔-1-基(3-(三氟甲基)苄基)氨基)苯基)-氨基甲酸乙酯(0.360g，48％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.60(s,1h),7.50(m,2h),7.40-7.45(m,1h),7.24(s,1h),7.00(t,1h),6.30(d,1h),6.23(s,1h),6.02(brs,1h),4.60(s,2h),4.2(q,2h),3.87(s,2h),2.30(brs,h),2.21(s,1h),1.24(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd12=8.3min。实施例12：化合物13步骤1：化合物e的合成向搅拌的2,3-二氟-6-硝基苯胺(1当量)在干dmso中的悬浮液中加入5-氟异吲哚啉(3当量)，然后加入et3n(1.2当量)和i2(催化量)。将反应混合物加热至120℃并在120℃下搅拌24小时。一旦起始材料完全消耗(通过tlc测定)，就将反应混合物冷却至室温，用水(25ml)稀释，并用etoac(2×25ml)萃取。将合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物e。步骤2：化合物13的合成向搅拌的化合物e(1当量)的甲醇溶液中加入锌粉(5当量)，然后逐滴加入氯化铵溶液(5当量)。在室温下搅拌5小时后，然后在10℃下将dipea(1.25当量)和氯甲酸乙酯(1当量)加入到反应混合物中，并在室温下再继续搅拌3小时。一旦起始材料完全消耗(通过tlc测定)，就将反应混合物用水稀释并搅拌1小时以给出固体产物。将获得的固体过滤，溶解在etoac中，并通过过滤除去任何未溶解的固体。浓缩滤液以提供化合物13，使用正己烷将其结晶。实施例13：化合物13步骤1：2-氟-3-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-硝基苯胺的合成将2,3-二氟-6-硝基苯胺(0.311g，1.78mmol)溶解在无水二甲基亚砜(6ml)中。加入5-氟异吲哚啉盐酸盐(0.465g，2.68mmol)、三乙胺(0.814ml)和固体碘(1mg)。将该混合物在氩气下回流加热4小时。将反应在7:3氯仿/异丙醇(5ml)中浆化，并在布氏漏斗上的＃54whatman过滤器上过滤。将固体用7:3氯仿/异丙醇(2×5ml)洗涤并在环境温度下在高真空下干燥以给出白色固体2-氟-3-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-硝基苯胺(0.455g，88％产率)。步骤2：(2-氨基-3-氟-4-(5-氟异吲哚啉-2-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物13)的合成将2-氟-3-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-硝基苯胺(0.440g，1.51mmol)溶解在甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)中。加入锌粉(0.988g，15.1mmol)，然后加入于去离子水(2ml)中的氯化铵(808mg，15.1mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌45分钟。将反应在冰浴中冷却，加入n,n-二异丙基乙胺(0.604ml，3.45mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(291mg，2.72mmol)。将反应在环境温度下搅拌12小时。将反应在冰浴中冷却，加入n,n-二异丙基乙胺(0.300ml，1.74mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(150mg，1.30mmol)。将反应在环境温度下搅拌2小时，过滤并蒸发。将粗油溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经14cv，以12ml/min增加至45％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-3-氟-4-(5-氟异吲哚啉-2-基)苯基)氨基甲酸乙酯(0.033g，6.3％产率)。nmr光谱：1hnmr(cd3od,500mhz):δ7.30(m,1h),7.05(d,1h),6.98(m,1h),6.80(s,1h),6.20(m,1h),4.68(m,4h),4.18(m,2h),1.25(s,4h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd13=10.1min。实施例14a：化合物14步骤1：化合物f的合成向搅拌的2,3-二氟-6-硝基苯胺(1当量)在干dmso中的悬浮液中加入5-三氟甲基异吲哚啉(3当量)，然后加入et3n(1.2当量)和i2(催化量)。将该反应混合物加热至120℃并在120℃下搅拌24小时。一旦起始材料完全消耗(通过tlc测定)，就将反应混合物用水(25ml)稀释，并用etoac(2×25ml)萃取。将合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩以给出粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化以得到化合物f。步骤2：化合物14的合成向搅拌的化合物f(1当量)的甲醇溶液中加入锌粉(5当量)，然后逐滴加入氯化铵溶液(5当量)。在室温下搅拌5小时后，在10℃下将dipea(1.25当量)和氯甲酸乙酯(1当量)加入到反应混合物中，并在室温下再继续搅拌3小时。一旦起始材料完全消耗(通过tlc测定)，就将反应混合物用水稀释并搅拌1小时以给出固体产物。将获得的固体过滤，溶解在etoac中，并通过过滤除去任何未溶解的固体。将滤液浓缩以提供化合物14，使用正己烷将其结晶。实施例14b：化合物14步骤1：2-氟-6-硝基-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)苯胺的合成将2,3-二氟-6-硝基苯胺(0.233g，1.34mmol)溶解在无水二甲基亚砜(6ml)中。加入5-(三氟甲基)异吲哚啉盐酸盐(0.448g，2.00mmol)、三乙胺(0.61ml)和固体碘(1mg)。将该混合物在氩气下回流加热2小时。将反应溶解在二氯甲烷(10ml)中并用水(10ml)萃取。将水层用二氯甲烷(10ml)洗涤，将有机物合并并用盐水(5ml)洗涤，然后通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经12cv，以12ml/min增加至100％乙酸乙酯。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出2-氟-6-硝基-3-(5-(三氟甲基)-异吲哚啉-2-基)苯胺(0.480g，100％产率)。步骤2：(2-氨基-3-氟-4-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物14)的合成将2-氟-6-硝基-3-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)苯胺(0.470g，1.378mmol)溶解在甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)中。加入锌粉(0.900g，13.78mmol)，然后加入于去离子水(2ml)中的氯化铵(737mg，13.78mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌45分钟。然后在冰浴中冷却。加入三乙胺(0.55ml，3.96mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(265mg，2.48mmol)，并将反应在环境温度下搅拌105分钟。过滤并蒸发反应。将粗油溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。用13cv的氯仿洗涤柱，然后极性经14cv，以12ml/min增加至45％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-3-氟-4-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)苯基)氨基甲酸乙酯(0.146g，28％产率)。nmr光谱：1hnmr(dmso,300mhz):δ8.50(brs,1h),7.78(s,1h),7.63(q,3h),6.82(d,1h),6.10(t,1h),4.75(s,5h),4.08(q,2h),1.20(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd14=11.8min。实施例15：化合物15将5-(5-氟异吲哚啉-2-基)-2-硝基苯胺(0.334g，1.22mmol)溶解在甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)中。加入锌粉(0.800g，12.23mmol)，然后加入于去离子水(2ml)中的氯化铵(654mg，12.23mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌2小时。将反应在冰浴中冷却，加入n,n-二异丙基乙胺(0.489ml，2.81mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(235mg，2.20mmol)。将反应在环境温度下搅拌60分钟。过滤并蒸发。将粗油溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有己烷的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经20cv，以12ml/min增加至100％乙酸乙酯。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-4-(5-氟异吲哚啉-2-基)苯基)氨基甲酸乙酯(0.130g，34％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.28(m,1h),7.03(m,3h),6.10(d,3h),4.60(m,4h),4.21(m,2h),3.98(brs,2h),1.32(s,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd15=6.5min。实施例16：化合物16步骤1：2-硝基-5-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)苯胺的合成将5-氟-2-硝基苯胺(0.237g，1.52mmol)溶解在无水二甲基亚砜(6ml)中。加入5-(三氟甲基)异吲哚啉盐酸盐(0.510g，2.28mmol)、三乙胺(0.72ml)和固体碘(1mg)。将该混合物在氩气下回流加热12小时。