MENIN-MLL相互作用的抑制剂的制作方法

本发明涉及menin与mll及mll融合蛋白的相互作用的抑制剂、含有该抑制剂的药物组合物及其用于治疗癌症及由menin-mll相互作用介导的其它疾病的用途。背景混合谱系白血病(mll)蛋白是组蛋白甲基转移酶，它在临床及生物学特征性亚集的急性白血病中发生突变。重排型混合谱系白血病(mll-r)涉及11q23染色体基因座的反复易位，它导致治疗选项有限的侵袭形式的急性白血病。这些易位靶向mll基因，产生包含在框内与超过60种的不同融合蛋白配偶体融合的mll的氨基末端的致癌性融合蛋白。menin由1型多发性内分泌瘤(men1)肿瘤抑制基因编码的普遍表达的核蛋白，其与mll融合蛋白具有高亲和力结合相互作用且是致癌性mll-r融合蛋白的必需辅助因子(yokoyama等人，2005,cell,123：207-18；cierpicki&grembecka,2014,futuremed.chem.,6：447-462)。此相互作用的破坏引起活体外(grembecka等人，2012,nat.chem.biol.,8：277-284)及活体内(yokoyama等人，2005,op.cit.；borkin等人，2015,cancercell,27：589-602)二者的mll-r白血病细胞的选择性生长抑制及细胞凋亡。menin-mll复合物在去势抵抗性/晚期前列腺癌中起作用，且已证实menin-mll抑制剂可降低活体内肿瘤生长(malik等人，2015,nat.med.,21：344-352)。另外，已证实menin-mll抑制剂可增强人类β细胞增殖(chamberlain等人，2014,j.clin.invest.,124：4093-4101)，此支持menin-mll相互作用的抑制剂在糖尿病的治疗中的作用(yang等人，2010,procnatlacadsciusa.,107：20358-20363)。menin与mll或mll融合蛋白之间的相互作用是治疗干预的有吸引力的靶标，且对于治疗不同疾病及病况(包括白血病、其它癌症及糖尿病)的抑制menin-mll相互作用的新药剂存在需求。附图简要说明图1显示5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺单-(2r,3s,4r,5s)-2,3,4,5-四羟基己二酸盐(黏酸盐)的xrpd图案特征。发明概述本发明提供menin-mll相互作用的抑制剂，例如式i化合物：或其药学上可接受的盐，其中组成变量如本申请中所定义。本发明进一步提供药物组合物，其包含式i化合物或其药学上可接受的盐及至少一种药学上可接受的载体。本发明进一步提供一种抑制menin与mll之间的相互作用的方法，它包括使menin及mll与式i的任一化合物或其药学上可接受的盐接触。本发明进一步提供用于治疗患者的癌症的方法，它包括向患者给予治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供用于治疗患者的胰岛素抗性、糖尿病前期、糖尿病、糖尿病风险或高血糖的方法，它包括向患者给予治疗有效量的式i化合物或其药学上可接受的盐。本发明进一步提供式i化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以抑制menin与mll之间的相互作用的药剂。本发明进一步提供式i化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗患者的癌症的药剂。本发明进一步提供式i化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗患者的胰岛素抗性、糖尿病前期、糖尿病、糖尿病风险或高血糖的药剂。本发明进一步提供式i化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制menin与mll之间的相互作用。本发明进一步提供式i化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患者的癌症。本发明进一步提供式i化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗患者的胰岛素抗性、糖尿病前期、糖尿病、糖尿病风险或高血糖。详细说明本发明提供menin-mll相互作用的抑制剂，例如式i化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环a为c6-10芳基、5至14元杂芳基、c3-14环烷基或4至14元杂环烷基；u为n或cru，其中ru为h、卤素、cn、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氨基、c1-4烷基氨基或c2-8二烷基氨基；部分选自：及其中ry为h、卤素、cn、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氨基、c1-4烷基氨基或c2-8二烷基氨基；x为f或cl；l选自-c1-6亚烷基-及-(c1-4亚烷基)a-q-(c1-4亚烷基)b-，其中c1-6亚烷基及-(c1-4亚烷基)a-q-(c1-4亚烷基)b-基团中的任一c1-4亚烷基任选地被1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、oh、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3羟基烷基、c1-3卤代烷基、c1-3卤代烷氧基、氨基、c1-3烷基氨基及二(c1-3烷基)氨基；q为-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-c(＝o)-、-c(＝o)nrq1-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)nrq1-、-nrq1-、-nrq1c(＝o)o-、-nrq1c(＝o)nrq1-、-s(＝o)2nrq1-、-c(＝nrq2)-或-c(＝nrq2)-nrq1-，其中每一rq1独立地选自h、c1-6烷基及c1-3羟基烷基且其中每一rq2独立地选自h、c1-6烷基及cn；cy为连接性c6-14芳基、连接性c3-18环烷基、连接性5至16元杂芳基或连接性4至18元杂环烷基，它们每一个任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自rcy的取代基取代；各rcy独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氰基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、cn、no2、ora1、sra1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1及s(o)2nrc1rd1，其中所说的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5至10元杂芳基及4至10元杂环烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：cn、no2、ora1、sra1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1及s(o)2nrc1rd1；r1为h、cy1、卤素、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氰基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cn、no2、ora2、sra2、c(o)rb2、c(o)nrc2rd2、c(o)ora2、oc(o)rb2、oc(o)nrc2rd2、c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2、nrc2s(o)2nrc2rd2、s(o)rb2、s(o)nrc2rd2、s(o)2rb2及s(o)2nrc2rd2，其中所说的c1-6烷基、c2-6烯基及c2-6炔基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、no2、ora2、sra2、c(o)rb2、c(o)nrc2rd2、c(o)ora2、oc(o)rb2、oc(o)nrc2rd2、c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2、nrc2s(o)2nrc2rd2、s(o)rb2、s(o)nrc2rd2、s(o)2rb2及s(o)2nrc2rd2；z为cy2、卤素、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氰基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cn、no2、ora3、sra3、c(o)rb3、c(o)nrc3rd3、c(s)nrc3rd3、c(o)ora3、oc(o)rb3、oc(o)nrc3rd3、c(＝nre3)nrc3rd3、nrc3c(＝nre3)nrc3rd3、nrc3rd3、nrc3c(o)rb3、nrc3c(o)ora3、nrc3c(o)nrc3rd3、nrc3s(o)rb3、nrc3s(o)2rb3、nrc3s(o)2nrc3rd3、s(o)rb3、s(o)nrc3rd3、s(o)2rb3、s(o)2nrc3rd3及p(o)rc3rd3，其中所说的c1-6烷基、c2-6烯基及c2-6炔基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：cy2、卤素、cn、no2、cn、no2、ora3、sra3、c(o)rb3、c(o)nrc3rd3、c(o)ora3、oc(o)rb3、oc(o)nrc3rd3、c(＝nre3)nrc3rd3、nrc3c(＝nre3)nrc3rd3、nrc3rd3、nrc3c(o)rb3、nrc3c(o)ora3、nrc3c(o)nrc3rd3、nrc3s(o)rb3、nrc3s(o)2rb3、nrc3s(o)2nrc3rd3、s(o)rb3、s(o)nrc3rd3、s(o)2rb3及s(o)2nrc3rd3；各r2、r3、r4及r5独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氰基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cn、no2、ora4、sra4、c(o)rb4、c(o)nrc4rd4、c(o)ora4、oc(o)rb4、oc(o)nrc4rd4、c(＝nre4)nrc4rd4、nrc4c(＝nre4)nrc4rd4、nrc4rd4、nrc4c(o)rb4、nrc4c(o)ora4、nrc4c(o)nrc4rd4、nrc4s(o)rb4、nrc4s(o)2rb4、nrc4s(o)2nrc4rd4、s(o)rb4、s(o)nrc4rd4、s(o)2rb4及s(o)2nrc4rd4，其中所说的c1-6烷基、c2-6烯基及c2-6炔基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、no2、ora4、sra4、c(o)rb4、c(o)nrc4rd4、c(o)ora4、oc(o)rb4、oc(o)nrc4rd4、c(＝nre4)nrc4rd4、nrc4c(＝nre4)nrc4rd4、nrc4rd4、nrc4c(o)rb4、nrc4c(o)ora4、nrc4c(o)nrc4rd4、nrc4s(o)rb4、nrc4s(o)2rb4、nrc4s(o)2nrc4rd4、s(o)rb4、s(o)nrc4rd4、s(o)2rb4及s(o)2nrc4rd4；各cy1独立地选自c6-14芳基、c3-18环烷基、5至16元杂芳基及4至18元杂环烷基，它们每一个任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自rcy1的取代基取代；各cy2独立地选自c6-14芳基、c3-18环烷基、5至16元杂芳基及4至18元杂环烷基，它们每一个任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自rcy2的取代基取代；各rcy1及rcy2独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氰基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、c3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基、cn、no2、ora5、sra5、c(o)rb5、c(o)nrc5rd5、c(o)ora5、oc(o)rb5、oc(o)nrc5rd5、c(＝nre5)nrc5rd5、nrc5c(＝nre5)nrc5rd5、nrc5rd5、nrc5c(o)rb5、nrc5c(o)ora5、nrc5c(o)nrc5rd5、nrc5s(o)rb5、nrc5s(o)2rb5、nrc5s(o)2nrc5rd5、s(o)rb5、s(o)nrc5rd5、s(o)2rb5及s(o)2nrc5rd5，其中所说的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、c3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：cn、no2、ora5、sra5、c(o)rb5、c(o)nrc5rd5、c(o)ora5、oc(o)rb5、oc(o)nrc5rd5、c(＝nre5)nrc5rd5、nrc5c(＝nre5)nrc5rd5、nrc5rd5、nrc5c(o)rb5、nrc5c(o)ora5、nrc5c(o)nrc5rd5、nrc5s(o)rb5、nrc5s(o)2rb5、nrc5s(o)2nrc5rd5、s(o)rb5、s(o)nrc5rd5、s(o)2rb5及s(o)2nrc5rd5；各ra1、rb1、rc1、rd1、ra2、rb2、rc2、rd2、ra3、rb3、rc3、rd3、ra4、rb4、rc4、rd4、ra5、rb5、rc5及rd5独立地选自h、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-6烷基、c3-10环烷基-c1-6烷基、(5至10元杂芳基)-c1-6烷基及(4至10元杂环烷基)-c1-6烷基，其中所说的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-6烷基、c3-10环烷基-c1-6烷基、(5至10元杂芳基)-c1-6烷基及(4至10元杂环烷基)-c1-6烷基各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自rg的取代基取代；各re1、re2、re3、re4及re5独立地选自h、c1-4烷基及cn；各rg独立地选自由以下各项组成的组：oh、no2、cn、卤素、c1-20烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-4卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、氰基-c1-3烷基、ho-c1-3烷基、氨基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、巯基、c1-6烷硫基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基、羧基、c1-6烷基羰基及c1-6烷氧基羰基；n为0或1；m为0或1；p为0、1、2或3；r为0、1或2；a为0或1；且b为0或1，其中任一环烷基或杂环烷基任选地进一步经1或2个氧代基取代，且其中该化合物不为：在一些实施方案中：环a为c6-10芳基、5至14元杂芳基、c3-14环烷基或4至14元杂环烷基；u为n或cru，其中ru为h、卤素、cn、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氨基、c1-4烷基氨基或c2-8二烷基氨基；部分选自：及其中ry为h、卤素、cn、oh、c1-4烷基、c1-4烷氧基、氨基、c1-4烷基氨基或c2-8二烷基氨基；x为f或cl；l选自-c1-6亚烷基-及-(c1-4亚烷基)a-q-(c1-4亚烷基)b-，其中c1-6亚烷基及-(c1-4亚烷基)a-q-(c1-4亚烷基)b-基团中的任一c1-4亚烷基任选地被1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、oh、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、c1-3卤代烷氧基、氨基、c1-3烷基氨基及二(c1-3烷基)氨基；q为-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-c(＝o)-、-c(＝o)nrq1-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)nrq1-、-nrq1-、-nrq1c(＝o)o-、-nrq1c(＝o)nrq1-、-s(＝o)2nrq1-、-c(＝nrq2)-或-c(＝nrq2)-nrq1-，其中每一rq1独立地选自h及c1-6烷基，且其中每一rq2独立地选自h、c1-6烷基及cn；cy为连接性c6-14芳基、连接性c3-18环烷基、连接性5至16元杂芳基或连接性4至18元杂环烷基，它们每一个任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自rcy的取代基取代；各rcy独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氰基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、cn、no2、ora1、sra1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1及s(o)2nrc1rd1，其中所说的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5至10元杂芳基及4至10元杂环烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：cn、no2、ora1、sra1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1及s(o)2nrc1rd1；r1为h、cy1、卤素、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氰基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cn、no2、ora2、sra2、c(o)rb2、c(o)nrc2rd2、c(o)ora2、oc(o)rb2、oc(o)nrc2rd2、c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2、nrc2s(o)2nrc2rd2、s(o)rb2、s(o)nrc2rd2、s(o)2rb2及s(o)2nrc2rd2，其中所说的c1-6烷基、c2-6烯基及c2-6炔基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、no2、ora2、sra2、c(o)rb2、c(o)nrc2rd2、c(o)ora2、oc(o)rb2、oc(o)nrc2rd2、c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2c(＝nre2)nrc2rd2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2、nrc2s(o)2nrc2rd2、s(o)rb2、s(o)nrc2rd2、s(o)2rb2及s(o)2nrc2rd2；z为cy2、c2-6烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氰基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cn、no2、ora3、sra3、c(o)rb3、c(o)nrc3rd3、c(s)nrc3rd3、c(o)ora3、oc(o)rb3、oc(o)nrc3rd3、c(＝nre3)nrc3rd3、nrc3c(＝nre3)nrc3rd3、nrc3rd3、nrc3c(o)rb3、nrc3c(o)ora3、nrc3c(o)nrc3rd3、nrc3s(o)rb3、nrc3s(o)2rb3、nrc3s(o)2nrc3rd3、s(o)rb3、s(o)nrc3rd3、s(o)2rb3、s(o)2nrc3rd3及p(o)rc3rd3，其中所说的c1-6烷基、c2-6烯基及c2-6炔基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：cy2、卤素、cn、no2、cn、no2、ora3、sra3、c(o)rb3、c(o)nrc3rd3、c(o)ora3、oc(o)rb3、oc(o)nrc3rd3、c(＝nre3)nrc3rd3、nrc3c(＝nre3)nrc3rd3、nrc3rd3、nrc3c(o)rb3、nrc3c(o)ora3、nrc3c(o)nrc3rd3、nrc3s(o)rb3、nrc3s(o)2rb3、nrc3s(o)2nrc3rd3、s(o)rb3、s(o)nrc3rd3、s(o)2rb3及s(o)2nrc3rd3；各r2、r3、r4及r5独立地选自h、卤素、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氰基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、cn、no2、ora4、sra4、c(o)rb4、c(o)nrc4rd4、c(o)ora4、oc(o)rb4、oc(o)nrc4rd4、c(＝nre4)nrc4rd4、nrc4c(＝nre4)nrc4rd4、nrc4rd4、nrc4c(o)rb4、nrc4c(o)ora4、nrc4c(o)nrc4rd4、nrc4s(o)rb4、nrc4s(o)2rb4、nrc4s(o)2nrc4rd4、s(o)rb4、s(o)nrc4rd4、s(o)2rb4及s(o)2nrc4rd4，其中所说的c1-6烷基、c2-6烯基及c2-6炔基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、no2、ora4、sra4、c(o)rb4、c(o)nrc4rd4、c(o)ora4、oc(o)rb4、oc(o)nrc4rd4、c(＝nre4)nrc4rd4、nrc4c(＝nre4)nrc4rd4、nrc4rd4、nrc4c(o)rb4、nrc4c(o)ora4、nrc4c(o)nrc4rd4、nrc4s(o)rb4、nrc4s(o)2rb4、nrc4s(o)2nrc4rd4、s(o)rb4、s(o)nrc4rd4、s(o)2rb4及s(o)2nrc4rd4；各cy1独立地选自c6-14芳基、c3-18环烷基、5至16元杂芳基及4至18元杂环烷基，它们每一个任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自rcy1的取代基取代；各cy2独立地选自c6-14芳基、c3-18环烷基、5至16元杂芳基及4至18元杂环烷基，它们每一个任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自rcy2的取代基取代；各rcy1及rcy2独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氰基烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、c3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基、cn、no2、ora5、sra5、c(o)rb5、c(o)nrc5rd5、c(o)ora5、oc(o)rb5、oc(o)nrc5rd5、c(＝nre5)nrc5rd5、nrc5c(＝nre5)nrc5rd5、nrc5rd5、nrc5c(o)rb5、nrc5c(o)ora5、nrc5c(o)nrc5rd5、nrc5s(o)rb5、nrc5s(o)2rb5、nrc5s(o)2nrc5rd5、s(o)rb5、s(o)nrc5rd5、s(o)2rb5、及s(o)2nrc5rd5，其中所说的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、苯基、c3-7环烷基、5至6元杂芳基及4至7元杂环烷基各自任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：cn、no2、ora5、sra5、c(o)rb5、c(o)nrc5rd5、c(o)ora5、oc(o)rb5、oc(o)nrc5rd5、c(＝nre5)nrc5rd5、nrc5c(＝nre5)nrc5rd5、nrc5rd5、nrc5c(o)rb5、nrc5c(o)ora5、nrc5c(o)nrc5rd5、nrc5s(o)rb5、nrc5s(o)2rb5、nrc5s(o)2nrc5rd5、s(o)rb5、s(o)nrc5rd5、s(o)2rb5及s(o)2nrc5rd5；各ra1、rb1、rc1、rd1、ra2、rb2、rc2、rd2、ra3、rb3、rc3、rd3、ra4、rb4、rc4、rd4、ra5、rb5、rc5及rd5独立地选自h、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-6烷基、c3-10环烷基-c1-6烷基、(5至10元杂芳基)-c1-6烷基及(4至10元杂环烷基)-c1-6烷基，其中所说的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、c6-10芳基-c1-6烷基、c3-10环烷基-c1-6烷基、(5至10元杂芳基)-c1-6烷基及(4至10元杂环烷基)-c1-6烷基各自任选地被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自rg的取代基取代；各re1、re2、re3、re4及re5独立地选自h、c1-4烷基及cn；各rg独立地选自由以下各项组成的组：oh、no2、cn、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-4卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、氰基-c1-3烷基、ho-c1-3烷基、氨基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、巯基、c1-6烷硫基、c1-6烷基亚磺酰基、c1-6烷基磺酰基、羧基、c1-6烷基羰基及c1-6烷氧基羰基，其中c1-6烷基进一步经c1-6烷基取代；n为0或1；m为0或1；p为0、1、2或3；r为0、1或2；a为0或1；且b为0或1，其中任一环烷基或杂环烷基任选地进一步经1或2个氧代基取代。