将反应溶解在二氯甲烷(10ml)中并用水(10ml)萃取。将反应溶解在二氯甲烷(10ml)中并用水(10ml)萃取。将有机层用3×30ml水洗涤，然后通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经10cv，以12ml/min增加至100％乙酸乙酯。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出2-硝基-5-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)苯胺(0.225g，46％产率)。步骤2：(2-氨基-4-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物16)的合成将2-硝基-5-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)苯胺(0.252g，0.779mmol)溶解在甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)中。加入锌粉(0.509g，7.79mmol)，然后加入于去离子水(2ml)中的氯化铵(417mg，7.79mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌45分钟，加入三乙胺(0.55ml，3.96mmol)，并将反应在冰浴中冷却。逐滴加入氯甲酸乙酯(150mg，1.40mmol)并将反应在环境温度下搅拌2小时。过滤并蒸发反应。将粗油溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。用12cv的氯仿洗涤柱，然后极性经20cv，以12ml/min增加至50％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-4-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)苯基)氨基甲酸乙酯(0.113g，40％产率)。nmr光谱：1hnmr(dmso,500mhz):δ8.28(brs,1h),7.80(m,1h),7.60-7.75(m,3h),6.97(s,1h),6.03(s,1h),5.95(m,1h),4.98(d,1h),4.75(s,2h),4.70(s,1h),4.60(s,1h),4.08(q,2h),1.22(s,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd16=8.3min。实施例17：化合物17步骤1：2-氟-3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-6-硝基苯胺的合成将2,3-二氟-6-硝基苯胺(0.31g，1.8mmol)溶解在无水二甲基亚砜(3ml)中。加入6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.50g，2.7mmol)，然后加入三乙胺(0.84ml)和固体碘(1mg)。将该混合物在氩气下回流加热3小时。将反应溶解在乙酸乙酯(50ml)中并用水(50ml)萃取。用2×25ml氯仿/异丙醇(7:3)萃取水层。将有机层用3×25ml水，然后用盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥。将油状固体在填充有己烷的硅胶柱(25g)上进行色谱。柱极性经8cv，以25ml/min增加至50％乙酸乙酯/己烷。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出2-氟-3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-6-硝基苯胺(0.4g，74％产率)。步骤2：(2-氨基-3-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物17)的合成将2-氟-3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-6-硝基苯胺(0.388g，1.27mmol)溶解在甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)中。加入锌粉(415mg，6.35mmol)，然后加入于去离子水(1ml)中的氯化铵(340mg，6.35mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌2小时，然后在冰浴中冷却到10℃。加入n,n-二异丙基乙胺(0.565ml，3.24mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(406mg，3.80mmol)，并将反应在环境温度下搅拌18小时。将其过滤并蒸发。将粗油溶解在二氯甲烷(10ml)中并用水(10ml)萃取。用另外的二氯甲烷(3×10ml)萃取水层，将有机层合并并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(25g)上进行色谱。柱极性经11cv，以25ml/min增加至20％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-3-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(0.225g，51％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,300mhz):δ7.05(m,1h),6.80-7.00(m,3h),6.47(t,1h),6.25(brs,1h),4.25(m,4h),3.52-4.15(brs,2h),3.40(m,2h),2.98(m,2h),1.30(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd17=8.4min。实施例18：化合物18步骤1：2-氟-6-硝基-3-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯胺的合成将2,3-二氟-6-硝基苯胺(0.238g，1.37mmol)溶解在无水二甲基亚砜(6ml)中。加入7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.487g，2.05mmol)、三乙胺(0.643ml)和固体碘(1mg)。将该混合物在氩气下回流加热12小时。将反应溶解在二氯甲烷(10ml)中并用水(10ml)萃取。将水层用二氯甲烷(10ml)洗涤，将有机物合并并用盐水(5ml)洗涤，然后通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经12cv，以12ml/min增加至100％乙酸乙酯。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出2-氟-6-硝基-3-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯胺(0.388g，80％产率)。步骤2：(2-氨基-3-氟-4-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物18)的合成将2-氟-6-硝基-3-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯胺(0.430g，1.21mmol)溶解在甲醇(4ml)和四氢呋喃(6ml)中。加入锌粉(791mg，12.1mmol)，然后加入于去离子水(2ml)中的氯化铵(647mg，12.1mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌45分钟，然后在冰浴中冷却。加入n,n-二异丙基乙胺(0.421ml，2.42mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(194mg，1.82mmol)，并将反应在环境温度下搅拌45分钟。将其过滤并蒸发。将粗油溶解在二氯甲烷(10ml)中并用水(10ml)萃取。用另外的二氯甲烷(3×10ml)萃取水层，合并有机层并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经9cv，以12ml/min增加至50％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-3-氟-4-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(0.150g，31％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.42(d,1h),7.39(s,1h),7.28(d,1h),6.98(d,1h),6.45(t,1h),6.25(brs,1h),4.32(s,2h),4.25(q,2h),3.92(brs,2h),3.45(t,2h),3.06(t,2h),1.38(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd18=7.5min。实施例19：化合物19步骤1：2-氟-6-硝基-3-(6-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯胺的合成将2,3-二氟-6-硝基苯胺(0.238g，1.37mmol)溶解在无水二甲基亚砜(6ml)中。加入6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.49g，2.05mmol)、三乙胺(0.64ml)和固体碘(1mg)。将该混合物在氩气下回流加热2小时。将反应溶解在二氯甲烷(10ml)中并用水(10ml)萃取。将水层用二氯甲烷(10ml)洗涤，将有机物合并并用盐水(5ml)洗涤，然后通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经12cv，以12ml/min增加至100％乙酸乙酯。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出2-氟-6-硝基-3-(6-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯胺(0.420g，87％产率)。步骤2：(2-氨基-3-氟-4-(6-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物19)的合成将2-氟-6-硝基-3-(6-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯胺(0.420g，1.18mmol)溶解在甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)中。加入锌粉(0.693g，10.6mmol)，然后加入于去离子水(2ml)中的氯化铵(567mg，10.6mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌0.5小时，然后在冰浴中冷却。加入n,n-二异丙基乙胺(0.423ml，2.43mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(227mg，2.12mmol)，将反应在环境温度下搅拌1小时。过滤并蒸发反应。将粗油溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经15cv，以12ml/min增加至37％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-3-氟-4-(6-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(0.153g，33％产率)。nmr光谱：1hnmr(dmso,300mhz):δ8.60(brs,1h),7.55(d,2h),7.40(d,1h),6.85(d,1h),6.30(t,1h),4.80(s,2h),4.21(s,2h),4.10(q,2h),3.30(m,2h),2.99(m,2h),1.32(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd19=11.4min。实施例20：化合物20步骤1：2-氟-3-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-6-硝基苯胺的合成将2,3-二氟-6-硝基苯胺(0.310g，1.78mmol)溶解在无水二甲基亚砜(6ml)中。加入7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.50g，2.66mmol)、三乙胺(0.840ml)和固体碘(1mg)。将该混合物在氩气下回流加热12小时。将反应溶解在二氯甲烷(10ml)中并用水(10ml)萃取。将水层用二氯甲烷(10ml)洗涤，将有机物合并并用盐水(5ml)洗涤，然后通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经12cv，以12ml/min增加至100％乙酸乙酯。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出2-氟-3-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-6-硝基苯胺(0.500g，92％产率)。步骤2：(2-氨基-3-氟-4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物20)的合成将2-氟-3-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-6-硝基苯胺(0.500g，1.64mmol)溶解在甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)中。加入锌粉(1.07g，16.4mmol)，然后加入于去离子水(2ml)中的氯化铵(877mg，16.4mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌3.5小时，然后在冰浴中冷却。加入n,n-二异丙基乙胺(0.666ml，3.77mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(298mg，2.80mmol)，并将反应在环境温度下搅拌12小时。将反应在冰浴中冷却。加入n,n-二异丙基乙胺(0.350ml)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(162mg)。将反应在环境温度下搅拌1小时。将其过滤并蒸发。将粗油溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经9cv，以12ml/min增加至50％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-3-氟-4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(0.150g，26％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,300mhz):δ7.10(m,1h),6.80-7.00(m,3h),6.48(t,1h),6.25(brs,1h),4.25(m,4h),3.43(m,2h),2.92(t,3h),1.32(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd20=8.9min。实施例21：化合物21步骤1：5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2-硝基苯胺的合成将5-氟-2-硝基苯胺(0.278g，1.78mmol)溶解在无水二甲基亚砜(6ml)中。加入6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.50g，2.7mmol)、乙胺(0.837ml)和固体碘(1mg)。将该混合物在氩气下回流加热1.5小时。将反应溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。将有机层用3×30ml水洗涤，然后通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将粗物质在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经10cv，以12ml/min增加至15％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2-硝基苯胺(0.43g，72％产率)。步骤2：(2-氨基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物21)的合成将5-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2-硝基苯胺(0.432g，1.28mmol)溶解在甲醇(4ml)和二噁烷(4ml)中。加入锌粉(837mg，12.8mmol)，然后加入于去离子水(2.0ml)中的氯化铵(685mg，12.8mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌30分钟。将混合物在冰浴中冷却。加入n,n-二异丙基乙胺(0.556ml，3.20mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(274mg，2.56mmol)，将反应在环境温度下搅拌18小时。向反应中加入乙酸乙酯(10ml)并用水(10ml)萃取。将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经12cv，以12ml/min增加至100％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(0.065g，15.4％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.08(m,2h),6.90(m,2h),6.42(m,2h),6.15(brs,1h),4.36(s,2h),4.22(q,2h),2.50(m,2h),2.98(m,2h),1.32(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd21=5.4min。实施例22：化合物22步骤1：2-硝基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯胺的合成将5-氟-2-硝基苯胺(0.219g，1.40mmol)溶解在无水二甲基亚砜(5ml)中。加入7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.500g，2.10mmol)，加入三乙胺(0.660ml)和固体碘(1mg)，并再将混合物在氩气下回流加热3小时。将反应用二氯甲烷(10ml)稀释并用水(10ml)萃取。用3×30ml水洗涤有机层，然后通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经12cv，以12ml/min增加至100％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出2-硝基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯胺(0.410g，76％产率)。步骤2:(2-氨基-4-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物22)的合成将2-硝基-5-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯胺(0.380g，1.13mmol)溶解在甲醇(4ml)和四氢呋喃(6ml)中。加入锌粉(737mg，11.3mmol)，然后加入于去离子水(2ml)中的氯化铵(604mg，11.3mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌20分钟，然后在冰浴中冷却到10℃。加入n,n-二异丙基乙胺(0.393ml，2.26mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(181mg，1.70mmol)，并将反应在环境温度下搅拌45分钟。将其过滤并蒸发。将粗油溶解在二氯甲烷(10ml)中并用水(10ml)萃取。用另外的二氯甲烷(3×10ml)萃取水层，将有机层合并并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经9cv，以12ml/min增加至50％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-4-(7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(0.112g，产率26％)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,500mhz):δ7.43(m,2h),7.28(d,1h),7.08(d,1h),6.39-6.44(m,2h),6.17(brs,1h),4.42(s,2h),4.22(q,2h),3.90(brs,2h),3.55(t,2h),3.02(t,2h),1.32(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd22=11.3min。实施例23：化合物23步骤1：2-硝基-5-(6-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯胺的合成将5-氟-2-硝基苯胺(0.219g，1.40mmol)溶解在无水二甲基亚砜(6ml)中。