在一些实施方案中，u为n。在一些实施方案中，u为cru。在一些实施方案中，x为f。在一些实施方案中，x为cl。在一些实施方案中，部分为在一些实施方案中，部分为在一些实施方案中，部分为在一些实施方案中，部分为在一些实施方案中，部分为在一些实施方案中，部分为在一些实施方案中，部分为在一些实施方案中，环a为5至10元杂芳基、c3-10环烷基或4至10元杂环烷基。在一些实施方案中，环a为c3-6环烷基或4至10元杂环烷基。在一些实施方案中，环a为单环基团。在一些实施方案中，环a为多环基团(例如，二环、稠合或螺环基团)。在一些实施方案中，环a为具有下式的基团：其中e及f显示与分子剩余部分的连接点。在一些实施方案中，环a为具有下式的基团：其中e及f显示与分子剩余部分的连接点。在一些实施方案中，l选自-c1-6亚烷基-及-(c1-4亚烷基)a-q-(c1-4亚烷基)b-，其中c1-6亚烷基及-(c1-4亚烷基)a-q-(c1-4亚烷基)b-基团中的任一c1-4亚烷基任选地被1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、oh、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3羟基烷基、c1-3卤代烷基、c1-3卤代烷氧基、氨基、c1-3烷基氨基及二(c1-3烷基)氨基；在一些实施方案中，l为任选地被1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代的-c1-6亚烷基-：卤素、cn、oh、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、c1-3卤代烷氧基、氨基、c1-3烷基氨基及二(c1-3烷基)氨基。在一些实施方案中，l为-c1-6亚烷基-。在一些实施方案中，l选自亚甲基、亚乙基及亚丁基。在一些实施方案中，l为-(c1-4亚烷基)a-q-(c1-4亚烷基)b-，其中-(c1-4亚烷基)a-q-(c1-4亚烷基)b-基团中的任一c1-4亚烷基任选地被1个、2个或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、cn、oh、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基、c1-3卤代烷氧基、氨基、c1-3烷基氨基及二(c1-3烷基)氨基。在一些实施方案中，q为-o-、-s-、-s(＝o)-、-s(＝o)2-、-c(＝o)-、-c(＝o)nrq1-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)nrq1-、-nrq1-、-nrq1c(＝o)o-、-nrq1c(＝o)nrq1-、-s(＝o)2nrq1-、-c(＝nrq2)-或-c(＝nrq2)-nrq1-，其中每一rq1独立地选自h及c1-6烷基，且其中每一rq2独立地选自h、c1-6烷基及cn；在一些实施方案中，q为-o-、-c(＝o)-、-c(＝o)nrq1-、-c(＝o)o-、-oc(＝o)nrq1-、-nrq1-、-nrq1c(＝o)o-、-nrq1c(＝o)nrq1-、或-c(＝nrq2)-nrq1-。在一些实施方案中，q为-o-、-c(＝o)-、-nrq1-、或-nrq1c(＝o)o-。在一些实施方案中，l选自-nh2ch2-、-n(ch3)ch2-、-nhc(o)-、-o-、-c(o)-及-c(o)ch2-。在一些实施方案中，cy为连接性c6-10芳基、连接性c3-10环烷基、连接性5至10元杂芳基或连接性4至10元杂环烷基，它们每一个任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自rcy的取代基取代。在一些实施方案中，cy为连接性c6-10芳基、连接性c6-10环烷基、连接性5至10元杂芳基或连接性4至10元杂环烷基，它们每一个任选地被1或2个独立地选自rcy的取代基取代。在一些实施方案中，cy为连接性苯基、连接性c3-10环烷基、连接性5至10元杂芳基或连接性4至10元杂环烷基，它们每一个任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自rcy的取代基取代。在一些实施方案中，cy为连接性苯基、连接性c3-10环烷基、连接性5至10元杂芳基或连接性4至10元杂环烷基，它们每一个任选地被1或2个独立地选自rcy的取代基取代。在一些实施方案中，cy为具有下式的连接性基团：它们每一个任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自rcy的取代基取代。在一些实施方案中，cy为具有下式的连接性基团：它们每一个任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自rcy的取代基取代。在一些实施方案中，各rcy独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氰基烷基、cn、ora1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1及s(o)2nrc1rd1，其中所说的c1-6烷基任选地被1个、2个、3个或4个独立地选自以下的取代基取代：cn、no2、ora1、sra1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1c(＝nre1)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1及s(o)2nrc1rd1。在一些实施方案中，各rcy独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氰基烷基、cn、ora1、c(o)rb1、c(o)nrc1rd1、c(o)ora1、oc(o)rb1、oc(o)nrc1rd1、nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1c(o)nrc1rd1、nrc1s(o)rb1、nrc1s(o)2rb1、nrc1s(o)2nrc1rd1、s(o)rb1、s(o)nrc1rd1、s(o)2rb1及s(o)2nrc1rd1，其中所说的c1-6烷基任选地被1或2个独立地选自ora1及oc(o)rb1的取代基取代。在一些实施方案中，各rcy独立地选自卤素、c1-6烷基、c1-4卤代烷基、c1-4氰基烷基、cn、ora1、c(o)ora1、c(o)nrc1rd1、nrc1c(o)rb1、nrc1c(o)ora1、nrc1s(o)2rb1及s(o)2rb1，其中所说的c1-6烷基任选地被1或2个独立地选自ora1及oc(o)rb1的取代基取代。在一些实施方案中，z为cy2、c1-6烷基、ora3、c(o)rb3、c(o)nrc3rd3、或c(o)ora3，其中cy2任选地被1或2个独立地选自rcy2的取代基取代。在一些实施方案中，z为cy2、c1-6烷基、ora3、或c(o)nrc3rd3，其中cy2任选地被1或2个独立地选自rcy2的取代基取代。在一些实施方案中，z为cy2、ora3或c(o)nrc3rd3，其中cy2任选地被1或2个独立地选自rcy2的取代基取代。在一些实施方案中，z为c(o)nrc3rd3。在一些实施方案中，z为c(o)nrc3rd3且rc3及rd3独立地选自h及c1-6烷基，其中所说的c1-6烷基任选地被1或2个独立地选自rg的取代基取代。在一些实施方案中，z为c(o)nrc3rd3且rc3及rd3独立地选自h及c1-6烷基。在一些实施方案中，z为c(o)nrc3rd3且rc3及rd3皆为c1-6烷基。在一些实施方案中，z为c(o)nrc3rd3且rc3及rd3独立地选自甲基及异丙基。在一些实施方案中，r3为h。在一些实施方案中，r4为h。在一些实施方案中，r5为h。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，r为0。在一些实施方案中，r为1。在一些实施方案中，a为0。在一些实施方案中，a为1。在一些实施方案中，b为0。在一些实施方案中，b为1。在一些实施方案中，式i化合物或其药学上可接受的盐为具有式iia、iib、iic、iid、iie、iiia、iiib、iiic或iiid的化合物：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式i化合物、或其药学上可接受的盐为具有式iva、ivb、ivc、ivd、va、vb或vc的化合物：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请中所提供的式i化合物或所述化合物的药学上可接受的盐为结晶。本申请中所用的“结晶”或“晶型”意思是指结晶物质的某一晶格构型。同一物质的不同晶型通常具有不同的晶格(例如，晶胞)，它们是导致不同物理性质的原因，所述性质是每种晶型的特征。在一些情形中，不同晶格构型具有不同的水含量或溶剂含量。同一化合物或盐的不同晶型可具有关于(例如)吸湿性、溶解性、稳定性及诸如此类的不同整体性质。具有高熔点的形式通常具有良好热力学稳定性，此有利于延长含有固体形式的药物制剂的储存期限。具有较低熔点的形式通常在热力学上较不稳定，但有利之处在于其具有增加的水溶解性，从而转化为增加的药物生物用度。具有弱吸湿性的形式对于其对热及湿度的稳定性而言是合乎需要的且在长期储存期间耐降解。不同晶型可通过固态表征方法(例如通过x射线粉末衍射(xrpd))来鉴别。其它表征方法(例如差示扫描量热法(dsc)、热重分析(tga)、动态蒸气吸附(dvs)及诸如此类)进一步有助于鉴别形式以及有助于测定稳定性及溶剂/水含量。反射(峰)的xrpd图案通常被视为特定晶型的指纹。众所周知xrpd峰的相对强度可根据尤其试样制备技术、晶体大小分布、所使用的各种滤波器、试样安装程序及所用特定仪器而广泛变化。在一些情形中，可观察到新峰或现有的峰可能消失，这取决于仪器类型或设置。本申请中所用的术语“峰”是指具有最大峰高度/强度的至少约5％的相对高度/强度的反射。此外，仪器变化及其它因素可影响2θ值。因此，峰分配(例如本申请中所报告的那些)可发生加或减约0.2°(2θ)的变化，且在本申请中xrpd的背景下所使用的术语“实质上”及“约”意欲涵盖上文所提及的变化。本发明提供某些式i化合物或其盐的晶型。在一些实施方案中，本发明涉及5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐为5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺单-(2r,3s,4r,5s)-2,3,4,5-四羟基己二酸盐(黏酸盐)。在其它实施方案中，黏酸盐是结晶。在一些实施方案中，5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺单-(2r,3s,4r,5s)-2,3,4,5-四羟基己二酸盐(黏酸盐)的晶型的特征在于具有至少一个、至少两个、至少三个或至少四个选自以下的峰(以2θ计)的xrpd图案：约7.2°、约11.4°、约12.4°、约14.5°、约15.7°、约16.2°、约17.6°、约18.4°、约18.8°、约20.9°、约21.6°、约21.8°、约23.9°、约24.6°、约24.8°、约29.9°、约28.0°、约35.0°及约37.3°。在一些实施方案中，5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺单-(2r,3s,4r,5s)-2,3,4,5-四羟基己二酸盐(黏酸盐)的晶型的特征在于具有至少一个、至少两个、至少三个或至少四个选自以下的峰(以2θ计)的xrpd图案：约7.2°、约12.4°、约17.6°、约18.4°、约20.9°、约21.6°、约21.8°、约23.9°、约24.6°、约24.8°及约29.9°。在一些实施方案中，5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺单-(2r,3s,4r,5s)-2,3,4,5-四羟基己二酸盐(黏酸盐)为结晶且特征在于实质上如图1中所显示的xrpd特征曲线。应了解为清楚起见在单独实施方案的情况下阐述的本发明的某些特性亦可与单一实施方案组合来提供。相反，为简洁起见在单一实施方案的情况下阐述的本发明的各种特性亦可分开或以任一适宜组合来提供。本申请中所用的短语“任选地被取代”意指未被取代或被取代。本申请中所用的术语“被取代”意指氢原子被去除且由取代基替代。术语“被取代”亦可意指两个氢原子被去除且由二价取代基(例如氧代基或硫基(sulfidegroup))替代。应了解给定原子上的取代受化合价限制。在本说明书的各个地方，本发明化合物的取代基系以组形式或以范围形式来公开。本发明明确意欲包括这些组及范围的成员的每一个及各个子组合。例如，术语“c1-6烷基”具体意欲个体地公开甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基及c6烷基。术语“z元”(其中z为整数)通常阐述成环原子的数目为z的部分中成环原子的数目。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的实例，吡唑基是5元杂芳基环的实例，吡啶基是6元杂芳基环的实例，且1,2,3,4-四氢-萘是10元环烷基的实例。在本说明书各处，连接型取代基均已阐述。每一连接性取代基特别意欲包括连接性取代基的正向及反向形式二者。例如，-nr(cr'r”)n-包括-nr(cr'r”)n-及-(cr'r”)nnr-二者。如果结构明确需要连接性基团，则针对该基团所列示的马库什(markush)变量应理解为连接性基团。例如，若结构需要连接性基团且针对该变量的马库什基团定义列示“烷基”或“芳基”，则应了解“烷基”或“芳基”分别代表连接性亚烷基或伸芳基。在本说明书各处，各种芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基环均已阐述。除非另有指定，否则这些环可在化合价允许的任一环成员处连接至分子的剩余部分。例如，术语“吡啶环”或“吡啶基”可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基环。对于其中变量出现超过一次的本发明化合物，每一变量可以是独立地选自定义变量的组的不同部分。例如，如果阐述结构具有同时存在于相同化合物上的两个r基团，则该两个r基团可代表独立地选自针对r所定义的组的不同部分。本申请中所用的术语“ci-j烷基”在单独或与其它术语组合使用时是指可以是具有i至j个碳的直链或具支链基团的饱和烃基团。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子或1至4个碳原子或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括(但不限于)诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第二丁基及叔丁基等化学基团。在一些实施方案中，如果烷基是连接基团，则其可称作“ci-j亚烷基”。本申请中所用的术语“ci-j烷氧基”在单独或与其它术语组合使用时是指式-o-烷基的基团，其中烷基具有i至j个碳。实例烷氧基包括甲氧基、乙氧基及丙氧基(例如，正丙氧基及异丙氧基)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子。本申请中所用的“ci-j烯基”在单独或与其它术语组合使用时是指具有一个或多个碳-碳双键且具有i至j个碳的不饱和烃基团。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6个或2至4个碳原子。实例烯基包括(但不限于)乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基及诸如此类。本申请中所用的“ci-j炔基”在单独或与其它术语组合使用时是指具有一个或多个碳-碳三键且具有i至j个碳的不饱和烃基团。实例炔基包括(但不限于)乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及诸如此类。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6个或2至4个碳原子。本申请中所用的术语“ci-j烷基氨基”在单独或与其它术语组合使用时是指式-nh(烷基)的基团，其中烷基具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。本申请中所用的术语“二-ci-j-烷基氨基”在单独或与其它术语组合使用时是指式-n(烷基)2的基团，其中两个烷基中的每一者独立地具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，每一烷基独立地具有1至6个或1至4个碳原子。在一些实施方案中，二烷基氨基为-n(c1-4烷基)2，例如，二甲基氨基或二乙基氨基。本申请中所用的术语“ci-j烷硫基”在单独或与其它术语组合使用时是指式-s-烷基的基团，其中烷基具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。在一些实施方案中，烷硫基为c1-4烷硫基，例如，甲基硫基或乙基硫基。本申请中所用的术语“巯基”在单独或与其它术语组合使用时是指-sh。本申请中所用的术语“氨基”在单独或与其它术语组合使用时是指式-nh2的基团。本申请中所用的“ci-j卤代烷氧基”在单独或与其它术语组合使用时是指具有i至j个碳原子的式-o-卤代烷基的基团。实例卤代烷氧基为ocf3。另一实例卤代烷氧基为ochf2。在一些实施方案中，卤代烷氧基仅为氟化的。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷氧基为c1-4卤代烷氧基。本申请中所用的术语“卤素”在单独或与其它术语组合使用时是指选自f、cl、i或br的卤素原子。在一些实施方案中，“卤素”是指选自f、cl或br的卤素原子。在一些实施方案中，卤代取代基为f。本申请中所用的术语“ci-j卤代烷基”在单独或与其它术语组合使用时是指具有一个卤素原子至2s+1个可相同或不同的卤素原子的烷基，其中“s”系烷基中碳原子的数目，其中烷基具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷基仅为氟化的。在一些实施方案中，卤代烷基为氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些实施方案中，卤代烷基为三氟甲基。在一些实施方案中，卤代烷基为2,2,2-三氟乙基。在一些实施方案中，卤代烷基为2,2-二氟乙基。在一些实施方案中，卤代烷基具有1至6个或1至4个碳原子。本申请中所用的“ci-j氰基烷基”在单独或与其它术语组合使用时是指式cn-(ci-j烷基)-的基团。本申请中所用的术语“ci-j羟基烷基”在单独或与其它术语组合使用时是指具有一个羟基(亦即，oh基团)至2s+1个可相同或不同的羟基的烷基，其中“s”是烷基中碳原子的数目，其中烷基具有i至j个碳原子。在一些实施方案中，ci-j羟基烷基包含一个、两个或三个羟基。在一些实施方案中，ci-j羟基烷基包含一个羟基。在一些实施方案中，羟基烷基具有1至6个或1至3个碳原子。本申请中所用的术语“芳基”在单独或与其它术语组合使用时是指单环或多环(例如，具有2个、3个或4个稠合环)芳香族烃，例如(但不限于)苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基及诸如此类。在一些实施方案中，芳基为c6-10芳基。在一些实施方案中，芳基为c6-14芳基。在一些实施方案中，芳基为萘环或苯基环。在一些实施方案中，芳基为苯基。本申请中所用的术语“ci-j环烷基”在单独或与其它术语组合使用时是指具有i至j个成环碳原子的非芳香族环状烃部分，其可任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构的一部分。环烷基可包括单环或多环环系统。多环环系统可包括稠合环系统及螺环。亦包括在环烷基的定义内的是具有一个或多个与环烷基环稠合(亦即，具有与的相同的键)的芳香族环的部分，例如，环戊烷、环戊烯、环己烷及诸如此类的苯并或吡啶并衍生物。包括稠合芳香族(例如，芳基或杂芳基)部分的杂环烷基可通过来自芳香族或非芳香族部分的原子连接至分子。环烷基的一个或多个成环碳原子可经氧化以形成羰基键。在一些实施方案中，环烷基为c3-10环烷基、c3-7环烷基或c5-6环烷基。例示性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降莰基、降蒎烷基、降蒈烷基(norcarnyl)及诸如此类。其它例示性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。其中环烷基具有稠合芳基或杂芳基部分的其它实例环烷基包括四氢萘-2-基、2,3-二氢-1h-茚-2-基；2,3,4,9-四氢-1h-咔唑-7-基；2,6,7,8-四氢苯并[cd]吲唑-4-基；以及5,6,7,8,9,10-六氢环庚[b]吲哚-3-基。本申请中所用的术语“杂芳基”在单独或与其它术语组合使用时是指具有一个或多个选自氮、硫及氧的杂原子环成员的单环或多环(例如，具有2个、3个或4个稠合环)芳香族杂环部分。