加入6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.50g，2.1mmol)、三乙胺(0.66ml)和固体碘(1mg)。将该混合物在氩气下回流加热5小时。将反应溶解在二氯甲烷(10ml)中并用水(10ml)萃取。将有机层用3×30ml水洗涤，然后通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将粗物质在填充有己烷的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经10cv，以12ml/min增加至100％乙酸乙酯。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出2-硝基-5-(6-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯胺(0.23g，42％产率)。步骤2：(2-氨基-4-(6-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物23)的合成将2-硝基-5-(6-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯胺(0.230g，0.682mmol)溶解在甲醇(5ml)和四氢呋喃(5ml)中。加入锌粉(0.396g，6.06mmol)，然后加入于去离子水(2ml)中的氯化铵(324mg，6.06mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌0.5小时，然后在冰浴中冷却。加入n,n-二异丙基乙胺(0.242ml，1.39mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(313mg，1.23mmol)，将反应在环境温度下搅拌1小时。过滤并蒸发反应。将粗油溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经20cv，以12ml/min增加至50％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-4-(6-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(0.10g，39％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,300mhz):δ7.45(m,2h),7.25(d,1h),7.10(d,1h),6.43(m,2h),6.18(brs,1h),4.42(s,2h),4.22(q,2h),3.58(m,2h),3.05(m,2h),1.30(t,3h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd23=7.6min。实施例24：化合物24步骤1：5-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2-硝基苯胺的合成将5-氟-2-硝基苯胺(0.278g，1.78mmol)溶解在无水二甲基亚砜(6ml)中。加入6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(0.50g，2.7mmol)、三乙胺(0.837ml)和固体碘(1mg)。将该混合物在氩气下回流加热1.5小时。将反应溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。将有机层用3×30ml水洗涤，然后通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将粗物质在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经10cv，以12ml/min增加至15％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出5-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2-硝基苯胺(0.43g，84％产率)。步骤2：(2-氨基-4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物24)的合成将5-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2-硝基苯胺(0.430g，1.49mmol)溶解在甲醇(15ml)和四氢呋喃(15ml)中。加入锌粉(0.979g，15.0mmol)，然后加入于去离子水(2ml)中的氯化铵(800mg，15.0mmol)。将混合物在氩气下在环境温度下搅拌4小时，然后在冰浴中冷却。加入n,n-二异丙基乙胺(0.593ml，3.43mmol)，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(271mg，2.53mmol)，将反应在环境温度下搅拌12小时。过滤并蒸发反应。将粗油溶解在乙酸乙酯(10ml)中并用水(10ml)萃取。然后将有机层通过1ps过滤器干燥并蒸发至干。将其在填充有氯仿的硅胶柱(10g)上进行色谱。柱极性经8cv，以12ml/min增加至20％乙酸乙酯/氯仿。合并含有产物的级分(各22ml)并除去溶剂以给出(2-氨基-4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)苯基)氨基甲酸乙酯(0.028g，6％产率)。nmr光谱：1hnmr(cdcl3,300mhz):δ7.10(m,2h),6.80-6.98(m,2h),6.48(m,2h),6.15(brs,1h),4.38(s,2h),4.22(q,2h),2.55(m,2h),2.98(t,2h),1.30(m,4h)。hplc：gracealltimac18反相hplc柱(250×4.6mm)；流动相a：0.1％tfa/水；流动相b：0.1％tfa/100％乙腈；流速：1ml/min；温度：30℃；进样量：0.1-5μl；检测波长：215-260nm；梯度：0min(60%a,40%b),15min(10%a,90%b),18min(10%a,90%b),18.1min(60%a,40%b),20min(60%a,40%b).tcmpd24=5.7min。实施例25：化合物27在氮气下，在23℃下向于甲苯(5ml)中的n-(4-溴-3-氟-2,6-二甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺(316mg，1.00mmol，1.00当量)中加入6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉(166mg，1.10mmol，1.10当量)、davephos(47mg，0.12mmol，12mol％)、pd2(dba)3(37mg，0.040mmol，4.0mol％)和t-buok(168mg，1.50mmol，1.50当量)。在90℃下搅拌24小时后，将反应混合物真空浓缩，将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到70mg标题化合物(18％产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz,cdcl3,23℃,δ):7.02(dd,j=9.0,8.7hz,1h),6.89–6.77(m,3h),6.61(brs,1h),4.27(brs,2h),3.43(brs,2h),3.03(brs,2h),2.24(s,2h),2.17–2.10(m,6h),1.08(s,9h)。实施例26：化合物28在氮气下，在23℃下向于甲苯(5ml)中的n-(4-溴-3-氟-2,6-二甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺(316mg，1.00mmol，1.00当量)中加入n-(4-氟苄基)丙-2-炔-1-胺(180mg，1.10mmol，1.10当量)、davephos(47mg，0.12mmol，12mol％)、pd2(dba)3(37mg，0.040mmol，4.0mol％)和t-buok(168mg，1.50mmol，1.50当量)。在110℃下搅拌2天后，将反应混合物真空浓缩，将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到25mg标题化合物(6％产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.35(dd,j=8.7,5.7hz,2h),6.96(dd,j=9.0,8.7hz,2h),7.08(d,j=7.5hz,1h),6.96(brs,1h),3.88(s,2h),3.58(s,2h),2.23(s,1h),2.12–2.08(m,8h),1.10(s,9h)。实施例27：化合物29步骤1：2-氟-n1-[(4-氟苯基)甲基]-4-硝基-苯-1,3-二胺的合成在空气中，在23℃下向于dmso(400ml)中的2,3-二氟-6-硝基苯胺(335g，1.92mol，1.00当量)中加入4-氟苄胺(395ml，3.46mol，1.80当量)、et3n(642ml，4.61mol，2.40当量)和i2(243mg，0.960mmol，0.0500mol％)。利用回流冷凝器在100℃下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至23℃并倒入水(2l)中。过滤所得悬浮液，用水(3×800ml)洗涤固体。将固体收集并在设定为110℃的烘箱内干燥8小时以得到为黄色固体的530g标题化合物(99％产率)。nmr光谱：1h-nmr(400mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.87(dd,j=9.6,1.6hz,1h),7.31–7.28(m,2h),7.08–7.03(m,2h),6.11–6.03(m,3h),4.82(brs,1h),4.44(d,j=5.2hz,2h)。步骤2：n-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氟-4-硝基-苯基]-n-[(4-氟苯基)-甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成在氮气下，在23℃下向于thf(200ml)中的2-氟-n1-[(4-氟苯基)甲基]-4-硝基-苯-1,3-二胺(5.58g，20.0mmol，1.00当量)中加入dmap(244mg，2.00mmol，10.0mol％)、nah(1.44g，60.0mmol，3.00当量)和boc2o(13.8ml，60.0mmol，3.00当量)。在60℃下搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至23℃并逐滴加入水(200ml)。