在一些实施方案中，杂芳基具有1个、2个、3个或4个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有1个、2个或3个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基具有1个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基为5至10元或5至6元。在一些实施方案中，杂芳基为5元。在一些实施方案中，杂芳基为6元。在一些实施方案中，杂芳基为9元或10元二环。在一些实施方案中，杂芳基为9元二环。当杂芳基含有一个以上杂原子环成员时，杂原子可相同或不同。杂芳基的环中的氮原子可经氧化以形成n-氧化物。实例杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基、三嗪基及诸如此类。在一些实施方案中，杂芳基为9h-咔唑-2-基；1h-苯并[d]咪唑-6-基；1h-吲哚-6-基；1h-吲唑-6-基；2h-吲唑-4-基；1h-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基；苯并[d]唑-2-基；喹啉-6-基；或苯并[d]噻唑-2-基。本申请中所用的术语“杂环烷基”在单独或与其它术语组合使用时是指非芳香族杂环环系统，其可任选地含有一个或多个不饱和作为环结构的一部分，且其具有至少一个独立地选自氮、硫及氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基具有1个、2个、3个或4个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基具有1个、2个或3个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基具有1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基具有1个杂原子环成员。当杂环烷基在环中含有一个以上杂原子时，杂原子可相同或不同。实例成环成员包括ch、ch2、c(o)、n、nh、o、s、s(o)及s(o)2。杂环烷基可包括单环或多环(例如，具有2个、3个或4个稠合环)环系统。多环可包括稠合系统及螺环。亦包括在杂环烷基的定义内的是具有一个或多个与非芳香族环稠合(亦即，具有与的相同的键)的芳香族环的部分，例如，1,2,3,4-四氢-喹啉、二氢苯并呋喃及诸如此类。包括稠合芳香族部分的杂环烷基可通过来自芳香族或非芳香族部分的原子连接至分子。杂环烷基的环中的碳原子或杂原子可经氧化以形成羰基、亚磺酰基或磺酰基(或其它氧化键)或可对氮原子进行季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基为5至10元、4至10元、4至7元、5元或6元。杂环烷基的实例包括1,2,3,4-四氢-喹啉基、二氢苯并呋喃基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基及吡喃基。包括一个或多个稠合芳香族基团(例如，芳基或杂芳基)的杂环烷基的实例包括n-(2'-氧代螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基；1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基；2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基；1,3-二氢螺[茚-2,3'-二氢吲哚]-6'-基；2,3-二氢苯并[d]唑-5-基；1,2-二氢喹啉-7-基；二氢吲哚-6-基；螺[环戊烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基；螺[环己烷-1,3'-二氢吲哚]-6'-基；色满-6-基；3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]嗪-6-基；及苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基-5-基。本申请中所用的术语“芳基烷基”在单独或与其它术语组合使用时是指经芳基取代的烷基。本申请中所用的术语“环烷基烷基”在单独或与其它术语组合使用时是指经环烷基取代的烷基。本申请中所用的术语“杂芳基烷基”在单独或与其它术语组合使用时是指经杂芳基取代的烷基。本申请中所用的术语“杂环烷基烷基”在单独或与其它术语组合使用时是指经杂环烷基取代的烷基。本申请中所用的术语“ci-j烷基亚磺酰基”在单独或与其它术语组合使用时是指式-s(＝o)-(ci-j烷基)的基团。本申请中所用的术语“ci-j烷基亚磺酰基”在单独或与其它术语组合使用时是指式-s(＝o)2-(ci-j烷基)的基团。本申请中所用的术语“羧基”在单独或与其它术语组合使用时是指-c(＝o)oh基团。本申请中所用的术语“ci-j烷基羰基”在单独或与其它术语组合使用时是指式-c(＝o)-(ci-j烷基)的基团。本申请中所用的术语“ci-j烷氧基羰基”在单独或与其它术语组合使用时是指式-c(＝o)o-(ci-j烷基)的基团。本申请中所用的术语“氨基羰基”在单独或与其它术语组合使用时是指式-c(＝o)nh2的基团。本申请中所阐述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另有显示，否则表示所有立体异构体(例如镜像异构体及非镜像异构体)。如果化合物名称或结构没有显示关于立体中心的立体化学，则立体中心的所有可能构型皆是预期的。含有不对称取代碳原子的本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域中已知如何自光学无活性原料制备光学活性形式的方法，例如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成进行。烯烃的几何异构体、c＝n双键及诸如此类亦可存在于本申请中所阐述的化合物中，且所有这些稳定异构体皆涵盖在本发明中。阐述本发明化合物的顺式及反式几何异构体且其可作为异构体的混合物或作为经分离异构体形式分离。当本发明化合物含有手性中心时，这些化合物可以是任一可能的立体异构体。在具有单一手性中心的化合物中，手性中心的立体化学可以是(r)或(s)。在具有两个手性中心的化合物中，手性中心的立体化学可各自独立地为(r)或(s)，因此手性中心的构型可以是(r)及(r)、(r)及(s)；(s)及(r)或(s)及(s)。在具有三个手性中心的化合物中，三个手性中心中的每一者的立体化学可各自独立地为(r)或(s)，因此手性中心的构型可以是(r)、(r)及(r)；(r)、(r)及(s)；(r)、(s)及(r)；(r)、(s)及(s)；(s)、(r)及(r)；(s)、(r)及(s)；(s)、(s)及(r)；或(s)、(s)及(s)。化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域中已知的多种方法中的任一方法来实施。例示性方法包括使用为光学活性的成盐有机酸的手性拆分酸进行分级重结晶。适于分级重结晶方法的拆分剂为(例如)光学活性酸，例如d形式及l形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性樟脑磺酸(例如β-樟脑磺酸)。适于分级结晶方法的其它拆分剂包括α-甲基苄基胺的立体异构纯形式(例如，s及r形式，或非镜像异构纯形式)、2-苯基甘醇胺、降麻黄碱、麻黄碱、n-甲基麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷及诸如此类。外消旋混合物的拆分亦可通过在装有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来实施。适宜洗脱溶剂组合物可由熟习此项技术者来确定。当对所公开化合物进行命名或描述而未显示一个或多个立体中心的立体化学时，欲涵盖在未定义立体中心处由可能立体化学产生的每一立体异构体。例如，若未将立体中心指定为r或s，则任一者或二者是预期的。本发明化合物亦包括互变异构体形式。互变异构体形式由于单键与毗邻双键的互换以及质子的伴随迁移而产生的。互变异构体形式包括为具有相同经验式及总电荷的异构质子化状态的质子移变互变异构体。实例质子移变互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-酰亚氨酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-酰亚氨酸对、烯胺-亚胺对，及其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，例如，1h-及3h-咪唑、1h-、2h-及4h-1,2,4-三唑、1h-及2h-异吲哚及1h-及2h-吡唑。互变异构体形式可通过适当取代处于平衡或在立体上锁定成一种形式。本发明化合物亦可包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序相同但质量数不同的那些原子。本发明化合物的组成原子的同位素可以天然或非天然丰度存在。氢的同位素的实例包括氘及氚。在一些实施方案中，本发明化合物经氘化，意味着存在至少一个氘原子替代氢原子。在一些实施方案中，本发明化合物中的1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个氢经氘替代。用氘替代分子中的氢的方法为本领域中已知。本申请中所用的术语“化合物”意欲包括所描述结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体及同位素。除非另有指定，否则在本申请中由名称或结构鉴别为一种特定互变异构体形式的化合物意欲包括其它互变异构体形式(例如，在嘌呤环的情形下，除非另有显示，否则当化合物名称或结构具有9h互变异构体时，应理解亦涵盖7h互变异构体)。所有化合物及其药学上可接受的盐可连同其它物质(例如水及溶剂)一起被发现(例如，水合物及溶剂合物)或可被分离。在一些实施方案中，本发明化合物或其盐是基本上被分离的。“基本上被分离的”意味着化合物从形成或检测到它的环境中至少部分地或基本上被分离。部分分离可包括(例如)富含本发明化合物的组合物。基本分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％的本发明化合物或其盐的组合物。分离化合物及其盐的方法是本领域中的常规方法。短语“药学上可接受”在本申请中用来指在合理医学判断的范围内适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症且与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物及/或剂型。本申请中所用的表述“环境温度”及“室温”在本领域中被理解为且通常是指温度，例如，反应温度，该温度约为实施反应的室的温度，例如，约20℃至约30℃的温度。本发明亦包括本申请中所阐述化合物的药学上可接受的盐。本申请中所用的“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有酸或碱部分转化为其盐形式发生改变。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的矿物酸或有机酸盐；酸性残基的碱金属或有机盐，例如羧酸；及诸如此类。本发明的药学上可接受的盐包括例如自非毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规非毒性盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，这些盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质(如醚、乙酸乙酯、醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(mecn))较佳。适宜盐的清单参见remington'spharmaceuticalsciences，第17版，(mackpublishingcompany,easton,1985)，第1418页，berge等人，j.pharm.sci.,1977,66(1),1-19及stahl等人，handbookofpharmaceuticalsalts：properties,selection,anduse,(wiley,2002)。本申请中所用的术语“个体”及“患者”可互换使用且意指需要治疗的哺乳动物，例如，伴侣动物(例如，狗、猫及诸如此类)、农场动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊及诸如此类)及实验室动物(例如，大鼠、小鼠、天竺鼠及诸如此类)。通常，个体或患者是需要治疗的人类。合成本发明化合物(包括其盐)可使用已知有机合成技术来制备且可根据多种可能的合成途径中的任一途径来合成。制备本发明化合物的反应可在可由有机合成领域中的技术人员容易选择的适宜溶剂中实施。适宜溶剂在实施反应的温度(例如，可在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸点温度的范围内的温度)下与原料(反应物)、中间体或产物可能基本上无反应性。给定反应可在一种溶剂或超过一种溶剂的混合物中实施。根据特定反应步骤，本领域技术人员可选择适于特定反应步骤的溶剂。本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护及脱保护。本领域技术人员可容易地确定保护及脱保护的需要及适当保护基团(“pg”)的选择。保护基团(“pg”)的化学性质可参见(例如)p.g.m.wuts及t.w.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,第4版,wiley&sons,inc.,newyork(2006)，通过引用将该文献全文并入本申请。本发明化合物可采用利用易于获得的试剂及原料的常规方法来制备。本发明的中间体的制备中所使用的试剂可在商业上获得或可通过文献中所阐述的标准程序来制备。亦可利用各种技术(例如固相化学、微波化学或流动化学等)来合成中间体或最终化合物。另外，本领域技术人员根据以下反应及方案及实例将易于明了制备本发明化合物的其它方法。除非另有显示，否则所有变量皆如下文所定义。适宜合成方法阐述于以下参考文献中：march,advancedorganicchemistry,第3版,johnwiley&sons,1985；greene及wuts,protectivegroupsinorganicchemistry,第2版,johnwiley&sons1991；及larock,comprehensiveorganictransformations,第4版,vchpublishersinc.,1989。另外，在任一合成中，试剂、中间体或化学品中的一种或多种可以过量使用以确保反应的完成。适宜反应温度通常在约0℃至约溶剂的沸点的范围内。更通常，温度高至足以容许回流，例如，约68℃(对于四氢呋喃)。在一些情形(例如微波条件)下，反应的温度可超过溶剂的沸点。本发明化合物可通过阐述于下文方案1-3中的方法来合成。许多合成步骤充分阐述于f.a.carey,r.j.sundberg,advancedorganicchemistry,第2版,plenumpublication,1983中。各种羟基取代的杂环的合成在文献中有充分记载且可通过已知文献方法来合成。有用杂环的一般合成参考thehandbookofheterocyclicchemistry,alanr.katritzky,pergamonpress,ny,usa,第1版,1986。所描述中间体亦可以市售试剂自多个供货商获得。本发明化合物可通过多种基于最终目标的逆合成分析的方法来合成。例示性方法显示于方案1-3中。方案1.中间体a的合成可使市售起始杂环与各种含有α酸质子的酮在碱性条件下或在酸性条件下反应得到了方案1的中间体2。碱性条件可包括各种有机及无机碱且可在不同温度至溶剂回流温度下在众多质子或非质子溶剂中实施。类似地，各种有机或无机酸可在不同温度至溶剂的回流温度下在质子或非质子溶剂中使用。一种合成方法涉及使用一种或多种无机碱及一种或多种质子溶剂。例示性反应可使用naoh作为碱、醇溶剂及回流条件来实施，如agarwal,atul等人在jmc,36(25),4006-14；1993中所阐述。上文所阐述的中间体可在各种溶剂中在各种金属催化剂及氢存在下氢化。例如，氢化反应可使用氢气或氢转移条件来实施。例示性方法涉及在氢气氛下在醇溶剂中使用钯催化剂。方案1的中间体3可在各种条件下芳基化。例如，芳基化反应可选自snar反应或金属介导的芳香族偶合。氮杂环的n-芳基化的各种方法阐述于“铜-mediatedcross-couplingreactions”,gwilhermevano(编辑),johnwiley&sons,第1版,2013中。例示性方法涉及适宜取代的卤基-芳基化合物与方案1的中间体3在金属催化剂存在下在一种或多种非质子溶剂及一种或多种有机或无机碱中的反应。例示性金属催化剂包括(但不限于)具有适当配体的钯或铜。例示性非质子极性溶剂包括(但不限于)二烷、二甲基甲酰胺及二甲基乙酰胺。另一实例涉及适当取代的氯-芳基、溴-芳基或碘-芳基化合物与碘化亚铜在于二甲基甲酰胺中的1,2-二胺以及磷酸钾或碳酸铯存在下在1,4-二烷中的反应。另一选择为，溴芳基卤化物可含有一种或多种适当官能团，这些官能团可在交叉偶合反应之后经进一步修饰。选择官能团使得其适于交叉偶合反应且可经进一步修饰以引入期望基团。例如，可选择酸作为官能团且然后经进一步修饰得到了各种期望取代基。在一些实施方案中，通过标准酰胺偶合程序将酸转化为相应酰胺。方案1a.中间体a的合成方案1a的第一步骤涉及杂环的n-芳基化。所使用的程序及方法类似于方案1中所阐述的那些。第二步骤涉及方案2的中间体5或7与亲电子卤化剂的反应以将卤基引入分子中。此可通过阐述于“heterocyclicchemistry”,johna.joule&keithmills(编辑),johnwiley&sons,第1版,2013中的各种方法来实现。例示性方法涉及在非质子溶剂(例如，卤化溶剂或甲酰胺)中使用亲电子卤化试剂(例如n-卤代琥珀酰亚胺)，或在碱及非质子溶剂存在下使用卤素作为亲电子剂。另一实例涉及在室温下在非质子溶剂(例如，二甲基甲酰胺)中使用n-溴代琥珀酰亚胺。芳基卤化物(亦即，方案1a的中间体6或8)与各种试剂(例如硼酸酯(boranate)(suzuki))、锡试剂(stille)、锌试剂(negishi)或镁试剂(grignard))的交叉偶合反应在文献中为人熟知。另一选择为，如本领域中熟知，可将卤化物转化为金属化试剂用于与各种亲电子剂偶合。这些转变阐述于例如“cross-couplingreactions：apracticalguide”,noriomiyaura,第1版,2003,springer中。例示性方法涉及芳基硼酸酯或乙烯基硼酸酯与方案2的中间体6或8在钯催化的反应条件下在无机碱及溶剂(例如，质子或非质子)存在下在升高的温度下的反应。在一些实施方案中，方案1-1a的中间体a是本申请中所提供的式i化合物或其药学上可接受的盐。方案2a.中间体a1的合成含有1,3-二氢-2h-咪唑并或7,9-二氢-8h-嘌呤-8-酮的中间体a1可自适当的二-卤代吡啶或嘧啶或任何其它适宜原料来合成，如burgey等人，2006,bioorg.med.chem.lett.,16(19)：5052-5056中所阐述。可通过在3位及4位适当地选择胺来依序胺化卤基。卤基在4位的置换可通过亲核置换来实现。卤基在吡啶3位或嘧啶5位的置换可通过交叉偶合反应使用(例如)各种钯或铜催化的反应来实现，如“synthesisandmodificationofheterocyclesbymetal-catalyzedcross-couplingreactions”,patonay及kónya(编辑),第1版,2016,springer中所阐述。用于中间体a2的合成的各种合成方法在文献中有报导(例如参见pryde等人，2013,bioorg.med.chem.lett.,23(3)：827-833)。此涉及以适当取代的4-卤基-3-硝基吡啶或4-卤基-5-硝基嘧啶(其中x是卤基)开始且利用胺的亲核置换。通过氢化或其它方法还原硝基在文献中且为本领域技术人员熟知。可在升高的温度下在非质子溶剂中在三光气或羰基二咪唑等存在下进一步缩合二胺。例示性方法涉及使用4-氯吡啶或4-氯嘧啶在dmf中在无机碱(例如碳酸铯)存在下通过胺的置换。硝基的还原可通过金属/酸介导的还原来实现。例如，一种例示性方法在升高的温度下使用锌及hcl。环化的例示性方法是通过二胺与1,1-羰基二咪唑在升高的温度下在一种或多种非质子溶剂(例如乙腈)存在下的缩合来实施。可使硫代类似物与(例如)1,1-硫代羰基二咪唑缩合得到了中间体a2。方案2b.中间体a3的合成可例如经由mitsunobu反应或通过将醇转化为适宜亲核置换剂使适当取代的吡啶/嘧啶与各种脂肪族醇缩合，这些方法中的每一者在文献中且为本领域技术人员熟知。例示性方法涉及杂环与脂肪族醇使用mitsunobu条件在非质子溶剂中的反应。在一些实施方案中，将脂肪族醇转化为适宜离去基团(例如三氟甲磺酸酯)，然后使其在升高的温度下在一种或多种非质子溶剂(例如，dmf或乙腈)中在无机碱(例如碳酸铯)存在下与杂环反应。另一例示性方法涉及脂肪族醇与杂环在室温或升高的温度下在一种或多种非质子溶剂(例如，thf)中在三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯存在下的反应。可使用各种方法(例如，如方案2b的步骤2中所显示)来卤化如此获得的产物。另一例示性方法涉及在非质子溶剂中使用n-溴代琥珀酰亚胺，此可在各个温度下实施。可使如此获得的溴产物与适当芳基硼酸酯在标准金属催化的反应条件下反应(例如，suzuki反应)。一个实施方案涉及使用芳基硼酸酯与钯催化剂(例如，pd(dppf)2cl2)，在碱(例如，碳酸铯)存在下，及非质子溶剂及水的组合，在升高的温度下。如此获得的产物可用作中间体a或可通过如本申请中所阐述的官能团的修饰来进一步加工。例如，该官能团修饰可包括将酸转化为酰胺或通过各种烷基及酰胺基团及诸如此类来替代溴。在一些实施方案中，官能团为酸或酯，其随后转化为酰胺。方案2c.中间体a4的合成含有吡唑部分的中间体a3-a4可通过(例如)本领域中熟知的多种方法来合成。例示性合成涉及使用脂肪族酸。例如，通过本领域中熟知的程序将脂肪族酸转化为醛或温勒伯(weinreb)酰胺，然后通过邻位锂化使其与适当取代的3-卤基吡啶或5-卤基嘧啶反应(其中x为卤基，方案2c)(例如参见，tetrahedron,第39卷,1983,2009-2021)。然后使如此获得的芳基酮与适当取代的苯肼缩合得到了期望的中间体a3。通过苯肼的官能团加工的进一步修饰可产生中间体a4。另一例示性方法涉及通过适当取代的酸与n-甲基-o-甲基羟基胺在一种或多种非质子溶剂中在有机碱存在下在偶合条件下反应(例如，与hatu反应)将脂肪族酸转化为温勒伯酰胺。然后可在非质子溶剂(例如，thf或乙醚)中锂化氯嘧啶或吡啶(例如，在低温下用二异丙基氨基锂进行)，然后使其与温勒伯酰胺反应得到了期望的芳基酮。然后使芳基酮与适当取代的苯肼缩合得到了吲唑中间体a3。此反应可例如在升高的温度下在一种或多种非质子溶剂(例如dmf)或质子溶剂(例如，醇溶剂，例如乙醇及诸如此类)中在无机碱(例如，碳酸钾)存在下实施。在一些实施方案中，苯肼是适当取代的2-肼基苯甲酸，其可如本申请中所阐述经进一步修饰以纳入各种官能团。另一实施方案涉及将酸转化为酰胺。方案3.式i化合物的合成可如方案3中所显示通过进一步修饰环a自中间体a合成最终化合物(例如，式i化合物或其药学上可接受的盐)，其中保护基团(pg)系连接至环a的氮原子或与环a连接的官能团的氮原子，其可如本申请中所阐述来制备。保护基团(pg)的去除在文献中熟知且针对胺、醇、酮等的保护基团在greene及wuts,protectivegroupsinorganicchemistry,第2版,johnwiley&sons1991中有充分记载。官能团可以是(例如)酸、醇、胺、酮及诸如此类。例示性官能团包括(但不限于)在中间体a的合成期间经适当保护的胺、醇及酮。针对胺的例示性保护基团为叔丁氧基羰基。针对酮的例示性保护基团为缩酮。对于胺而言，在去除保护基团之后，可使游离胺(亦即，未保护氨基)与酰化剂(例如，酰氯、磺酰氯、异氰酸酯及诸如此类)反应或可使用本领域中熟知的程序使用(例如)芳基卤化物、硼酸酯或重氮盐进行芳基化。亦可使游离胺与醛及酮在还原胺化条件下反应。例示性方法涉及醛及胺在质子或非质子溶剂中在还原胺化条件下的反应(例如，在室温或升高的温度下与氰基硼氢化钠反应)。方案3a.式i化合物的合成在一些实施方案中，保护基团系碳保护基团(方案3a)。例如，在一些实施方案中，pg系酮保护基团(例如，缩酮、醇或酸及诸如此类)。如本申请中所阐述，可将这些官能团进一步转变为各种其它官能团，且可通过各种合成转变来实施骨架的其它修饰。这些反应如本申请中所阐述且在文献中熟知且广泛阐述于(例如)march,advancedorganicchemistry,第3版,johnwiley&sons中。其中pg系酮保护基团的例示性反应涉及在溶剂(例如，质子或非质子)中在还原剂存在下用胺进行还原胺化，且可在多种条件下(在低温至溶剂回流的范围内)来实施。另一例示性方法涉及胺与酮在醇溶剂及还原剂(例如，氰基硼氢化钠)存在下的反应。可进一步加工如此自此还原胺化获得的产物，得到了最终式i化合物或其药学上可接受的盐，如本申请中所阐述。在一些实施方案中，显示于方案3中的一种或多种中间体可以是最终期望产物(例如，式i化合物或其药学上可接受的盐)且可能不需要任何其它修饰。使用方法本发明化合物为menin与mll及mll融合蛋白的相互作用的抑制剂。在一些实施方案中，本发明涉及抑制menin与mll或mll融合蛋白间的相互作用的方法，其是通过使menin及mll或mll融合蛋白与本发明化合物接触来实现。该接触可在活体外或活体内实施。在一些实施方案中，本发明化合物可结合至menin，藉此干扰mll至menin的结合。在一些实施方案中，本发明提供抑制menin的活性的方法，其是通过在mll或mll融合蛋白存在下使menin与本发明化合物接触来实现。在其它实施方案中，本发明提供抑制mll或mll融合蛋白至menin的结合的方法，它包括在mll或mll融合蛋白存在下使menin与本发明化合物接触。本发明化合物亦可用于治疗与menin-mll相互作用或menin-mll融合蛋白相互作用相关的疾病。例如，可根据本发明方法治疗的疾病及病况包括癌症(例如白血病)及其它由menin-mll相互作用或menin-mll融合蛋白相互作用介导的疾病或病症(例如糖尿病)。因此，据信本发明的化合物对于大范围的癌症有效，这些癌症包括(但不限于)血液癌(例如，白血病及淋巴瘤)、膀胱癌、脑癌(例如，神经胶质瘤、弥漫型内因性桥脑神经胶细胞瘤(dipg))、乳癌(例如，三阴性乳癌、雌激素受体阳性乳癌(即，er+乳癌))、结肠直肠癌、宫颈癌、胃肠癌(例如，结肠直肠癌、胃癌)、泌尿生殖器癌、头颈癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰脏癌、前列腺癌(例如，去势抵抗性前列腺癌)、肾癌(例如，肾细胞癌)、皮肤癌、甲状腺癌(例如，乳突性甲状腺癌)、睪丸癌、肉瘤(例如，尤恩氏(ewing's)肉瘤)及aids相关癌症。在一些实施方案中，癌症与重排mll基因相关。在一些实施方案中，癌症的病理生理学取决于mll基因。在一些实施方案中，癌症与突变p53获得功能相关。在一些实施方案中，可通过本申请中所阐述的化合物、组合物及方法治疗的特定癌症包括贲门癌，例如肉瘤(例如，血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤及脂肪肉瘤)、黏液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺癌，包括(例如)支气管癌(例如，鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌及腺癌)、肺泡及细支气管癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤、非小细胞性肺癌、小细胞性肺癌、支气管腺瘤/类癌及胸膜肺胚细胞瘤；胃肠癌，包括(例如)食管癌症(例如，鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤及淋巴瘤)、胃部癌症(例如，癌瘤、淋巴瘤及平滑肌肉瘤)、胰脏癌症(例如，导管腺癌、胰岛素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤及血管活性肠肽瘤)、小肠癌症(例如，腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏(kaposi)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤及纤维瘤)、大肠或结肠癌症(例如，腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤及平滑肌瘤)及其它消化道癌症(例如，肛门癌、直肠肛管癌、阑尾癌、肛管癌、舌癌、胆囊癌、胃肠道基质瘤(gist)、结肠癌、结肠直肠癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、直肠癌及小肠癌)；泌尿生殖道癌症，包括(例如)肾部癌症(例如，腺癌、维尔姆斯(wilm)瘤(肾胚细胞瘤)、淋巴瘤及白血病)、膀胱及尿道癌症(例如，鳞状细胞癌、移行细胞癌及腺癌)、前列腺癌症(例如，腺癌及肉瘤)、睪丸癌症(例如，精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤及脂肪瘤)以及移行细胞癌、肾盂及输尿管及其它泌尿器官的移行细胞癌、尿道癌及尿膀胱癌；肝癌，包括(例如)肝细胞瘤(例如，肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤及血管瘤；骨癌，包括(例如)骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤恩氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨胚细胞瘤、软骨黏液样纤维瘤、骨样骨瘤及巨细胞瘤；神经系统癌症，包括(例如)头骨癌症(例如，骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤及畸形性骨炎)；脑膜癌症(例如，脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)及神经胶瘤病)；脑部癌症(例如，星形细胞瘤、神经管胚细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、多形性神经胶母细胞瘤、寡树突神经胶细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤及先天性肿瘤)；脊髓癌症(例如，神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤及肉瘤)及其它神经系统癌症(例如，脑干神经胶质瘤、弥漫型内因性桥脑神经胶细胞瘤(dipg)、脑瘤、中枢神经系统癌症、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性神经胶质瘤、儿童期小脑星形细胞瘤、儿童期大脑星形细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、视通路及下丘脑神经胶质瘤、神经系统淋巴瘤、幕上原始神经外胚(supratentorialprimitiveneuroectodeimal)瘤、松果体母细胞瘤及幕上原始神经外胚瘤)；妇科癌症，包括(例如)子宫癌症(例如，子宫内膜癌)、子宫颈癌症(例如，子宫颈癌及肿瘤前子宫颈发育异常)、卵巢癌症(例如卵巢癌，包括浆液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分类癌、粒层卵囊膜细胞肿瘤、塞莱二氏细胞瘤(sertolileydigcelltumor)、恶性胚胎瘤及恶性畸胎瘤)、外阴癌症(例如，鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤及黑色素瘤)、阴道癌症(例如，透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤及胚胎性横纹肌肉瘤)及输卵管癌症(例如，癌瘤)；其它生殖道癌症，包括(例如)子宫内膜癌、子宫内膜子宫癌、生殖细胞瘤、妊娠性滋养层细胞瘤、妊娠性滋养层细胞瘤神经胶质瘤、卵巢上皮性癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤、阴茎癌、阴道癌、外阴癌、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、子宫癌、子宫体癌、子宫肉瘤；淋巴及血液癌，包括(例如)血液癌症(例如，急性髓样白血病(aml)、慢性髓样白血病(cml)、急性淋巴母细胞性白血病(all)、慢性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤及骨髓发育不良综合征、霍奇金氏(hodgkin)淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)及沃尔登斯特伦(waldenstrom)巨球蛋白血症)及其它淋巴或血液癌，包括(例如)儿童期白血病、骨髓增生性病症(例如，原发性骨髓纤维化)、浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤、脊髓发育不良、骨髓发育不良综合征、皮肤t细胞淋巴瘤、淋巴赘生物、aids相关淋巴瘤、胸腺瘤、胸腺瘤及胸腺癌瘤、蕈状霉菌病及塞扎里(sézary)综合征；皮肤癌，包括(例如)恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育异常痣(molesdysplasticnevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣、梅克尔(merkel)细胞癌、梅克尔细胞皮肤癌、黑色素瘤及类癌肿瘤；肾上腺癌，包括(例如)神经胚细胞瘤；与内分泌系统相关联的其它癌症，包括(例如)肾上腺皮质癌、多发性内分泌瘤形成(例如，i型多发性内分泌瘤形成)、多发性内分泌瘤形成综合征、甲状旁腺癌、垂体肿瘤、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞胰脏癌及胰岛细胞瘤)；结缔组织癌症(例如，骨癌、骨及关节癌、骨肉瘤及恶性纤维组织细胞瘤)；与头、颈及口相关联的癌症(例如，头颈癌、鼻旁窦及鼻腔癌、转移性鳞状颈癌、口癌、喉癌、食道癌、喉头癌、咽癌、下咽癌、唇及口腔癌、鼻咽癌、口腔癌、口咽癌及唾液腺癌)；及与眼相关联的癌症(例如，眼癌、眼内黑色素瘤)。在一些实施方案中，癌症系尤恩氏肉瘤。在一些实施方案中，癌症系血液癌，例如白血病或淋巴瘤。可通过本发明化合物治疗的实例白血病及淋巴瘤包括混合谱系白血病(mll)、mll相关白血病、mll关联白血病、mll阳性白血病、mll诱发白血病、重排混合谱系白血病(mll-r)、与mll重排或mll基因重排相关联的白血病、急性白血病、慢性白血病、无痛性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴球性白血病、髓样白血病、骨髓性白血病、儿童期白血病、急性淋巴球性白血病(all)(亦称为急性淋巴母细胞性白血病或急性淋巴性白血病)、急性髓样白血病(aml)(亦称为急性骨髓性白血病或急性骨髓母细胞性白血病)、急性颗粒球性白血病、急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病(cll)(亦称为慢性淋巴母细胞性白血病)、慢性髓样白血病(cml)(亦称为慢性骨髓性白血病)、疗法相关白血病、骨髓发育不良综合征(mds)、骨髓增生性疾病(mpd)(例如原发性骨髓纤维化(pmf))、骨髓增生性瘤形成(mpn)、浆细胞赘生物、多发性骨髓瘤、脊髓发育不良、皮肤t细胞淋巴瘤、淋巴赘生物、aids相关淋巴瘤、胸腺瘤、胸腺瘤及胸腺癌瘤、蕈状霉菌病、阿-巴二氏(alibert-bazin)综合征、蕈状肉芽肿、塞扎里综合征、毛细胞性白血病、t细胞早幼淋巴球性白血病(t-pll)、大颗粒淋巴球性白血病、脑膜白血病、白血病性软脑膜炎、白血病性脑膜炎、多发性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)及华氏巨球蛋白血症。在一些实施方案中，急性髓样白血病(aml)系主要核仁磷酸蛋白(npm1)-突变急性髓样白血病(即，npm1mut急性髓样白血病)。在具体实施方案中，本发明的化合物用于治疗与mll重排相关联的白血病、与mll重排相关联的急性淋巴球性白血病、与mll重排相关联的急性淋巴母细胞性白血病、与mll重排相关联的急性淋巴性白血病、与mll重排相关联的急性骨髓性白血病、与mll重排相关联的急性骨髓性白血病或与mll重排相关联的急性骨髓母细胞性白血病。如本申请中所使用，「mll重排」意指mll基因的重排。在一些实施方案中，可利用本发明的化合物治疗的疾病及病状包括胰岛素抗性、糖尿病前期、糖尿病(例如，2型糖尿病或1型糖尿病)及糖尿病风险。在一些实施方案中，可利用本发明的化合物治疗的疾病及病状包括高血糖症。在一些实施方案中，高血糖症与糖尿病(例如2型糖尿病)相关。在一些实施方案中，使用本发明的化合物来治疗患者或个体中对其它抗糖尿病剂的反应丧失及/或减少的β细胞功能。在一些实施方案中，使用本发明的化合物在患者或个体中恢复对其它抗糖尿病剂的反应及/或恢复β细胞功能及/或减少胰岛素的需要。在一些实施方案中，使用本发明的化合物来降低胰岛素抗性、降低糖尿病风险或降低服用他汀(statin)类药物的个体中由他汀类药物造成的血糖增加。在一些实施方案中，使用本发明的化合物来治疗服用他汀类药物的个体的糖尿病或来预防服用他汀类药物的个体的糖尿病。本发明方法包括减少、降低、抑制、阻抑、限制或控制患者升高的血糖含量。在其它方面中，本发明方法包括增加、刺激、增强、促进、诱导或活化个体的胰岛素敏感性。他汀类药物包括(但不限于)阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、瑞舒伐他汀(rousuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)。在一些实施方案中，用本发明化合物以足以治疗或改善上文所列举的一种或多种疾病及病状的量(例如，治疗有效量)来治疗(例如给予)患者。本发明的化合物亦可用于预防本申请中所列举的一种或多种疾病。组合疗法本发明进一步涉及用于治疗本申请中所阐述的疾病或病症的组合疗法。在一些实施方案中，组合疗法包含与一种或多种其它药物活性剂组合给予至少一种本发明化合物来治疗癌症或其它由menin/mll介导的病症。在一些实施方案中，组合疗法包含与一种或多种其它药物活性剂组合给予至少一种本发明化合物来例如治疗癌症。药物活性剂可与单一剂型的本发明化合物组合，或这些治疗剂可作为单独剂型同时或依序给予。本发明的化合物亦可与免疫疗法组合使用来治疗本申请中所公开的疾病或病症，这些免疫疗法包括(但不限于)基于细胞的疗法、抗体疗法及细胞介素疗法。在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种被动免疫疗法(包括(但不限于)裸单株抗体药物及偶联单株抗体药物)组合使用。可使用的裸单株抗体药物的实例包括(但不限于)利妥昔单抗(rituximab，)，针对cd20抗原的抗体；曲妥珠单抗(trastuzumab，)，针对her2蛋白的抗体；阿仑珠单抗(alemtuzumab，)，针对cd52抗原的抗体；西妥昔单抗(cetuximab，)，针对egfr蛋白的抗体；及贝伐珠单抗(bevacizumab，)，其为vegf蛋白的抗血管生成抑制剂。可使用的偶联单株抗体的实例包括(但不限于)经放射性标记的抗体替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan，)；经放射性标记的抗体托西莫单抗(tositumomab，)；及免疫毒素吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin，)，其含有卡奇霉素(calicheamicin)；bl22，抗cd22单株抗体-免疫毒素偶联物；经放射性标记的抗体，例如及贝伦妥单抗维多汀(brentuximabvedotin，)；阿多-曲妥珠单抗艾坦辛(ado-trastuzumabemtansine，亦称为tdm-1)。可使用的治疗性抗体的其它实例包括(但不限于)(阿昔单抗(abciximab))，针对血小板上醣蛋白iib/iiia受体的抗体；(达利珠单抗(daclizumab))，免疫阻抑性人类化抗cd25单株抗体；panorextm，鼠类抗17-ia细胞表面抗原igg2a抗体；bec2，鼠类抗个体基因型(gd3表位)igg抗体；imc-c225，嵌合抗egfrigg抗体；vitaxintm，人类化抗αvβ3整联蛋白抗体；campath1h/ldp-03，人类化抗cd52igg1抗体；smartm195，人类化抗cd33igg抗体；lymphocidetm，人类化抗cd22igg抗体；lymphocidetmy-90；lymphoscan；针对cd3；cm3，人类化抗icam3抗体；idec-114，灵长类化抗cd80抗体；idec-131，人类化抗cd40l抗体；idec-151，灵长类化抗cd4抗体；idec-152，灵长类化抗cd23抗体；smart抗cd3，人类化抗cd3igg；5g1.1，人类化抗补体因子5(c5)抗体；d2e7，人类化抗tnf-α抗体；cdp870，人类化抗tnf-αfab片段；idec-151，灵长类化抗cd4igg1抗体；mdx-cd4，人类抗cd4igg抗体；cd20-链霉亲和素(+生物素-钇90)；cdp571，人类化抗tnf-αigg4抗体；ldp-02，人类化抗α4β7抗体；orthocloneokt4a，人类化抗cd4igg抗体；antovatm，人类化抗cd40ligg抗体；antegrentm，人类化抗vla-4igg抗体；及cat-152，人类抗tgf-β2抗体。在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种含有毒素而不含抗体的靶向免疫疗法组合使用，这些靶向免疫疗法包括(但不限于)地尼介白素(denileukindiftitox，)、连接至白喉毒素的il-2。本发明的化合物亦可与辅助性免疫疗法组合使用来治疗本申请中所公开的疾病或病症。这些辅助免疫疗法包括(但不限于)细胞介素，例如颗粒球-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)、颗粒球集落刺激因子(g-csf)、巨噬细胞炎性蛋白(mip)-1-α、介白素(包括il-1、il-2、il-4、il-6、il-7、il-12、il-15、il-18、il-21及il-27)、肿瘤坏死因子(包括tnf-α)及干扰素(包括ifn-α、ifn-β及ifn-γ)；氢氧化铝(alum)；卡介苗(bacillecalmette-guérin，bcg)；钥孔戚血蓝蛋白(keyholelimpethemocyanin，klh)；不完全弗氏佐剂(incompletefreund'sadjuvant，ifa)；qs-21；detox；左旋咪唑(levamisole)；及二硝基氟苯(dinitrophenyl，dnp)及其组合，例如介白素(例如il-2)与其它细胞介素(例如ifn-α)的组合。在某些实施方案中，本发明的化合物与疫苗疗法组合使用，该疫苗疗法包括(但不限于)自体及同种异体肿瘤细胞疫苗、抗原疫苗(包括多价抗原疫苗)、树突细胞疫苗及病毒疫苗。在另一实施方案中，本发明包含向患癌的个体给予有效量的本发明化合物及一种或多种选自以下的其它抗癌疗法：手术、抗癌药剂/药物、生物疗法、辐射疗法、抗血管生成疗法、免疫疗法、效应细胞的过继转移、基因疗法或激素疗法。抗癌药剂/药物的实例如下文所阐述。在一些实施方案中，抗癌药剂/药物是(例如)阿德力霉素(adriamycin)、放线菌素(aactinomycin)、博来霉素(bleomycin)、长春碱(vinblastine)、顺铂(cisplatin)、阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿可达佐(acodazolehydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地介白素(aldesleukin)；六甲蜜胺；安波霉素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantroneacetate)；胺鲁米特(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安曲霉素(anthramycin)；天门冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸比生群(bisantrenehydrochloride)；二甲磺酸双奈法德(bisnafidedimesylate)；比泽来新(bizelesin)；硫酸博来霉素；布喹那钠(brequinarsodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放线菌素；卡鲁睪酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicinhydrochloride)；卡泽来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatolmesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达喀尔巴嗪(dacarbazine)；盐酸道诺霉素(daunorubicinhydrochloride)；地西他滨(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎哌宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎哌宁；地吖醌(diaziquone)；多柔比星(doxorubicin)；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithinehydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicinhydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicinhydrochloride)；雌氮芥(estramustine)；雌氮芥磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；盐酸法屈唑(fadrozolehydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维a胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)；氟尿嘧啶；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecinsodium)；吉西他滨(gemcitabine)；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星(idarubicinhydrochloride)；异环磷酰胺(ifosfamide)；依莫福新(ilmofosine)；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康(irinotecanhydrochloride)；乙酸兰瑞肽(lanreotideacetate)；来曲唑(letrozole)；乙酸亮丙立德(leuprolideacetate)；盐酸利阿唑(liarozolehydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexolsodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantronehydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美坦辛(maytansine)；盐酸氮芥；乙酸甲地孕酮；乙酸美仑孕酮(melengestrolacetate)；美法仑(melphalan)；美诺利尔(menogaril)；巯嘌呤；胺甲喋呤；胺甲喋呤钠；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托克星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantronehydrochloride)；霉酚酸(mycophenolicacid)；诺考达唑(nocodazole)；诺加霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；戊氮芥；硫酸培洛霉素(peplomycinsulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantronehydrochloride)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠(porfimersodium)；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼(procarbazinehydrochloride)；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosatesodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸锗螺胺(spirogermaniumhydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑霉素(streptonigrin)；链脲霉素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalansodium)；喃氟啶(tegafur)；盐酸替洛蒽醌(teloxantronehydrochloride)；替莫卟吩(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替罗昔隆(teroxirone)；睪内酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤；噻替哌(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifenecitrate)；乙酸曲托龙(trestoloneacetate)；磷酸曲西立滨(triciribinephosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozolehydrochloride)；尿嘧啶氮芥；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidinesulfate)；硫酸长春甘酯(vinglycinatesulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosinesulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbinetartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidinesulfate)；硫酸长春利定(vinzolidinesulfate)；伏罗唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他汀(zinostatin)；盐酸佐柔比星(zorubicinhydrochloride)；帕博西尼(palbociclib)；(易普利姆玛(ipilimumab))；mekinisttm(曲美替尼(trametinib))；聚乙二醇干扰素α-2b、重组干扰素α-2b；sylatrontm(聚乙二醇干扰素α-2b)；(达拉菲尼(dabrafenib))；(威罗菲尼(vemurafenib))；或尼沃鲁单抗(nivolumab)。本发明的化合物可与现有方法组合给予来治疗癌症，例如通过化学疗法、辐照或手术进行。因此，本发明另外提供治疗癌症的方法，它包括向需要该治疗的个体给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐形式，其中将有效量的至少一种其它癌症化学治疗剂给予个体。适宜癌症化学治疗剂的实例包括以下中的任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿多-曲妥珠单抗艾坦辛、阿地介白素、阿仑珠单抗、阿曲诺英(alitretinoin)、别嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、三氧化砷、天门冬酰胺酶、阿扎胞苷、贝伐珠单抗、贝沙罗汀(bexarotene)、博来霉素、硼替佐比(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、白消安(静脉内)、白消安(口服)、卡鲁睪酮、卡培他滨(capecitabine)、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达喀尔巴嗪、放线菌素、达肝素钠(dalteparinsodium)、达沙替尼(dasatinib)、道诺霉素(daunorubicin)、地西他滨、地尼流津(denileukin)、地尼介白素、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他赛(docetaxel)、多柔比星、丙酸屈他雄酮、依库株单抗(eculizumab)、艾坦辛、表柔比星、艾日布尔(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌氮芥、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、柠檬酸芬太尼(fentanylcitrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、呋喹替尼(fruquintinib)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨、吉妥珠单抗奥佐米星、乙酸戈舍瑞林(goserelinacetate)、乙酸组胺瑞林(histrelinacetate)、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼(imatinib)、干扰素α2a、伊立替康、伊沙匹隆(ixabepilone)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinibditosylate)、雷利窦迈(lenalidomide)、来曲唑、若克瘤(leucovorin)、乙酸亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、乙酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、胺甲喋呤、甲氯沙林(methoxsalen)、丝裂霉素c、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙(nandrolonephenpropionate)、奈拉滨(nelarabine)、诺非单抗(nofetumomab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、太平洋紫杉醇白蛋白稳定化的奈米颗粒制剂、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕尼单抗(panitumumab)、培门冬酶、聚乙二醇非格司亭、培美曲塞二钠(pemetrexeddisodium)、喷司他汀(pentostatin)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、哌泊溴烷、普卡霉素、丙卡巴肼、奎纳克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗、索拉菲尼(sorafenib)、链脲霉素、索凡替尼(sulfatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、马来酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷、睪内酯、沙利窦迈(thalidomide)、硫鸟嘌呤、噻替哌、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维a酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、沃利替尼(volitinib)、伏立诺他(vorinostat)及唑来膦酸(zoledronate)。在具体实施方案中，本发明的化合物与一种或多种选自以下的抗癌药剂组合使用来治疗乳癌：胺甲喋呤、太平洋紫杉醇白蛋白稳定化的奈米颗粒制剂、阿多-曲妥珠单抗艾坦辛、艾日布尔、多柔比星、氟尿嘧啶、依维莫司、阿那曲唑、帕米膦酸二钠、依西美坦、卡培他滨、环磷酰胺、多西他赛、表柔比星、托瑞米芬、氟维司群、来曲唑、吉西他滨、盐酸吉西他滨、乙酸戈舍瑞林、曲妥珠单抗、伊沙匹隆、拉帕替尼二甲苯磺酸、乙酸甲地孕酮、柠檬酸他莫昔芬、帕米膦酸二钠、帕博西尼及帕妥珠单抗。其它抗癌药剂/药物包括(但不限于)：20-表-1,25二羟维生素d3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新；阿地介白素；all-tk拮抗剂；六甲蜜胺；胺莫司汀(ambamustine)；阿米多(amidox)；胺磷汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂d；拮抗剂g；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形态演发蛋白-1(anti-dorsalizingmorphogeneticprotein-1)；抗雄激素；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolinglycinate)；凋亡基因调节剂；凋亡调控剂；无嘌呤核酸；ara-cdp-dl-ptba；精氨酸去胺酶；阿苏拉尼(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；海洋环肽1(axinastatin1)；海洋环肽2；海洋环肽3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素iii衍生物；巴拉醇(balanol)；巴马司他；bcr/abl拮抗剂；苯并二氢卟吩类(benzochlorins)；苯甲酰基星形孢菌素；β内酰胺衍生物；β-丙胺酰基-半胱胺-二硫化物(β-alethine)；贝拉霉素b(betaclamycinb)；桦木酸(betulinicacid)；bfgf抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；比斯他西a(bistratenea)；比泽来新；布瑞福特(breflate)；溴匹立明；布度钛(budotitane)；丁硫氨酸亚砜亚胺；卡泊三醇(calcipotriol)；卡弗他汀c(calphostinc)；喜树碱衍生物；金丝雀痘(canarypoxil-2)；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑；羧胺三唑；carestm3；carn700；软骨源的抑制剂；卡泽来新；酪蛋白激酶抑制剂；栗精胺(castanospermine)；天蚕抗菌肽b(cecropinb)；西曲瑞克(cetrorelix)；二氢卟吩类(chlorins)；氯喹喏啉磺酰胺；西卡前列素(cicaprost)；顺式-卟啉；克拉屈滨；氯米芬(clomifene)类似物；克霉唑(clotrimazole)；克里霉素a(collismycina)；克里霉素b；康布瑞塔卡汀a4(combretastatina4)；康布瑞塔卡汀类似物；科纳基尼(conagenin)；克拉贝司丁816(crambescidin816)；克立那托；克利特非辛8(cryptophycin8)；克利特非辛a衍生物；库拉辛a(curacina)；周期蛋白依赖性激酶抑制剂；环戊蒽醌；环普拉他(cycloplatam)；西泼霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabineocfosfate)；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨；去氢膜海鞘素b(dehydrodidemninb)；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌；膜海鞘素b(didemninb)；地多克斯(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞苷；9-二草莓素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；二十二醇；多拉司琼(dolasetron)；脱氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬；屈大麻酚(dronabinol)；多卡米星sa(duocarmycinsa)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依氟鸟氨酸；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；爱普列特(epristeride)；雌氮芥类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；法屈唑；法扎拉滨；芬维a胺；非格司亭；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟□斯汀(flezelastine)；氟甾酮(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟多若辛(fluorodaunorunicinhydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星；福莫司汀(fotemustine)；钆替沙林(gadoliniumtexaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；海普沙凡(hepsulfam)；神经调理因子(heregulin)；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronicacid)；伊达比星；艾多昔芬(idoxifene)；伊屈孟酮(idramantone)；依莫福新；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激剂肽；类胰岛素生长因子1受体抑制剂；碘苄胍(iobenguane)；碘阿霉素(iododoxorubicin)；4-番薯酮醇(ipomeanol,4-)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异苯嘎唑(isobengazole)；异高软海绵素b(isohomohalicondrinb)；伊他司琼(itasetron)；加斯诺利(jasplakinolide)；卡哈立得f(kahalalidef)；三乙酸片螺素-n(lamellarin-ntriacetate)；兰瑞肽；雷拉霉素(leinamycin)；来格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinansulfate)；来托他汀(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；亮丙立德+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑；利阿唑；线性聚胺类似物；亲脂性双醣肽；亲脂性铂化合物；利索里胺7(lissoclinamide7)；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌；洛伐他汀；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；镥替沙林(lutetiumtexaphyrin)；利索茶碱(lysofylline)；溶菌肽；美坦辛(maitansine)；曼诺他汀a(mannostatina)；马立马司他(marimastat)；马索罗酚；乳腺丝氨酸蛋白酶抑制剂(maspin)；基质裂解蛋白抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺利尔；美巴龙(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；mif抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配双链rna；米托胍腙(mitoguazone)；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；刺尾鱼毒素(mitotoxin)纤维母细胞生长因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；单株抗体，人类绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂质a+分枝杆菌(mycobacterium)细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多重药物抗药性基因抑制剂；基于多重肿瘤阻抑剂1的疗法；芥子抗癌剂；印度洋海绵b(mycaperoxideb)；分枝杆菌细胞壁提取物；美拉普龙(myriaporone)；n-乙酰基地那林(n-acetyldinaline)；n-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替普(nagrestip)；纳洛酮(naloxone)+喷他佐辛(pentazocine)；纳帕维(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronicacid)；中性肽链内切酶；尼鲁米特(nilutamide)；尼萨霉素(nisamycin)；氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；尼图仑(nitrullyn)；o6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；奥克西农(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥拉辛(oracin)；口服细胞介素诱导物；奥马铂；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂；奥索诺霉素(oxaunomycin)；帕洛胺(palauamine)；棕榈酰基根瘤菌素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronicacid)；人参炔三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕泽普汀(pazelliptine)；培门冬酶；培地辛(peldesine)；聚戊醣多硫化钠；喷司他汀；喷曲唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺；紫苏醇(perillylalcohol)；苯连氮霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；必医你舒(picibanil)；盐酸匹鲁卡品(pilocarpinehydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；帕斯婷a(placetina)；帕斯婷b；纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；卟吩姆钠；泊非霉素；普赖松(prednisone)；丙基双吖啶酮；前列腺素j2；蛋白体酶抑制剂；基于蛋白质a的免疫调节剂；蛋白质激酶c抑制剂；微藻；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶；吡哚酸化(pyridoxylated)血红素聚氧乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司琼(ramosetron)；ras法尼基蛋白质转移酶抑制剂(rasfarnesylproteintransferaseinhibitor)；ras抑制剂；ras-gap抑制剂；去甲基化瑞替普汀(retelliptinedemethylated)；依替膦酸铼re186(rheniumre186etidronate)；根瘤菌素；核糖酶；rii视黄酰胺(riiretinamide)；罗谷亚胺；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；卢比吉农b1(rubiginoneb1)；如波西(ruboxyl)；沙芬戈；塞妥平(saintopin)；sarcnu；肌肉叶绿醇a(sarcophytola)；沙格司亭(sargramostim)；sdi1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白质；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodiumborocaptate)；苯基乙酸钠；索喔醇(solverol)；体介素结合蛋白；索纳明(sonermin)；膦门冬酸(sparfosicacid)；穗霉素d(spicamycind)；螺莫司汀；脾脏五肽(splenopentin)；海绵抑制素1(spongistatin1)；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；密挤青霉酰胺(stipiamide)；基质溶素抑制剂；亚硫酰胺腺苷(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂；磺酸化偏端霉素(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；合成醣胺聚醣；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠；喃氟啶；特鲁拉吡喃鎓盐(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫卟吩；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物(tetrachlorodecaoxide)；四唑明(tetrazomine)；唐松草碱(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；乙基锡初紫红素(tinethyletiopurpurin)；替拉扎明；二氯化二茂钛；托普森亭(topsentin)；托瑞米芬；全能干细胞因子；转译抑制剂；维a酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼(tropisetron)；妥罗特来(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)；ubc抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；尿殖窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；伐若啉b(variolinb)；载体系统，红血球基因疗法；维拉雷琐(velaresol)；藜芦胺(veramine)；维尔丁(verdin)；维替泊芬；长春瑞滨；长春磷汀(vinxaltine)；整合素拮抗剂(vitaxin)；扎诺特龙(zanoterone)；亚苄维c(zilascorb)；净司他汀斯酯(zinostatinstimalamer)；5-氟尿嘧啶；及若克瘤。