分离相，用etoac(2×200ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液，将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到8.35g的标题化合物(72%产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.81(dd,j=9.0,1.8hz,1h),7.24–7.15(m,3h),6.95(dd,j=8.4,8.4hz,2h),4.80(s,2h),1.41(s,9h),1.36(s,18h)。步骤3：n-[4-氨基-3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氟-苯基]-n-[(4-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成在空气中，在23℃下，向于meoh(144ml)中的n-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氟-4-硝基-苯基]-n-[(4-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(8.35g，14.4mmol，1.00当量)中加入zn粉(4.71g，72.1mmol，5.00当量)和于h2o(20ml)中的nh4cl(3.85g，72.1mmol，5.00当量)。在23℃下搅拌3小时后，将反应混合物通过celite垫过滤。将滤液真空浓缩，并将h2o(200ml)和etoac(200ml)加入到残余物中。分离相，用etoac(2×200ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液，将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到6.00g的标题化合物(76%产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.17(dd,j=8.4,5.4hz,2h),6.92(dd,j=8.4,8.4hz,2h),6.69(dd,j=5.1,5.1hz,1h),6.38(d,j=5.1hz,1h),4.66(brs,2h),1.38(s,27h)。步骤4：n-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(3,3-二甲基丁酰基氨基)-2-氟-苯基]-n-[(4-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成在氮气下，在0℃下，向于dcm(26ml)中的n-[4-氨基-3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氟-苯基]-n-[(4-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(5.90g，10.7mmol，1.00当量)中加入dipea(2.06ml，11.8mmol，1.10当量)和叔丁基乙酰氯(1.65ml，11.8mmol，1.10当量)。在23℃下搅拌3小时后，将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以提供4.30g标题化合物(62％产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.98(d,j=9.0hz,1h),7.21–6.90(m,6h),4.71(s,2h),2.18(s,2h),1.39(s,9h),1.34(s,18h),1.06(s,9h)。步骤5：n-[2-氨基-3-氟-4-[(4-氟苯基)甲基氨基]苯基]-3,3-二甲基-丁酰胺(化合物29)的合成在氮气下，在23℃下向于dcm(10ml)中的n-[3-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-(3,3-二甲基丁酰基氨基)-2-氟-苯基]-n-[(4-氟苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.30g，2.01mmol，1.00当量)中加入hcl(2.0m在et2o中，10.1ml，20.1mmol，10.0当量)。在23℃下搅拌15小时后，将nahco3(aq)(100ml)加入到反应混合物中。分离相，用etoac(2×100ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液，将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到690mg的标题化合物(99%产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，dmso-d6,23℃，δ)：9.00(s,1h),7.36(dd,j=8.4,5.4hz,2h),7.11(dd,j=8.4,8.4hz,2h),6.56(d,j=8.7hz,1h),5.92(dd,j=6.0,6.0hz,1h),5.83(dd,j=8.7,8.7hz,1h),4.54(s,2h),4.27(d,j=6.0hz,2h),2.09(s,2h),1.00(s,9h)。实施例28：化合物30步骤1：1-双(叔丁氧基羰基)氨基-2,3-二氟-6-硝基苯的合成在氮气下，在23℃下向于thf(100ml)中的2,3-二氟-6-硝基苯胺(3.48g，20.0mmol，1.00当量)中加入dmap(122mg，1.00mmol，5.00mol％)、nah(1.44g，60.0mmol，3.00当量)和boc2o(13.8ml，60mmol，3.00当量)。在60℃下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至23℃，并加入水(100ml)。然后将溶液用1nhcl(aq)中和，并用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液，将残余物通过色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到6.20g的标题化合物(83%产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.98–7.90(m,1h),7.37–7.27(m,1h),1.40(s,18h)。步骤2：n-叔丁氧基羰基-n-[2-氟-3-[(4-氟苯基)甲基氨基]-6-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯的合成在氮气下，在23℃下向于dmso(5ml)中的1-双(叔丁氧基羰基)氨基-2,3-二氟-6-硝基苯(1.87g，5.00mmol，1.00当量)中加入4-氟苄胺(1.03ml，9.00mmol，1.80当量)和et3n(0.837ml，6.00mmol，1.20当量)。在23℃下搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至23℃并加入水(10ml)。然后将溶液用1nhcl(aq)中和，并用etoac(2×10ml)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液，将残余物通过色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到2.00g的标题化合物(83%产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.97(d,j=9.0hz,1h),7.31(dd,j=8.7,5.7hz,2h),7.07(dd,j=8.7,8.7hz,2h),6.59(dd,j=8.4,8.4hz,1h),4.98(brs,1h),4.44(brs,2h),1.42(s,18h)。步骤3：n-叔丁氧基羰基-n-[6-(3,3-二甲基丁酰基氨基)-2-氟-3-[(4-氟苯基)甲基-丙-2-炔基-氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯的合成在氮气下，在23℃下，向于thf(4.2ml)中的n-叔丁氧基羰基-n-[2-氟-3-[(4-氟苯基)-甲基氨基]-6-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，4.17mmol，1.00当量)中添加炔丙基溴(0.948ml，12.5mmol，3.00当量)和nah(300mg，12.5mmol，3.00当量)。在23℃下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并加入水(10ml)。用etoac(2×10ml)萃取反应混合物。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液以得到粗烷基化产物，将其用于下一步而不经进一步纯化。在空气中，在23℃下向在meoh(42ml)中的上述获得的粗产物中加入zn粉(1.36g，20.9mmol，5.00当量)和于h2o(5ml)中的nh4cl(1.12g，20.9mmol，5.00当量)。在23℃下搅拌3小时后，将反应混合物通过celite垫过滤。将滤液真空浓缩，并将h2o(50ml)和etoac(50ml)加入到残余物中。分离相，用etoac(2×50ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液以得到粗还原产物，将其用于下一步而不经进一步纯化。在氮气下，在23℃下向在mecn(4.2ml)中的上述获得的粗还原产物中加入dipea(1.31ml，7.51mmol，1.80当量)和叔丁基乙酰氯(1.05ml，7.51mmol，1.80当量)。在23℃下搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到1.90g标题化合物(3步产率78％)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.90(d,j=8.7hz,1h),7.37(dd,j=8.7,5.7hz,2h),7.16(dd,j=9.0,9.0hz,1h),7.06(s,1h),6.99(dd,j=8.7,8.4hz,2h),4.27(s,2h),3.76(d,j=2.4hz,2h),2.25(t,j=2.4hz,1h),2.19(s,2h),1.40(s,18h),1.07(s,9h)。步骤4：n-(2-氨基-3-氟-4-((4-氟苄基)(丙-2-炔-1-基)氨基)苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物30)的合成在氮气下，在23℃下，向于dcm(8ml)中的n-叔丁氧基羰基-n-[6-(3,3-二甲基丁酰基氨基)-2-氟-3-[(4-氟苯基)甲基-丙-2-炔基-氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.90g，3.24mmol，1.00当量)中加入hcl(2.0m在et2o中，16.2ml，20.1mmol，10.0当量)。在23℃下搅拌15小时后，将nahco3(aq)(10ml)加入到反应混合物中。