在一些实施方案中，抗癌药剂/药物是稳定微管的药剂。如本申请中所使用，“微管蛋白稳定剂”意指由于微管的稳定化而阻止g2-m期细胞来起作用的抗癌药剂/药物。微管蛋白稳定剂的实例包括及类似物。微管蛋白稳定剂的其它实例包括(但不限于)以下上市药物及正在研发的药物：圆皮海绵内酯(discodermolide)(亦称为nvp-xx-a-296)；埃博霉素(epothilone)(例如埃博霉素a、埃博霉素b、埃博霉素c(亦称为脱氧埃博霉素a或depoa)；埃博霉素d(亦称为kos-862、depob及脱氧埃博霉素b)；埃博霉素e；埃博霉素f；埃博霉素bn-氧化物；埃博霉素an-氧化物；16-氮杂-埃博霉素b；21-氨基埃博霉素b(亦称为bms-310705)；21-羟基埃博霉素d(亦称为脱氧埃博霉素f及depof)、26-氟埃博霉素)；fr-182877(fujisawa，亦称为ws-9885b)、bsf-223651(basf，亦称为ilx-651及lu-223651)；ac-7739(ajinomoto，亦称为ave-8063a及cs-39.hcl)；ac-7700(ajinomoto，亦称为ave-8062、ave-8062a、cs-39-l-ser.hcl及rpr-258062a)；富吉耐德b(fijianolideb)；劳力马德(laulimalide)；卡立百索德(caribaeoside)；卡立百林(caribaeolin)；根薯酮内酯(taccalonolide)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；劳力马德；迪泰他汀-1(dictyostatin-1)；麻风树烷酯(jatrophaneester)；以及其类似物及衍生物。在另一实施方案中，抗癌药剂/药物是抑制微管的药剂。如本申请中所使用，“微管蛋白抑制剂”意指通过抑制微管蛋白聚合或微管组装来起作用的抗癌药剂。微管蛋白抑制剂的实例包括(但不限于)以下上市药物及正在研发中的药物：厄布洛唑(亦称为r-55104)；尾海兔素10(dolastatin10，亦称为dls-10及nsc-376128)；羟乙磺酸米伏布尔(mivobulinisethionate，亦称为ci-980)；长春新碱；nsc-639829；abt-751(abbott，亦称为e-7010)；阿托海汀(altorhyrtin，例如阿托海汀a及阿托海汀c)；海绵抑制素(例如海绵抑制素1、海绵抑制素2、海绵抑制素3、海绵抑制素4、海绵抑制素5、海绵抑制素6、海绵抑制素7、海绵抑制素8及海绵抑制素9)；盐酸西马多丁(cemadotinhydrochloride，亦称为lu-103793及nsc-d-669356)；奥里斯他汀pe(auristatinpe，亦称为nsc-654663)；索利多汀(soblidotin，亦称为tzt-1027)、ls-4559-p(pharmacia，亦称为ls-4577)；ls-4578(pharmacia，亦称为ls-477-p)；ls-4477(pharmacia)、ls-4559(pharmacia)；rpr-112378(aventis)；硫酸长春新碱；dz-3358(daiichi)；gs-164(takeda)；gs-198(takeda)；kar-2(hungarianacademyofsciences)；sah-49960(lilly/novartis)；sdz-268970(lilly/novartis)；am-97(armad/kyowahakko)；am-132(armad)；am-138(armad/kyowahakko)；idn-5005(indena)；克利特非辛52(亦称为ly-355703)；维替左酰胺(vitilevuamide)；妥布赖森a(tubulysina)；卡纳登索(canadensol)；矢车菊黄素(centaureidin，亦称为nsc-106969)；t-138067(tularik，亦称为t-67、tl-138067及ti-138067)；cobra-1(parkerhughesinstitute，亦称为dde-261及whi-261)；h10(kansasstateuniversity)；h16(kansasstateuniversity)；恩考司丁a1(oncocidina1，亦称为bto-956及dime)；dde-313(parkerhughesinstitute)；spa-2(parkerhughesinstitute)；spa-1(parkerhughesinstitute，亦称为spiket-p)；3-iaabu(cytoskeleton/mt.sinaischoolofmedicine，亦称为mf-569)；那可丁(narcosine，亦称为nsc-5366)；那卡丁(nascapine)、d-24851(astamedica)、a-105972(abbott)；哈米特林(hemiasterlin)；3-baabu(cytoskeleton/mt.sinaischoolofmedicine，亦称为mf-191)；tmpn(arizonastateuniversity)；乙酰丙酮二茂钒(vanadoceneacetylacetonate)；t-138026(tularik)；曼萨曲尔(monsatrol)；依那斯纳(inanocine，亦称为nsc-698666)；3-iaabe(cytoskeleton/mt.sinaischoolofmedicine)；a-204197(abbott)；t-607(tularik，亦称为t-900607)；rpr-115781(aventis)；艾榴塞洛素(例如去甲基艾榴塞洛素、去乙酰基艾榴塞洛素、异艾榴塞洛素a及z-艾榴塞洛素)；软海绵素b；d-64131(astamedica)；d-68144(astamedica)；重氮耐德a(diazonamidea)；a-293620(abbott)；npi-2350(nereus)；tub-245(aventis)；a-259754(abbott)；地佐他汀(diozostatin)；(-)-苯基阿夕斯汀((-)-phenylahistin，亦称为nscl-96f037)；d-68838(astamedica)；d-68836(astamedica)；肌基质蛋白b(myoseverinb)；d-43411(zentaris，亦称为d-81862)；a-289099(abbott)；a-318315(abbott)；hti-286(亦称为spa-110，三氟乙酸盐)(wyeth)；d-82317(zentaris)；d-82318(zentaris)；sc-12983(nci)；瑞伐斯他汀磷酸钠(resverastatinphosphatesodium)；bpr-0y-007(nationalhealthresearchinstitutes)；ssr-250411(sanofi)；康布瑞塔卡汀a4；艾日布尔以及其类似物及衍生物。在其它实施方案中，本发明的化合物与一种或多种烷基化剂、抗代谢物、天然产物或激素组合使用。可用于本发明的方法中的烷基化剂的实例包括(但不限于)氮芥(例如，盐酸甲基二氯乙胺(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺及甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替哌)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素等)或三氮烯(鸨烯咪胺(decarbazine)等)。可用于本发明的方法中的抗代谢物的实例包括(但不限于)叶酸类似物(例如，胺甲喋呤)或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷)及嘌呤类似物(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀)。可用于本发明的方法中的天然产物的实例包括(但不限于)长春花生物碱(例如，长春碱、长春新碱)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(例如，放线菌素d、道诺霉素、多柔比星、博来霉素、普卡霉素、丝裂霉素)或酶(例如，l-天门冬酰胺酶)。可用于治疗癌症的激素及拮抗剂的实例包括(但不限于)肾上腺皮质类固醇(例如，普赖松)、助孕素(例如，乙酸羟基孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羟孕酮)、雌激素(例如，己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如，他莫昔芬)、雄激素(例如，丙酸睪酮、氟羟甲基睪酮)、抗雄激素(例如，氟他胺(flutamide))及促性腺激素释放激素类似物(例如，亮丙立德)。可与本发明的化合物组合使用用于治疗癌症的其它药剂包括铂配位复合物(例如，顺铂、卡铂)、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、经取代的脲(例如，羟基脲)、甲肼衍生物(例如，丙卡巴肼)及肾上腺皮质阻抑剂(例如，米托坦、胺鲁米特)。可与本发明的化合物组合使用的其它抗癌药剂/药物包括(但不限于)肝脏x受体(lxr)调节剂、包括lxr激动剂及lxrβ-选择性激动剂；芳香烃受体(ahr)抑制剂；酶聚adp核糖聚合酶(parp)的抑制剂，包括奥拉帕尼(olaparib)、依尼帕尼(iniparib)、卢卡帕尼(rucaparib)、维力帕尼(veliparib)；血管内皮生长因子(vegf)受体酪氨酸激酶的抑制剂，包括西地尼布(cediranib)；程序性细胞死亡蛋白1(pd-1)抑制剂，包括尼沃鲁单抗(bristol-myerssquibbco.)及派姆单抗(pembrolizumab)(merck&co.,inc.；mk-3475)；mek抑制剂，包括考比替尼(cobimetinib)；b-raf酶抑制剂，包括威罗菲尼；细胞毒性t淋巴球抗原(ctla-4)抑制剂，包括曲美目单抗(tremelimumab)；程序性死亡-配体1(pd-l1)抑制剂，包括medi4736(astrazeneca)；wnt路径的抑制剂；表皮生长因子受体(egfr)的抑制剂，包括azd9291(astrazeneca)、厄洛替尼、吉非替尼、帕尼单抗及西妥昔单抗；腺苷a2a受体抑制剂；腺苷a2b受体抑制剂；集落刺激因子-1受体(csf1r)抑制剂，包括plx3397(plexxikon)以及cd73的抑制剂。本发明的化合物可与一种或多种包括免疫检查点抑制剂的治疗策略组合使用，这些免疫检查点抑制剂包括pd-1、pd-l1及ctla-4的抑制剂。本发明的化合物可与一种或多种选自以下的抗癌药剂组合使用：mcl-1抑制剂，例如高三尖杉酯碱(homoharringtonin，hht)及奥马西他辛(omacetaxine)；bcl-2抑制剂，例如维尼克拉(venetoclax，abt-199)、纳维克拉(navitoclax，abt-263)、abt-737、棉酚(at-101)、双棉酚酮(apogossypolone，apog2)及欧贝克拉(obatoclax)；核输出的选择性抑制剂(sine)，例如昔利尼塞(selinexor，kpt-330)。在具体实施方案中，本发明的化合物与一种或多种选自以下的抗癌药剂组合使用来治疗白血病：胺甲喋呤(folex)；奈拉滨博纳吐单抗(blinatumomab)盐酸柔红霉素(rubidomycinhydrochloride)或盐酸道诺霉素环磷酰胺氯法拉滨阿糖胞苷(tarabine)；达沙替尼盐酸多柔比星；天门冬酰胺酶菊欧氏杆菌(erwiniachrysanthemi)(erwinaze)；甲磺酸伊马替尼盐酸帕纳替尼(ponatinibhydrochloride)巯嘌呤(purinethol；普利先(purixan))；培门冬酶普赖松；硫酸长春新碱(vincasar)；硫酸长春新碱脂质体hyper-cvad(分馏环磷酰胺、长春新碱、阿德力霉素及地塞米松)；三氧化砷盐酸伊达比星盐酸米托蒽醌；硫鸟嘌呤ade(阿糖胞苷、道诺霉素及依托泊苷)；阿仑珠单抗苯丁酸氮芥奥法木单抗(ofatumumab)盐酸苯达莫司汀(bendamustinehydrochloride)磷酸氟达拉滨奥妥珠单抗(obinutuzumab)依鲁替尼(ibrutinib)艾代拉里昔(idelalisib)盐酸氮芥利妥昔单抗苯丁酸氮芥-普赖松；cvp(环磷酰胺、长春新碱及普赖松)；伯舒替尼(bosutinib)白消安美琥他辛(omacetaxinemepesuccinate，)；尼罗替尼(nilotinib)a(重组干扰素α-2b)；dot1l抑制剂，包括epz-5676(epizyme,inc.)；及溴结构域及外末端基序(bet)蛋白质的抑制剂(bet抑制剂)，包括ms417、jq1、i-bet762及i-bet151。本发明的化合物可与一种或多种其它药剂或疗法组合使用来治疗胰岛素抗性、糖尿病前期、糖尿病(例如，2型糖尿病或1型糖尿病)及糖尿病风险，该(等)其它药剂或疗法包括(但不限于)胰岛素及胰岛素类似物，例如(eiililly)、(sanofiaventis)、(novonordisk)及(pfizer)；(盐酸二甲双胍(metforminhcl)及马来酸罗格列酮(rosiglitazonemaleate)，gsk)；(格列美脲(glimepiride)及马来酸罗格列酮，gsk)；(格列吡嗪(glipizide)及盐酸二甲双胍，bristolmyerssquibb)；(格列本脲(glyburide)及盐酸二甲双胍，bristolmyerssquibb)；pparγ激动剂，例如(马来酸罗格列酮，gsk)及(盐酸吡格列酮(pioglitazonehydrochloride)，takeda/elililly)；磺酰脲，例如(格列美脲，sanofiaventis)、(格列本脲，sanofiaventis)、(格列本脲，pfizer)及/glucotrol(格列吡嗪，pfizer)；美格替耐(meglitinide)，例如(瑞格列奈(repaglinide)，novonordisk)、(那格列奈(nateglinide)，novartis)及(米格列奈(mitiglinide)，takeda)；双胍，例如(盐酸二甲双胍，bristolmyerssquibb)及(盐酸二甲双胍，depomed)；噻唑啶二酮；胰岛淀粉样多肽类似物；glp-1类似物；dpp-iv抑制剂，例如(西他列汀(sitagliptin)，merck)及(维达列汀(vildagliptin)，novartis)；ptb-1b抑制剂；蛋白激酶抑制剂(包括amp活化的蛋白激酶抑制剂)；升糖素拮抗剂、肝醣合成激酶-3β抑制剂；葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂；肝醣磷酸化酶抑制剂；钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂；及α-葡萄糖苷酶抑制剂、例如(米格列醇(miglitol)，pfizer)；他汀类、贝特类(fibrates)及(伊泽替米贝(ezetimibe))；α-阻滞剂；β-阻滞剂；钙通道阻滞剂；利尿剂；血管紧缩素转换酶(ace)抑制剂；双ace及中性肽链内切酶(nep)抑制剂；血管紧缩素-受体阻滞剂(arb)；醛固酮合成酶抑制剂；醛固酮-受体拮抗剂；内皮素受体拮抗剂；奥利司他(orlistat)；芬特明(phentermine)；西布曲明(sibutramine)；(利莫那班(rimonabant))；噻唑啶二酮(例如，罗格列酮、吡格列酮)；sglt2抑制剂(例如，达格列净(dapagliflozin)、依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)、舍格列净(sergliflozin)、坎格列净(canagliflozin)及1-氯-4-(β-d-葡萄吡喃醣-1-基)-2-[4-((’s)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯)；ppar-γ-激动剂(例如，gl262570)及拮抗剂；ppar-γ/α调节剂(例如，krp297)；α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose))；dppiv抑制剂(例如，(西他列汀)、(维达列汀)、(沙格列汀(saxagliptin))、(阿格列汀(alogliptin))及(利拉利汀(linagliptin)))；α2-拮抗剂；胰高血糖素样蛋白质-1(glp-1)受体激动剂及类似物(例如，艾赛那肽-4(exendin-4))；胰岛淀粉样多肽；蛋白质酪氨酸磷酸酶1的抑制剂；影响肝脏中失调葡萄糖产生的物质，例如，葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1,6-双磷酸酶、肝醣磷酸化酶的抑制剂；升糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶的抑制剂；糖原合成激酶及葡萄糖激酶活化剂；降脂药剂，例如hmg-coa-还原酶抑制剂(例如，辛伐他汀、阿托伐他汀)；贝特类(例如，苯扎贝特(bezafibrate)、非诺贝特(fenofibrate))、烟碱酸及其衍生物、ppar-α激动剂、ppar-δ激动剂；acat抑制剂(例如，阿伐麦布(avasimibe))；胆固醇吸收抑制剂，例如伊泽替米贝；胆汁酸结合物质，例如考来烯胺(cholestyramine)；回肠胆汁酸转运抑制剂；hdl升高化合物，例如cetp抑制剂及abc1调控剂；用于治疗肥胖的活性物质，例如西布曲明及四氢利普他汀(tetrahydrolipostatin)；sdri；阿索开(axokine)；瘦蛋白(leptin)；瘦蛋白模拟物；大麻素l受体的拮抗剂；及mch-1受体拮抗剂；mc4受体激动剂；npy5及npy2拮抗剂；β3肾上腺素能激动剂，例如sb-418790及ad-9677；5ht2c受体的激动剂；gaba-受体拮抗剂；na-通道阻滞剂；托吡酯(topiramate)；蛋白激酶c抑制剂；晚期醣化终末产物抑制剂；及醛醣还原酶抑制剂。药物制剂、给予及剂型当用作药物时，本发明化合物可以药物组合物的形式来给予，该药物组合物是指本发明化合物或其药学上可接受的盐及至少一种药学上可接受的载体的组合。这些组合物可以药物界熟知的方式来制备且可通过各种途径来给予，此取决于期望局部治疗抑或全身治疗且取决于欲治疗区域而定。给予可以是局部(包括眼部及黏膜，包括鼻内、阴道及直肠递送)、肺(例如，通过吸入或吹入粉剂或气溶胶，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮及经皮)、经眼、经口或肠胃外。经眼递送的方法可包括局部给予(滴眼剂)、经结膜下、经眼周或玻璃体内注射或通过球囊导管引入或将眼部插入件以手术方式置于结膜囊中。肠胃外给予包括静脉内、动脉内、皮下、腹腔内或肌内注射或输注；或颅内给予，例如，鞘内或脑室内给予。肠胃外给予可呈单一浓注剂量的形式，或可通过(例如)连续灌注泵进行。用于局部给予的药物组合物及制剂可包括经皮贴剂、软膏、洗剂、乳霜、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体及粉剂。常规药物载体、水溶液、粉剂或油性基质、增稠剂及诸如此类可能系必需或合乎需要的。本发明亦包括含有一种或多种上述本发明化合物作为活性成分与一种或多种药物可接受载体的组合的药物组合物。在制备本发明组合物中，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂进行稀释或以(例如)胶囊、小药囊、纸囊或其它容器的形式包封在此类载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒剂、载体或介质。因此，这些组合物可呈以下形式：锭剂、丸剂、粉剂、菱形锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有(例如)至多10重量％活性化合物的软膏、软及硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液及无菌包装粉剂。本申请中所阐述的化合物或组合物可使用有效治疗或减轻一种或多种本申请中所阐述疾病及病况的严重性的任一量及任一给予途径来给予患者。所需要的确切量将在个体间变化，此取决于个体的物种、年龄及整体状况、感染的严重性、疾病或病症、特定药剂、其给予模式及诸如此类而定。所提供化合物较佳调配成特定单位剂型以便于给予及剂量均匀。本申请中所用的表述“单位剂型”是指适于欲治疗患者的药剂的物理离散单位。本发明化合物的治疗剂量可根据(例如)治疗的具体用途、化合物的给予方式、患者的健康及状况及开处方医师的判断变化。药物组合物中本发明化合物的比例或浓度可取决于多种因素(包括剂量、化学特征(例如，疏水性)及给予途径)而变化。例如，本发明化合物可以含有约0.1w/v％至约10w/v％化合物的生理缓冲液水溶液来提供用于肠胃外给予。一些典型剂量范围为每天约1μg/kg体重至约1g/kg体重。在一些实施方案中，剂量范围为每天约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体重。剂量可能取决于以下变量：例如疾病或病症进展的类型及程度、特定患者的整体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂的配方及其给予途径。可根据源自活体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线来推断有效剂量。实施例如下文实施例中所描述，根据以下一般程序来制备化合物。应了解，尽管一般方法描述了某些本发明化合物的合成，但以下一般方法及本领域中普通技术人员已知的其它方法可应用于本申请中所阐述的所有化合物及这些化合物中的每一个的子类及种类。使用发现sp系统在cem反应器中实施微波反应。如果提供了nmr数据，则光谱是在varian-400(400mhz)中获得。光谱以自四甲基硅烷的低磁场ppm来报告，其中质子数、多重性及在某些情形中偶合常数连同对氘化溶剂的参考一起在括号内显示。亦使用手册中所阐述的标准方法通过isco急骤色谱法系统来纯化化合物。通过如下文所阐述的酸性、碱性或中性制备型hplc方法来纯化化合物。制备型rp-hplc方法arp-hplc(c-18,bostongreenods150*30mm*5μm；洗脱剂梯度：水+0.1％tfa/乙腈＝81：19至51：49)流动相a：水+0.1％tfa；流动相b：ch3cn；流速：30ml/min；检测：uv220nm/254nm；柱：bostongreenods150*30mm*5μm；柱温度：30℃。制备型rp-hplc方法brp-hplc(c-18,phenomenexsynergic18250*21.2mm*4μm；洗脱剂梯度：水+0.1％tfa/乙腈＝75：25至45：55)。流动相a：水+0.1％tfa；流动相b：ch3cn；流速：25ml/min；检测：uv220nm/254nm；柱：phenomenexsynergic18250*21.2mm*4μm；柱温度：30℃。制备型rp-hplc方法crp-hplc(c-18,phenomenexsynergic18250*21.2mm*4μm；洗脱剂梯度：水+0.05％hcl/乙腈＝82：18至52：48)。流动相a：具有0.05％hcl的水；流动相b：ch3cn；流速：30ml/min；检测：uv220nm/254nm；柱：phenomenexgemini150*30mm*4μm；柱温度：30℃。制备型rp-hplc方法drp-hplc(c-18,phenomenexgemini150*25mm*10μm；洗脱剂梯度：水+0.05％氢氧化铵/乙腈＝30：70至0：100)。流动相a：具有0.05％氢氧化铵的水；流动相b：ch3cn；流速：25ml/min；检测：uv220nm/254nm；柱：phenomenexgemini150*25mm*10μm；柱温度：30℃。制备型rp-hplc方法e流动相a：具有0.1％tfa的水；流动相b：具有0.1％tfa的乙腈；流速：25ml/min；检测：uv220nm/254nm；柱：c-18synergimax-rp150*30mm*4μm；柱温度：30℃。中性制备型hplc方法f流动相a：水流动相b：ch3cn流速：120ml/min。检测：uv220nm/254nm柱：phenomenexsynergimax-rp250*50mm*10μm柱温度：30℃制备型hplc方法g流动相a：水(10mmnh4hco3)流动相b：ch3cn流速：25ml/min。检测：uv220nm/254nm柱：xtimatec18150*25mm*5μm柱温度：30℃lcms数据是通过使用以下色谱法条件获得：lcms方法ahplc系统：watersacquity；柱：watersacquitycshtmc181.7μm.guard柱：watersassy.frit,0.2μm,2.1mm；柱温度：40℃。流动相：a：tfa：水(1：1000，v：v)；流动相b：tfa：acn(1：1000，v：v)；流速：0.65ml/min；注入体积：2μl；获取时间：约1.5min。质谱仪：waterssqd；离子化：正电子喷雾离子化(esi)；模式扫描(100-1400m/z，在每0.2秒内)；es毛细管电压：3.5kv；es锥孔电压：25v。源温度：120℃；去溶剂化温度：500℃；去溶剂化气流量：氮设置650(l/h)；锥孔气流量：氮设置50(l/h)。lcms方法bhplc系统：watersacquity；柱：watersacquitycshtmc181.7μm.guard柱：watersassy.frit,0.2μm,2.1mm；柱温度：40℃。流动相：a：tfa：水(1：1000，v：v)；流动相b：tfa：acn(1：1000，v：v)；流速：0.65ml/min；注入体积：2μl；获取时间：约1.5min。质谱仪：waterssqd；离子化：正电子喷雾离子化(esi)；模式扫描(100-1400m/z，在每0.2秒内)；es毛细管电压：3.5kv；es锥孔电压：25v；源温度：120℃；去溶剂化温度：500℃；去溶剂化气流量：氮设置650(l/h)；锥孔气流量：氮设置50(l/h)。lcms方法clcms方法dlcms方法elcms方法flcms方法ghplc系统：watersacquity；柱：watersacquitycshtmc181.7μm.guard柱：watersassy.frit,0.2μm,2.1mm；柱温度：40℃。流动相：a：tfa：水(1：1000，v：v)；流动相b：tfa：acn(1：1000，v：v)；流速：1ml/min；注入体积：2μl；获取时间：约115min。质谱仪：waterssqd；离子化：正电子喷雾离子化(esi)；模式扫描(100-1400m/z，在每0.2秒内)；es毛细管电压：3.5kv；es锥孔电压：25v。源温度：120℃；去溶剂化温度：500℃；去溶剂化气流量：氮设置650(l/h)；锥孔气流量：氮设置50(l/h)。以下方法是用于外消旋化合物的超临界流体色谱法(sfc)分离方法：方法a仪器：tharsfc80；柱：ad250mm*30mm,5μm；流动相：a：超临界co2，b：ipa(0.05％dea)，a：b＝80：20(60ml/min)；柱温度：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm。方法b仪器：sfcmg2；柱：oj250mm*30mm，5μm；流动相：a：超临界co2，b：meoh(0.05％dea)，a：b＝90：10(70ml/min)；柱温度：38℃；喷嘴压力：100巴；喷嘴温度：60℃；蒸发器温度：20℃；微调器温度：25℃；波长：220nm。x射线粉末衍射(xrpd)方法a参数值仪器rigakusmartlabsystem几何学反射bbx射线管铜单色化β过滤器检测器d'texpsd电压(kv)40.00电流(ma)44.00起始角(2θ)2.00终止角(2θ)70.00步长(2θ)0.04扫描速度(2θ)3.00狭缝(s0deg,s1deg,s3mm)1/3,4,13量测类型对称θ：2θ试样架si低背景试样旋转(rpm)75本发明是通过以下实施例来阐释，其中可使用以下缩写：中间体1.4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯步骤1：4-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯向1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(25g，21.2mmmol)于乙二醇(250ml)中的溶液中添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5g，25.4mmol)及koh(24g，42.4mmol)。将混合物在100℃下搅拌2天。用水稀释混合物并用etoac(500ml×3)萃取。用盐水(2l×3)洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，并过滤。浓缩滤液，并通过isco柱(自100％dcm至于dcm中的6％meoh)纯化残余物得到了黄色油状4-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯。产量：40g(47％)；lcms方法d：rt＝1.819min；(m+h)+＝300.2。1hnmr(dmso-d6,)：δppm11.66(s,1h),8.74(s,1h),8.12(d,j＝7.2hz,1h),7.77(d,j＝6.4hz,1h),7.67(s,1h),6.17(s,1h),4.04-4.05(m,2h),3.56(t,j＝5.6hz,2h),3.17(s,1h),2.50-2.55(m,1h),1.43(s,9h)。步骤2：4-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(40g，134mmol)于无水meoh：thf(500ml，1：1)中的溶液中添加pd(oh)2/c(4g，10％)。用h2(40psi)将混合物吹扫并脱气三次，随后在h2(40psi)下在45℃下搅拌24h。过滤混合物并浓缩滤液得到了4-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(30g，74％收率)。lcms方法d：rt＝1.825min；(m+h)+＝302.2。1hnmr(dmso-d6)：δppm11.34(s,1h),8.69(s,1h),8.05(d,j＝5.6hz,1h),7.53(d,j＝5.2hz,1h),7.38(s,1h),4.06(d,j＝11.6hz,2h),2.91-2.98(m,3h),1.92(d,j＝12.0hz,2h),1.48-1.57(m,2h),1.41(s,9h)。步骤3：2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸向4-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(10g，0.03mol)于dmf(200ml)中的混合物中添加5-氟-2-碘苯甲酸(8.3g，0.03mol)、cu(384mg，0.01mol)及k2co3(12g，0.09mol)。用n2将混合物脱气并吹扫3次随后在n2下在130℃下加热17h。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。将残余物添加至水(500ml)中并添加3mhcl(aq.)至ph＝3-4，用etoac/i-proh(v/v,10/3,3×400ml)萃取，并将合并的有机层经无水na2so4干燥并过滤。在减压下浓缩滤液得到了褐色固体状2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸。产量：14g(100％粗制物)；lcms方法c：rt＝0.645min；(m+h)+＝440.3。步骤4：4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(5g，0.01mol)于dmf(100ml)中的混合物中添加n-甲基丙烷-2-胺(1.2g，0.02mol)、hatu(7.6g，0.02mol)及diea(6.5g，0.05mol)。用n2将混合物脱气并吹扫3次随后在n2下在20-28℃下加热2h。在减压下浓缩反应物。将残余物添加至水(50ml)中，用etoac(3×80ml)萃取，并用水(3×60ml)洗涤合并的有机层。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过在硅胶上柱色谱法(用石油醚/etoac＝1/1洗脱)来纯化残余物得到了黄色油状4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。产量：5.2g(92％)；lcms方法d：rt＝2.574min；(m+h)+＝495.2。1hnmr(cd3od)：δppm8.50-8.65(m,1h),8.15-8.25(m,1h),7.70-7.80(m,1h),7.60-7.70(m,1h),7.40-7.50(m,2h),7.35-7.40(m,1h),4.40-4.55(m,0.5h),4.15-4.30(m,2h),3.55-3.65(m,0.5h),3.05-3.15(m,1h),2.90-3.05(m,2h),2.65-2.70(m,1.5h),2.45-2.50(m,1.5h),2.00-2.10(m,2h),1.60-1.75(m,2h),1.45-1.55(m,9h),0.95-1.15(m,3h),0.15-0.60(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.22至-113.44。中间体2-17.通过上文针对中间体1所阐述的方法合成了以下中间体。中间体2-17的表征数据显示于表2中。表1.表2.中间体17a-17b.2-(3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(中间体17a)及5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-氧代环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(中间体17b)步骤1：3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶向1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(20.0g，169.29mmol)于600ml乙烷-1,2-二醇中的溶液中添加koh(28.5g，507.87mmol)，在所有koh皆完全溶解之后，然后添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(53.0g，338.58)。将混合物脱气并用n2吹扫。将所得混合物在100℃至110℃(油温)下在n2下搅拌24h。使反应物冷却至30℃至40℃，然后用etoac(600ml)稀释并用h2o(3×800ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。用etoac(50ml)洗涤所得残余物并过滤。收集滤饼并在减压下干燥得到了白色固体状3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶。产量：29.0g(67％)；lcms方法c：rt＝0.547min；(m+h)+＝257.0。1hnmr(cd3od)：δppm8.64(d,j＝1.2hz,1h),8.07(d,j＝6.0hz,1h),7.77-7.80(m,1h),7.74-7.78(m,1h),7.52(s,1h),6.08(t,j＝4.0hz,1h),3.99(s,4h),2.60-2.70(m,2h),2.40-2.50(m,2h),1.89-1.95(t,j＝6.8hz,2h)。步骤2：3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶向3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(29.0g，113.15mmol)于400mlmeoh及200mlthf中的溶液中添加pd(oh)2/c(6.0g，10％，干燥)。用h2将混合物脱气并吹扫3次。在h2(40psi)下在40℃至50℃下将所得混合物氢化24h。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液得到了白色固体状3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。产量：28.0g(96％)；lcms方法c：rt＝0.560min；(m+h)+＝259.0。1hnmr(cd3od)：δppm8.63(d,j＝0.8hz,1h),8.04(d,j＝5.2hz,1h),7.77-7.80(dd,j＝0.8,5.2hz,1h),7.34(s,1h),3.95-4.05(m,4h)，2.85-2.95(m,1h),2.00-2.10(m,2h),1.80-1.95(m,4h),1.70-1.80(m,2h)。步骤3：2-(3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸向3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(9.0g，34.84mmol)于200ml无水dmf中的溶液中添加5-氟-2-碘苯甲酸(9.3g，34.84mmol)、cu(442mg，6.97mmol)及k2co3(14.4g，104.52mmol)。用n2将所得混合物脱气并吹扫3次，然后在n2下在130℃下搅拌24h。然后通过硅藻土过滤反应混合物。用etoac(150ml)洗涤滤饼并在减压下浓缩滤液以去除大部分etoac及dmf。将所得残余物倒入水(300ml)中。通过6nhcl将水层调节至ph＝6-7，用etoac(3×300ml)萃取，且形成一些白色沉淀物。然后过滤悬浮液。收集滤饼并在减压下干燥，得到了第一批白色固体状2-(3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(7.5g)。用盐水(3×300ml)洗涤有机层，然后经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩滤液得到了第二批褐色固体状2-(3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(4.5g)。产量：12.0g(87％)；lcms方法e：rt＝0.649min；(m+h)+＝397.0。1hnmr(dmso-d6)：δppm8.45(s,1h),8.20-8.22(d,j＝5.6,1h),7.60-7.80(m,4h),7.53(s,1h),3.95(4,1h),2.90-3.00(m,1h),2.03-2.10(m,2h),1.65-1.85(m,6h)。19fnmr(dmso-d6)：δppm-112.83。步骤4：2-(3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(中间体17a)向2-(3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(6.0g，15.14mmol)于120ml无水ch2cl2中的溶液中添加n-甲基丙烷-2-胺(1.7g，22.71mmol)、hatu(6.3g，16.65mmol)及diea(5.9g，45.42mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18h。然后在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于h2o(50ml)中并用ch2cl2(2×100ml)萃取，然后在减压下浓缩有机层得到了粗制黄色油状2-(3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(7g，98％粗制物)，然后得到2.2g粗制物，通过碱性制备型rp-hplc方法g对其进行纯化得到了白色固体状2-(3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(中间体17a)(1.2g)。lcms方法e：rt＝0.668min；(m+h)+＝452.1。1hnmr(cd3od)：δppm8.52-8.61(m,1h),8.15-8.18(m,1h),7.61-7.73(m,2h),7.33-7.43(m,3h),4.45-4.48(m,0.5h),3.97(s,4h),3.54-3.59(m,0.5h),2.90-3.00(m,1h),2.43-2.66(m,3h),1.70-2.10(m,8h),0.95-1.04(m,3h),0.15-0.60(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-109.72至-106.43。步骤5：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-氧代环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(中间体17b)向2-(7-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(3.9g，8.64mmol)于thf(30ml)中的溶液中添加hcl水溶液(30ml，3n于h2o中)。将所得混合物在40℃(油温)下搅拌20h。通过nh3-h2o将反应混合物调节至ph＝10并用etoac(3×50ml)萃取。用盐水(2×100ml)洗涤有机层，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液得到了黄色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(7-(4-氧代环己基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺。产量：2.8g(80％)；lcms方法c：rt＝0.616min；(m+h)+＝408.1。1hnmr(cd3od)：δppm8.55-8.65(m,1h),8.20-8.25(m,1h),7.80-7.84(m,1h),7.67-7.75(m,1h),7.36-7.50(m,3h),4.43-4.49(m,0.5h),3.40-3.60(m,1.5h),2.44-2.80(m,9h),1.90-2.05(m,2h),0.95-1.13(m,3h),0.18-0.60(m,2h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.62至-113.11。中间体17c.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺步骤1：2-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸将3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(5g，25.38mmol)、5-氟-2-碘苯甲酸(6.8g，25.38mmol)、cu(322mg，5.08mmol)及k2co3(10.5g，76.13mmol)于无水dmf(50ml)中的混合物在130℃下搅拌18h。在高真空下浓缩混合物并用h2o(50ml)稀释残余物并用3nhcl水溶液酸化至ph＝3至4。通过过滤收集所得黄色固体，用h2o(3×20ml)洗涤并在高真空下干燥得到了黄色固体状2-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。产量：5.8g(68％)；lcms方法c：rt＝0.551min；(m+h)+＝334.8,336.8(溴同位素)。步骤2：2-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺向2-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(4.8g，14.32mmol)于无水dcm(150ml)中的溶液中依次添加(cocl)2(18.2g，12ml，143.23mmol)及dmf(2ml)。将混合物在n2下在19-25℃下搅拌2h。添加其它(cocl)2(2ml)并在19-25℃下搅拌2h。在减压下浓缩混合物。用dcm(150ml)稀释残余物。添加diea(7.4g，57.28mmol)及n-甲基丙烷-2-胺(2.1g，28.64mmol)并将混合物在19-25℃下搅拌18h。在减压下浓缩反应物并通过在硅胶上柱色谱法(用石油醚/etoac＝10/1至2/3洗脱)纯化残余物得到了褐色油状2-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺。产量：3.8g(68％)；lcms方法c：rt＝0.634min；(m+h)+＝389.9,391.9(溴同位素)。步骤3：6-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁基酯用n2将2-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(100mg，0.26mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁基酯(138mg，0.38mmol)、pd(dppf)cl2(19mg，0.026mmol)及na2co3(68mg，0.64mmol)于二烷/h2o(3ml/1ml，v/v)中的混合物鼓泡5min。将混合物在80℃下在n2下搅拌18h。用h2o(20ml)稀释混合物，用etoac(3×20ml)萃取并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩并通过在硅胶上柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯＝10/1至2/3洗脱)纯化得到了黄色油状6-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁基酯(200mg，96％收率)。lcms方法e：rt＝2.246min；(m+h)+543.2；1hnmr(cd3od)：δppm8.61-8.67(m,1h),8.25(d,j＝1.2hz,1h),7.95(d,j＝6.0hz,1h),7.81(s,1h),7.70-7.75(m,1h),7.45-7.50(m,3h),7.39(d,j＝2.8hz,1h),7.25(d,j＝8.0hz,1h),4.63(s,2h),4.40-4.50(m,0.5h),3.60-3.70(m,2.5h),2.90-2.95(m,2h),2.47-2.64(m,3h),1.50(s,9h),0.95-1.05(m,3h),0.30-0.55(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-111.70。步骤4：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺在0℃下向6-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1h)-甲酸叔丁基酯(170mg，0.31mmol)于无水dcm(20ml)中的混合物中添加hcl-二烷(5ml，4n)。将混合物在16-24℃下搅拌2h直至lc-ms显示完成反应为止。