分离相，用etoac(2×10ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤并干燥(mgso4)。将滤液真空浓缩以得到1.20g标题化合物(96％产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，甲醇-d4,23℃，δ)：7.34(dd,j=8.7,5.7hz,2h),6.96(dd,j=9.0,9.0hz,2h),6.71(d,j=8.7hz,1h),6.50(dd,j=9.0,8.7hz,1h),4.22(s,2h),3.69(d,j=2.4hz,2h),2.56(t,j=2.4hz,1h),2.19(s,2h),1.07(s,9h)。实施例29：化合物31步骤1：n-叔丁氧基羰基-n-[2-氟-6-硝基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]-甲基氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯的合成在氮气下，在23℃下向于dmso(5ml)中的1-双(叔丁氧基羰基)氨基-2,3-二氟-6-硝基苯(1.87g，5.00mmol，1.00当量)中加入4-(三氟甲基)苄胺(1.28ml，9.00mmol，1.80当量)和et3n(0.837ml，6.00mmol，1.20当量)。在23℃搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至23℃并加入水(10ml)。然后将溶液用1nhcl(aq)中和，并用etoac(2×10ml)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液，将残余物通过色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到1.90g的标题化合物(72%产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.95(d,j=9.0hz,1h),7.63(d,j=7.8hz,2h),7.48(d,j=7.8hz,2h),6.54(dd,j=8.4,8.4hz,1h),5.08(brs,1h),4.56(brs,2h),1.41(s,18h)。步骤2:n-叔丁氧基羰基-n-[6-(3,3-二甲基丁酰基氨基)-2-氟-3-[丙-2-炔基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯的合成在氮气下，在23℃下向于thf(3.6ml)中的n-叔丁氧基羰基-n-[2-氟-6-硝基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.90g，3.59mmol，1.00当量)中加入炔丙基溴(0.816ml，10.8mmol，3.00当量)和nah(258mg，10.8mmol，3.00当量)。在23℃下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至0℃并加入水(10ml)。用etoac(2×10ml)萃取反应混合物。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液以得到粗烷基化产物，将其用于下一步而不经进一步纯化。在空气中，在23℃下向在meoh(36ml)中的上述获得的粗产物中加入zn粉(1.17g，18.0mmol，5.00当量)和于h2o(5ml)中的nh4cl(960mg，18.0mmol，5.00当量)。在23℃下搅拌3小时后，将反应混合物通过celite垫过滤。将滤液真空浓缩，并将h2o(50ml)和etoac(50ml)加入到残余物中。分离相，用etoac(2×50ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液以得到粗还原产物，将其用于下一步而不经进一步纯化。在氮气下，在23℃下向在mecn(3.6ml)中的上述获得的粗还原产物中加入dipea(1.13ml，6.46mmol，1.80当量)和叔丁基乙酰氯(0.902ml，6.46mmol，1.80当量)。在23℃下搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到1.90g标题化合物(3步产率83％)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.91(d,j=8.7hz,1h),7.62–7.50(m,4h),7.15(dd,j=9.0,9.0hz,1h),7.07(s,1h),4.36(s,2h),3.73(d,j=2.4hz,2h),2.25(t,j=2.4hz,1h),2.19(s,2h),1.40(s,18h),1.07(s,9h)。步骤3：n-[2-氨基-3-氟-4-[丙-2-炔基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]苯基]-3,3-二甲基-丁酰胺(化合物31)的合成在氮气下，在23℃下，向于dcm(7.5ml)中的n-叔丁氧基羰基-n-[6-(3,3-二甲基丁酰基氨基)-2-氟-3-[丙-2-炔基-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.90g，2.99mmol，1.00当量)中加入hcl(2.0m在et2o中，15.0ml，29.9mmol，10.0当量)。在23℃下搅拌15小时后，将nahco3(aq)(10ml)加入到反应混合物中。分离相，用etoac(2×10ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液，将残余物通过色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到600mg的标题化合物(46%产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，甲醇-d4,23℃，δ)：7.58–7.50(m,4h),6.70(d,j=9.0hz,1h),6.50(dd,j=9.0,8.7hz,1h),4.35(s,2h),3.76(d,j=2.4hz,2h),2.59(t,j=2.4hz,1h),2.20(s,2h),1.03(s,9h)。实施例30：化合物32步骤1：2-氟-3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-6-硝基苯胺的合成在氮气下，在23℃下向于dmso(10ml)中的2,3-二氟-6-硝基-苯胺(1.74g，10.0mmol，1.00当量)中加入n-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]乙胺(1.67g，10.0mmol，1.00当量)和et3n(1.67ml，12.0mmol，1.20当量)。在100℃下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至23℃并加入水(100ml)。然后将溶液用1nhcl(aq)中和，并用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液，将残余物通过色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到1.38g的标题化合物(45%产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.87(d,j=9.0hz,1h),7.08(dd,j=7.8hz,7.8hz,1h),6.95–6.85(m,2h),6.33(dd,j=8.4,8.4hz,1h),4.49(s,2h),3.66(t,j=6.0hz,2h),2.99(t,j=6.0hz,2h)。步骤2:n-叔丁氧基羰基-n-[3-[乙基-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]氨基]-2-氟-6-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯的合成在氮气下，在23℃下，向于thf(21ml)中的2-氟-3-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-6-硝基苯胺(1.38g，4.29mmol，1.00当量)中加入dmap(26.2mg，0.214mmol，5.00mol％)、nah(309mg，12.9mmol，3.00当量)和boc2o(2.96ml，12.9mmol，3.00当量)。在60℃下搅拌1小时后，将反应混合物冷却至23℃，并加入水(50ml)。然后将溶液用1nhcl(aq)中和，并用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液，将残余物通过色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到2.17g的标题化合物(97%产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.96(d,j=9.0hz,1h),7.10(dd,j=7.8hz,7.8hz,1h),6.95–6.83(m,3h),4.46(s,2h),3.64(t,j=6.0hz,2h),2.99(t,j=6.0hz,2h),1.41(s,18h)。步骤3：n-叔丁氧基羰基-n-[6-(3,3-二甲基丁酰基氨基)-2-氟-3-(6-氟-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯的合成在空气中，在23℃下，向于meoh(43ml)中的n-叔丁氧基羰基-n-[3-[乙基-[(4-氟-2-甲基-苯基)甲基]氨基]-2-氟-6-硝基-苯基]氨基甲酸叔丁酯(2.17g，4.29mmol，1.00当量)中加入zn粉(1.40g，21.5mmol，5.00当量)和于h2o(5ml)中的nh4cl(1.15g，21.5mmol，5.00当量)。在23℃下搅拌3小时后，将反应混合物通过celite垫过滤。将滤液真空浓缩，并将h2o(50ml)和etoac(50ml)加入到残余物中。分离相，用etoac(2×50ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液以得到粗还原产物，将其用于下一步而不经进一步纯化。在氮气下，在23℃下向在mecn(4.3ml)中的上述获得的粗还原产物中加入dipea(1.35ml，7.72mmol，1.80当量)和叔丁基乙酰氯(1.08ml，7.72mmol，1.80当量)。在23℃下搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到2.20g标题化合物(两步产率89％)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.87(d,j=8.7hz,1h),7.10–6.80(m,4h),4.23(s,2h),3.38(t,j=6.0hz,2h),2.96(t,j=6.0hz,2h),2.16(s,2h),1.41(s,18h),1.07(s,9h)。步骤4:(3-氟-4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2,6-二甲基苯基)-氨基甲酸乙酯(化合物32)的合成在氮气下，在23℃下，向于dcm(10ml)中的n-叔丁氧基羰基-n-[6-(3,3-二甲基丁酰基氨基)-2-氟-3-(6-氟-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(2.20g，3.83mmol，1.00当量)中加入hcl(2.0m在et2o中，19.2ml，38.3mmol，10.0当量)。在23℃下搅拌15小时后，将nahco3(aq)(100ml)加入到反应混合物中。分离相，用etoac(2×100ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤并干燥(mgso4)。将滤液真空浓缩以得到1.20g标题化合物(84％产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，甲醇-d4,23℃，δ)：7.16–7.10(m,1h),6.94–6.79(m,3h),6.46(dd,j=8.7,8.7hz,1h),4.19(s,2h),3.36(t,j=6.0hz,2h),2.96(t,j=6.0hz,2h),2.27(s,2h),1.11(s,9h)。实施例31：化合物33步骤1：n-叔丁氧基羰基-n-[2-氟-6-硝基-3-[6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁酯的合成在氮气下，在23℃下向于dmso(5ml)中的1-双(叔丁氧基羰基)氨基-2,3-二氟-6-硝基苯(1.87g，5.00mmol，1.00当量)中加入6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.01g，5.00mmol，1.00当量)和et3n(1.74ml，12.5mmol，2.50当量)。在23℃下搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至23℃并加入水(10ml)。然后将溶液用1nhcl(aq)中和，并用etoac(2×10ml)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液，将残余物通过色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到1.39g的标题化合物(50%产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.97(d,j=9.0hz,1h),7.47(d,j=8.1hz,1h),7.41(s,1h),7.30(d,j=8.1hz,1h),6.94(dd,j=8.7,8.4hz,1h),4.54(s,2h),3.67(t,j=6.0hz,2h),3.07(t,j=6.0hz,2h),1.42(s,18h)。步骤2：n-叔丁氧基羰基-n-[6-(3,3-二甲基丁酰基氨基)-2-氟-3-[6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁酯的合成在空气中，在23℃下向于meoh(25ml)中的n-叔丁氧基羰基-n-[2-氟-6-硝基-3-[6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.39g，2.50mmol，1.00当量)中加入zn粉(817mg，12.5mmol，5.00当量)和于h2o(5ml)中的nh4cl(669mg，12.5mmol，5.00当量)。在23℃下搅拌3小时后，将反应混合物通过celite垫过滤。将滤液真空浓缩，并将h2o(50ml)和etoac(50ml)加入到残余物中。分离相，用etoac(2×50ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液以得到粗还原产物，将其用于下一步而不经进一步纯化。在氮气下，在23℃下向在mecn(2.5ml)中的上述获得的粗还原产物中加入dipea(0.784ml，4.50mmol，1.80当量)和叔丁基乙酰氯(0.628ml，4.50mmol，1.80当量)。在23℃下搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到1.25g标题化合物(两步产率80％)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.95(d,j=8.7hz,1h),7.44(d,j=8.1hz,1h),7.37(s,1h),7.30–7.18(m,2h),7.09(s,1h),4.37(s,2h),3.48(t,j=6.0hz,2h),3.10(t,j=6.0hz,2h),2.20(s,2h),1.42(s,18h),1.08(s,9h)。步骤3：n-[2-氨基-3-氟-4-[6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]苯基]-3,3-二甲基-丁酰胺(化合物33)的合成在氮气下，在23℃下，向于dcm(5ml)中的n-叔丁氧基羰基-n-[6-(3,3-二甲基丁酰基氨基)-2-氟-3-[6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(1.25g，2.00mmol，1.00当量)中加入hcl(2.0m在et2o中，10.0ml，20.0mmol，10.0当量)。在23℃下搅拌15小时后，将nahco3(aq)(10ml)加入到反应混合物中。分离相，用etoac(2×10ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤并干燥(mgso4)。将滤液真空浓缩以得到570mg标题化合物(67％产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，甲醇-d4,23℃，δ)：7.42–7.25(m,3h),6.75(d,j=8.7hz,1h),6.41(dd,j=8.7,8.7hz,1h),4.23(s,2h),3.36(t,j=6.0hz,2h),2.96(t,j=6.0hz,2h),2.21(s,2h),1.04(s,9h)。实施例32：化合物34步骤1：1-氟-2,4-二甲基-3-硝基苯的合成在空气中，在23℃下向于dme-h2o(10ml-10ml)中的1-溴-4-氟-3-甲基-2-硝基-苯(4.68g，20.0mmol，1.00当量)中加入三甲基环三硼氧烷(1.76g，14.0mmol，0.700当量)、k2co3(4.15g，30.0mmol，1.50当量)和pd(pph3)4(2.31g，2.00mmol，10.0mol％)。在100℃下搅拌3天后，将反应混合物冷却至23℃。分离相，用etoac(2×10ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液，将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到3.00g的标题化合物(89%产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.05–6.99(m,2h),2.21(s,3h),2.15(d,j=1.8hz,3h)。步骤2：3-氟-2,6-二甲基苯胺的合成在空气中，在23℃下向于meoh(177ml)中的1-氟-2,4-二甲基-3-硝基苯(3.00g，17.7mmol，1.00当量)中加入zn粉(5.80g，88.7mmol，5.00当量)和于h2o(10ml)中的nh4cl(4.74g，5.00mmol，5.00当量)。在23℃下搅拌3小时后，将反应混合物通过celite垫过滤。将滤液真空浓缩，并将h2o(100ml)和etoac(100ml)加入到残余物中。分离相，用etoac(2×100ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液，将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到2.00g的标题化合物(81%产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：6.87(dd,j=7.5,7.5hz,1h),6.48(dd,j=9.0,7.5hz,1h),2.19(s,3h),2.14(d,j=1.8hz,3h)。步骤3：4-溴-3-氟-2,6-二甲基苯胺的合成.在空气中，在23℃下向于acoh(14ml)中的3-氟-2,6-二甲基苯胺(2.00g，14.4mmol，1.00当量)中加入nbs(2.56g，14.4mmol，1.00当量)。在23℃下搅拌10分钟后，将反应混合物倒入水(100ml)中。加入碳酸钾以中和溶液，然后用etoac(2×100ml)萃取。将合并的有机相用盐水(200ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液，将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到1.66g的标题化合物(53%产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.07(d,j=4.5hz,1h),2.14(s,6h)。步骤4：(4-溴-3-氟-2,6-二甲基苯基)氨基甲酸乙酯的合成在氮气下，在0℃下向于mecn(3.8ml)中的4-溴-3-氟-2,6-二甲基苯胺(830mg，3.81mmol，1.00当量)中加入dipea(797μl，5.72mmol，1.50当量)和氯甲酸乙酯(798μl，5.72mmol，1.50当量)。在23℃下搅拌4小时后，将nahco3(aq)(10ml)加入到反应混合物中。分离相，用etoac(2×10ml)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤并干燥(mgso4)。在真空中浓缩滤液，将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到935mg的标题化合物(78%产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.26(d,j=4.5hz,1h),6.65(brs,1h),2.18(s,2h),2.14(s,6h),1.14(s,9h)。步骤5：n-(3-氟-4-((4-氟苄基)氨基)-2,6-二甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺(化合物34)的合成在氮气下，在23℃下向于甲苯(5ml)中的n-(4-溴-3-氟-2,6-二甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺(316mg，1.00mmol，1.00当量)中加入4-氟苄胺(125mg，1.00mmol，1.00当量)、davephos(47mg，0.12mmol，12mol％)、pd2(dba)3(37mg,0.040mmol,4.0mol%)和t-buok(168mg,1.50mmol,1.50当量)。在90℃下搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩，将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到标题化合物。实施例33：化合物35在氮气下，在23℃下向于甲苯(5ml)中的n-(4-溴-3-氟-2,6-二甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺(316mg，1.00mmol，1.00当量)中加入n-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]丙-2-炔-1-胺(235mg，1.10mmol，1.10当量)、davephos(47mg，0.12mmol，12mol％)、pd2(dba)3(37mg，0.040mmol，4.0mol％)和t-buok(168mg，1.50mmol，1.50当量)。在110℃下搅拌2天后，将反应混合物真空浓缩，将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到120mg标题化合物(27％产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.57(d,j=8.7hz,2h),7.50(d,j=8.7hz,2h),7.08(d,j=7.5hz,1h),6.96(brs,1h),4.00(s,2h),3.65(s,2h),2.27(s,1h),2.13–2.10(m,8h),1.12(s,9h)。实施例34：化合物36在氮气下，在23℃下向于甲苯(2.5ml)中的n-(4-溴-3-氟-2,6-二甲基-苯基)-3,3-二甲基-丁酰胺(158mg，0.500mmol，1.00当量)中加入6-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(178mg，0.750mmol，1.50当量)、davephos(47mg，0.12mmol，24mol％)、pd2(dba)3(37mg，0.040mmol，8.0mol％)和t-buok(168mg，1.50mmol，3.00当量)。在100℃下搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩，将残余物通过柱色谱在硅胶上用己烷/etoac洗脱来纯化以得到72mg标题化合物(33％产率)。nmr光谱：1hnmr(300mhz，cdcl3，23ºc，δ)：7.40–7.32(m,2h),7.14(d,j=8.7hz,1h),6.79–6.70(m,1h),6.54(brs,1h),4.25(brs,2h),3.37(t,j=6.0hz,2h),3.03(t,j=6.0hz,2h),2.23(s,2h),2.13–2.08(m,6h),1.08(s,9h)。实施例35：评估kcnq2/3通道激活活性在室温下使用qpatchht®(sophionbiosciencea/s,denmark)—一种自动平行膜片钳系统—评价本申请化合物对克隆的kcnq2/3钾通道(由人类kcnq2/3基因编码并在hek293细胞中表达)的体外作用。每种测试化合物在0.01、0.1、1、10和100μm下进行评价，每种浓度在至少两个细胞(n≥2)中测试。暴露于每种测试化合物浓度的持续时间为5分钟。使用5-10分钟的媒介物应用(hbps+0.3％dmso)建立每个记录的基线。在媒介物后施用单一测试化合物浓度达5分钟的时段，然后施用30μm氟吡汀3分钟。每个记录以超大剂量的30μm利诺吡啶结束。通过使用漏减响应，使用以下等式计算％激活：。实施例36：电生理学(kalappa等人,j.neurosci.,35,8829(2015))使用lipofectamine2000(invitrogen，carlsbad，ca)用重组dna(3-5μg)转染hek293t细胞，并在转染后48小时记录。所有实验均使用常规全细胞膜片钳技术在室温下进行。记录电极填充有内部溶液，其含有(以mm计)：132葡萄糖酸钾、10kcl、4mg·atp、20hepes和1egta·koh，ph7.2-7.3，并具有3-5mω的电阻。标准电解液含有(以mm计)：144nacl、2.5kcl、2.25cacl2、1.2mgcl2、10hepes和22d-葡萄糖，ph7.2-7.3。串联电阻补偿75％。用naoh将渗透压调节至300-305mosm，并将ph调节至7.2-7.3。电压脉冲以30s间隔从-85mv的保持电位施加到各种测试脉冲，然后下降到-70mv。针对计算出的-15mv的接面电位调整这些值。通过multiclamp700b放大器(moleculardevices，sunnyvale，ca)获得数据，在2khz低通滤波并在10khz采样。如前所述形成用于测试kcnq2/3电生理学的构建体(construct)(soh和tzingounis,mol.pharmaco.,78,1088(2010))。实施例37：最大电休克发作测试(mes)在mes测试中，测试了不同剂量的测试化合物阻止由通过用麻醉剂/电解质溶液(在0.9％盐水中的0.5%盐酸丁卡因)液滴填装的角膜电极递送的持续时间为0.2s的电刺激(50ma，60hz)诱导的发作的能力。用手约束小鼠并在角膜刺激后立即释放，这允许观察整个发作事件。测试动物的最大发作包括四个不同的阶段，包括强直期的后腿屈肌部分(阶段i)，强直期的后腿伸肌部分(阶段ii)，间歇性的全身阵挛(阶段iii)，和肌肉松弛(阶段iv)，然后发作终止(woodbury和davenport，1952；racine等人，1972)。测试了测试化合物消除后肢强直伸肌部分的能力，其表明化合物抑制mes诱导的发作扩展的能力。预先给予(i.p)化合物并在0.25、0.5、1和4小时的时间点测试电刺激后后肢强直伸肌部分的消除。实施例38：部分性发作的角膜点燃小鼠模型在角膜点燃发作模型中，用通过在0.9％盐水中的0.5％盐酸丁卡因填装的角膜电极递送的3s刺激(8ma，60hz)电点燃小鼠，每天两次，直至诱导5次连续的阶段v发作。根据racine分级(racine等人，1972)，包括口腔和面部阵挛(阶段i)，阶段i加点头(阶段ii)，阶段ii加前肢阵挛(阶段iii)，阶段iii加后肢直立(阶段iv)和阶段iv加重复后肢直立和跌倒(阶段v)，当小鼠显示至少5次连续阶段v发作时，它们被认为是点燃的(racine等人，1972)。在点燃获得完成时，允许小鼠在任何药物测试之前有3天无刺激期。在实验当天，向完全点燃的小鼠预先给予(i.p)增加剂量的测试化合物，并用3ma，3s的角膜点燃刺激攻击15分钟。基于racine评分(racine等人，1972)，将小鼠评分为被阻止(癫痫评分<3)或未被阻止(癫痫评分≥4)。实施例39：评估重组表达的人kv7.2/7.3通道激活能力在syncropatch高通量电生理学平台上评估本申请化合物对重组表达的人kv7.2/7.3通道的体外作用。细胞制备：在37℃，5％co2下，在ham’sf-12培养基(hyclone，cat＃sh30022.02)中培养稳定表达人kv7.2/7.3通道的cho细胞，所述培养基补充有10％胎牛血清，1xmem非必需氨基酸和400μg/mlg418。在syncropatch当天，将细胞在dpbs(hyclone，cat＃sh30028.03)中洗涤一次达约30秒。加入1ml的1×0.015％胰蛋白酶-edta(gibcocat＃25300-054)并旋转以覆盖烧瓶底部，并使其位于细胞上约4分钟(约90％的细胞通过轻轻敲击烧瓶被提起)。加入10ml冷培养基(ham’sf-12培养基(hyclone，cat＃sh30022.02)，补充有10％胎牛血清，1xmem非必需氨基酸和400μg/mlg418)以灭活胰蛋白酶。然后将细胞研磨直至达到单细胞悬浮液，并进行细胞计数。然后将细胞稀释至浓度为5×105/ml，并放置到10℃的syncropatch台面上的“细胞室(cellhotel)”中约1小时来恢复。在每个syncropatch测定开始时，通过板载移液器(onboardpipettor)将40μl细胞悬浮液分配到384孔syncropatch芯片(chip)的每个孔中。测试溶液制备：将待测化合物溶解在dmso中以给出10mm储备溶液。通过在100％dmso中从10mm化合物储备溶液进行半对数连续稀释来产生八点剂量响应曲线。将浓度-响应曲线转移至测定板以给出两倍的最终化合物浓度，以导致在syncropatch上药物添加的两倍稀释。测定中的最终dmso浓度为0.3%。最终测定的测试浓度为30μm至0.01μm或1μm至0.0003μm。在每个测试组中包括阴性(0.3％dmso)和阳性(30μmml213)对照以评估药理学响应性。评估规程：使用nanionsyncropatch自动膜片钳平台进行化合物的电生理学研究。使用如图1中所示的电压规程测定化合物对kv7通道的作用。使用电压规程评价kv7通道，其中将细胞电压钳制在-110mv的保持电位。用一系列-110mv至+50mv的电压阶跃激活钾电流，间隔为10mv，连续电压阶跃之间为5.5秒。每个电压阶跃持续3秒，然后立即进行1秒电压阶跃至-120mv以产生向内“尾”电流，以通过绘制归一化峰值尾电流对激活电压阶跃的电位来构建激活(g-v)曲线。为了获得归一化值，将连续去极化脉冲的峰值电流振幅相对于在+50mv处产生的最大尾电流振幅归一化(tatulian等人，journalofneuroscience2001,21(15))。数据分析：使用patchcontrol软件(nanion)在syncropatch平台上收集数据，并使用datacontrol软件(nanion)进行处理和分析。计算归一化的激活百分比，并使用boltzmann函数拟合激活曲线，以用pipelinepilot(accelrys)确定密封芯片的384孔中的每一个在给予化合物前和给予化合物后条件下的激活中点电压(g-v中点)。将给予化合物前和给予化合物后条件之间gv中点的差值(δv0.5)绘制为浓度的函数，并且用三参数逻辑斯谛方程{y=底部+(顶部-底部)/(1+10^(logec50-x))}拟合浓度-响应曲线以用于确定ec50(graphpadprism)。评估结果：测试本申请的实施例化合物在异侧(heteromeric)kv7.2/7.3通道激活中点产生浓度依赖性超极化转变的能力。8种化合物产生可量化的激活超极化转变，这通过可以采用3参数逻辑斯谛方程拟合的中点的浓度依赖性转变确定。以单一拟合将这些数据与初始8点浓度-响应数据组合。每种化合物的效力和功效数据总结在表2和图2a-2f中。表2化合物编号ec50(95%ci)化合物编号ec50(95%ci)1b2a3c4a6a7a8a9a10(对照)b11a12a17a18a19b20a21b22a23b24bx(对照)aa：0.1至1.0μm，b：1.0至5μm，c：5至25μm，d：25至50μm。等同物本领域技术人员使用不超过常规的实验将认识到或能够确定本文具体描述的具体实施方案的许多等同物。这种等同物意在被包括在以下权利要求的范围内。当前第1页12