在减压下浓缩混合物得到了粗制黄色油状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(138mg，100％粗制产率)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms方法e：rt＝1.935min；(m+h)+＝443.2；1hnmr(cd3od)：δppm8.59-8.65(m,1h),8.25(d,j＝1.2hz,1h),7.93(d,j＝6.0hz,1h),7.77(s,1h),7.70-7.75(m,1h),7.35-7.50(m,4h),7.16(d,j＝8.0hz,1h),4.45-4.50(m,0.5h),4.00(s,2h),3.60-3.65(m,0.5h),3.13(t,j＝5.6hz,2h),2.92(t,j＝5.6hz,2h),2.45-2.63(m,3h),1.00-1.05(m,3h),0.30-0.55(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-112.80。中间体18.4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯步骤1：4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯向5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶(2g，16.8mmmol)于1,2-乙二醇(40ml)中的溶液中添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(6.7g，33.5mmol)及koh(3.8g，6.72mmol)。将混合物在95℃下搅拌18h。然后用乙酸乙酯(30ml)稀释混合物并用盐水(50ml×3)洗涤，经na2so4干燥，并过滤。浓缩滤液并通过硅胶上的isco柱(自100％dcm至dcm/meoh＝10/1)纯化残余物得到了黄色油状4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯。产量：3g(60％)；lcms方法d：rt＝1.679min；(m+h)+＝301.2。步骤2：4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(3g，10mmol)于无水meoh-thf(20ml)中的溶液中添加pd(oh)2(0.3g，10％)。用h2将混合物吹扫并脱气三次随后在h2(50psi)下在45℃下搅拌5天。过滤混合物并浓缩滤液得到了粗制黑色固体状4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。产量：3g(99％粗制物)；lcms方法d：rt＝1.585min；(m+h)+＝303.2。中间体19.6-甲酰基-1h-吲哚-2-甲腈步骤1：6-溴-1h-吲哚-2-甲酸向6-溴-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(1.0g，3.73mmol)于thf(15ml)及h2o(2ml)中的溶液中添加lioh·h2o(313mg，7.46mmol)。将所得混合物在7-20℃下搅拌约20h。然后通过3nhcl将反应混合物调节至ph＝7.0。在减压下浓缩混合物得到了粗制黄色固体状6-溴-1h-吲哚-2-甲酸，其系直接用于下一步骤。产量：1.2g；1hnmr(dmso-d6)：δppm7.66(s,1h),7.53(d,j＝8.8hz,1h),7.11(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),6.94(s,1h)。步骤2：6-溴-1h-吲哚-2-甲酰胺向6-溴-1h-吲哚-2-甲酸(1.2g，5.0mmol，粗制物)于ch2cl2(50ml，无水)中的溶液中添加(cocl)2(1.9g，15.0mmol)及dmf(2滴，催化剂，无水)。将所得混合物在50℃下搅拌约2h。然后经5min逐滴添加nh3-h2o(15ml)。将所得混合物在5-15℃下搅拌约20h。然后过滤反应混合物并收集滤饼并在减压下干燥，得到了粗制浅黄色粉末状6-溴-1h-吲哚-2-甲酰胺。产量：1.0g(84％粗制物)；1hnmr(dmso-d6)：δppm11.75(s,1h),7.96-8.03(m,2h),7.81(s,1h),7.67(s,1h),7.41(s,1h),7.34-7.37(m,1h),7.25-7.28(m,1h),7.08(s,1h)。步骤3：6-溴-1h-吲哚-2-甲腈向6-溴-1h-吲哚-2-甲酰胺(1.0g，4.2mmol，粗制物)于chcl3(15ml)中的溶液中添加pocl3(2.2g，1.4ml，14.7mmol)。将所得混合物在70℃下在n2下搅拌约20h。用水(30ml)稀释反应混合物并通过nh3-h2o调节至ph＝7.0。用etoac(2×30ml)萃取水层。在减压下浓缩有机层。通过在硅胶上柱色谱法(石油醚/etoac＝20/1至4/1)纯化残余物得到了褐色粉末状6-溴-1h-吲哚-2-甲腈。产量：850mg(92％)；1hnmr(cdcl3)：δppm8.65(s,1h),7.83(s,1h),7.48(d,j＝8.8,1h),7.31(d,j＝8.8,1h),7.14(s,1h)。步骤4：6-甲酰基-1h-吲哚-2-甲腈在10-15℃下向6-溴-1h-吲哚-2-甲腈(500mg，2.26mmol)于thf(20ml，无水)中的溶液中一次性添加nah(362mg，9.04mmol，60％于矿物油中)。将混合物在10-15℃下搅拌15min。然后使混合物冷却至-70℃，并经由注射器逐滴添加t-buli(4.35ml，5.65mmol，1.3m于戊烷中)并将混合物在-70℃下搅拌20min。在-70℃下经由注射器逐滴添加无水dmf(991mg，1ml，13.56mmol)并将混合物在-70℃下在n2下搅拌2h。然后用饱和nh4cl溶液(30ml)淬灭混合物并用etoac(3×30ml)萃取。用盐水(2×40ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。用etoac(15ml)稀释残余物并将悬浮液搅拌10min。通过过滤收集固体并通过在减压下浓缩干燥得到了褐色固体状6-甲酰基-1h-吲哚-2-甲腈。产量：290mg(75％)；1hnmr(cdcl3)：δppm10.00(s,1h),8.16(s,1h),7.89(d,j＝8.4,1h),7.47(d,j＝8.4,1h),7.30(s,1h)。中间体20.6-甲酰基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-3-甲腈步骤1：4-(2-氰基-1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯在0℃下向氢化钠(2.0g，50mmol)于无水dmf(50ml)中的60％悬浮液中逐滴添加2-氰基乙酸乙酯(5.33ml，50mmol)。在0℃下将混合物再搅拌30分钟。在0℃下向所得灰色悬浮液中添加4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(7.97g，40mmol)。将所得深红色混合物在0℃下搅拌30分钟并经2h升温至室温。使反应混合物冷却至0℃，并添加mei(7.8ml)，随后kotbu(8.4g，75mmol)。在添加之后，在室温下将混合物搅拌2天，之后用nh4cl水溶液淬灭。用etoac将混合物萃取两次并合并有机层并用h2o及盐水连续洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物得到了4-(2-氰基-1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯。产量6.04g。lcms方法b：rt＝1.42min。步骤2：3-氰基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯向4-(2-氰基-1-乙氧基-1-氧代丙烷-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(6.039g，19.72mmol)于etoh(60ml)中的溶液中添加饱和nh4cl水溶液(15ml)及铁粉末(5.803g，98.61mmol)。将混合物加热至回流过夜。然后使混合物冷却至室温并通过短硅藻土垫过滤，用etoac洗涤。用h2o、盐水洗涤滤液，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物得到了3-氰基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯。产量4.404g。lcms方法b：rt＝1.07min；(m+h)+＝231.1。步骤3：6-(羟基甲基)-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-3-甲腈在n2气氛下向3-氰基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(2.101g，9.12mmol)于无水thf(40ml)中的溶液中相继添加libh4的溶液(9.1ml，18.2mmol)及meoh(0.2ml)。将混合物加热至回流并保持2h，之后用nh4cl水溶液淬灭。用etoac将混合物萃取两次并合并有机层并用h2o及盐水连续洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤色谱法纯化残余物得到了6-(羟基甲基)-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-3-甲腈。产量1.42g。lcms方法b：rt＝0.79min；(m+h)+＝203.1。步骤4：6-甲酰基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-3-甲腈向6-(羟基甲基)-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-3-甲腈(0.597g，2.95mmol)于dcm中的溶液中添加活性mno2(2.57g，29.56mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，之后通过短硅藻土垫过滤。浓缩滤液以去除溶剂并通过急骤色谱法纯化所得残余物得到了6-甲酰基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-3-甲腈。产量0.347g。lcms方法b：rt＝1.25min。中间体21.n-(反式-4-甲酰基环己基)甲磺酰胺步骤1：反式-4-(甲基磺酰氨基)环己烷甲酸甲酯向反式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(7.0g，36.14mmol)于200ml无水ch2cl2中的溶液中添加(meso2)2o(7.5g，43.37mmol)及et3n(11.0g，108.42mmol)。将所得混合物在8-18℃下搅拌18h。通过1nhcl水溶液将反应混合物调节至ph＝6-7。在减压下浓缩混合物并用etoac(3×150ml)萃取。用盐水(2×100ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥并在减压下浓缩得到了白色固体状反式-4-(甲基磺酰氨基)环己烷甲酸甲酯。产量：9.0g(100％粗制物)；1hnmr(cd3od)：δppm3.65(s,3h),3.15-3.25(m,1h),2.95(s,3h),2.20-2.35(m,1h),1.95-2.10(m,4h),1.40-1.60(m,2h),1.25-1.40(m,2h)。步骤2：n-(反式-4-甲酰基环己基)甲磺酰胺用n2将反式-4-(甲基磺酰氨基)环己烷甲酸甲酯(4.0g,17.00mmol)于无水甲苯(100ml)中的溶液脱气及吹扫3次，随后冷却至-75℃。在n2下逐滴添加dibal-h的溶液(11.9ml，11.90mol,1m于甲苯中)(使内部温度保持低于-70℃)。在添加后，将混合物在-75℃下剧烈搅拌3h。在低于-70℃下逐滴添加meoh(5ml)，随后在-70℃下逐滴添加饱和罗谢尔盐(rochellsalt)的溶液(水溶液，200ml)及etoac(200ml)。使混合物升温至室温并在室温下搅拌18h。分离水层并用etoac(2×200ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。然后通过在硅胶上柱色谱法(石油醚/etoac＝1/1)纯化粗制产物得到了白色固体状n-(反式-4-甲酰基环己基)甲磺酰胺。产量：2.0g(57％)；1hnmr(meod)：δ9.59(s,1h),3.10-3.25(m,1h),2.90-3.00(m,3h),2.10-2.30(m,1h),1.85-2.10(m,4h),1.30-1.45(m,2h),1.10-1.30(m,2h)。中间体22.(反式-3-甲酰基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯将(反式-3-(羟基甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(250mg，1.24mmol)及pcc(535mg，2.48mmol)于无水dcm(12ml)中的混合物在19-28℃下搅拌18h直至tlc(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)显示完成反应为止。过滤混合物并在减压下在低于35℃下浓缩滤液。通过在硅胶上柱色谱法(用石油醚/etoac＝4/1至2/1洗脱)纯化残余物得到了无色油状(反式-3-甲酰基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯。产量：240mg(96％)；1hnmr(cdcl3)：δppm9.76(d,j＝2.0hz,1h),4.65-4.70(m,1h),2.95-3.00(m,1h),2.55-2.65(m,2h),2.05-2.10(m,2h),1.37(s,9h)。中间体23.(反式-4-(2-氧代乙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯将(反式-4-(2-羟基乙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(250mg，1.03mmol)及pcc(444mg，2.06mmol)于无水dcm(10ml)中的混合物在5-17℃下搅拌2h。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。通过在硅胶上柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯＝3/1洗脱)纯化残余物得到了白色固体状(反式-4-(2-氧代乙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯。产量：190mg(76％)；1hnmr(cdcl3)：δppm9.69(s,1h),4.30-4.34(m,1h),3.32-3.35(m,1h),2.26(d,j＝6.4hz,2h),1.93-1.98(m,2h),1.70-1.77(m,3h),1.37(s,9h),1.01-1.09(m,4h)。中间体24-24a.甲酸2-(5-甲酰基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙酯(中间体24)及1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲醛(中间体24a)步骤1.4-((2-羟基乙基)氨基)-3-硝基苯甲腈在n2下向4-氟-3-硝基苯甲腈(15g，90.4mmol)及2-氨基乙醇(11.0g，180.7mmol)于无水dmf(600ml)中的溶液中添加k2co3(37.4g，271.2mmol)，然后将反应混合物在25℃下搅拌2h。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。用h2o(100ml)洗涤残余物并用etoac(3×500ml)萃取混合物。用盐水(20ml)洗涤有机层，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩得到了4-((2-羟基乙基)氨基)-3-硝基苯甲腈。黄色固体状残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。产量：17.3g。lcms方法e：rt＝1.016min；(m+h)+＝207.9。步骤2.3-氨基-4-((2-羟基乙基)氨基)苯甲腈在n2下向4-((2-羟基乙基)氨基)-3-硝基苯甲腈(17.3g，83.6mmol)于etoh(800ml)及h2o(400ml)中的溶液中添加fe(23.4g，418.0mmol)及nh4cl(44.8g，836.0mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌2h。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。将所得残余物溶解于etoac(500ml)中，用h2o(2×100ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩得到了3-氨基-4-((2-羟基乙基)氨基)苯甲腈。棕红色固体状残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。产量：11.6g。lcms方法d：rt＝0.941min；(m+h)+＝178.2。步骤3.3-氨基-4-((2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)氨基)苯甲腈向3-氨基-4-((2-羟基乙基)氨基)苯甲腈(11.6g，65.46mmol)及叔丁基氯二甲基硅烷(11.84g，78.55mmol)于无水dmf(300ml)中的溶液中添加咪唑(11.14g，163.65mmol)，然后将反应物在35℃下搅拌16h。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。将反应混合物添加至水(1000ml)中并用etoac(3×500ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤有机层，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩得到了黑色油状3-氨基-4-((2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)氨基)苯甲腈，其不经进一步纯化即用于下一步骤。产量：25g。lcms方法c：rt＝0.878min；(m+h)+＝292.1步骤4.1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈在0℃下向3-氨基-4-((2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)氨基)苯甲腈(14g，48.1mmol)于无水thf(400ml)中的溶液中添加碳酸双(三氯甲基)酯的溶液(btc,28.5g，96.2mmol)。然后在0℃下将et3n(33ml)逐滴添加至混合物中。在添加之后，将反应物在25℃下搅拌2h。将反应物倒入饱和nahco3水溶液(500ml)中，用etoac(3×300ml)萃取。用盐水洗涤有机层，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。通过在硅胶上柱色谱法(用石油醚：etoac＝5：1至1：1洗脱)纯化残余物得到了1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈。产量：4.8g(31％)。lcms方法f：rt＝1.378min.(m+h)+＝318.31hnmr(cdcl3)：δ10.06(brs,1h),7.31(d,j＝8.4hz,1h),7.16(s,1h),7.11(d,j＝8.0hz,1h),3.94-3.96(m,2h),3.83-3.85(m,2h),0.67(s,9h),-0.198(s,6h)。步骤5.1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲醛(中间体24a)及甲酸2-(5-甲酰基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基酯(中间体24)在n2下向1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈(6.1g，19.2mmol)于hcooh(120ml)及h2o(40ml)中的溶液中添加ni-al(8.27g，96.2mmol)，然后将反应混合物在90℃下搅拌16h。然后过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。通过在硅胶上柱色谱法(用dcm：meoh＝10：1洗脱)纯化残余物得到了白色固体状1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲醛(中间体24a)及黄色固体状2-(5-甲酰基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基甲酸酯(中间体24)。中间体24.甲酸2-(5-甲酰基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙酯：产量：1.7g(27％)。lcms方法f：rt＝0.858min；(m+h)+＝235.21hnmr(dmso-d6)：δ11.27(brs,1h),9.87(s,1h),8.12(s,1h),7.63(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.42(s,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),4.35-4.38(m,2h),4.12-4.14(m,2h)。中间体24a.1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲醛：产量：1.5g(27％)。lcms方法f：rt＝0.788min；(m+h)+＝207.21hnmr(dmso-d6)：δ11.20(brs,1h),9.86(s,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.40(s,1h),7.31(d,j＝8.0hz,1h),4.86(s,1h),3.85-3.86(m,2h),3.63-3.65(m,2h)。实施例1.5-((7-(5-(4-氟-2-(三氟甲基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮步骤1：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺在冰冷水下向4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体1,840mg，1.69mmol)于ch2cl2(20ml)中的混合物中添加hcl-二烷(3ml)。将混合物在室温下搅拌2h。然后在减压下浓缩混合物并用10％naoh溶液将残余物碱化至ph＝10-12，并用dcm/异丙醇＝10/1(3×40ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液得到了黄色油状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。产量：640mg(96％粗制物)；lcms方法b：rt＝0.758min；(m+h)+＝395.4。1hnmr(cd3od)：δppm8.53-8.61(m,1h),8.15-8.19(m,1h),7.74-7.76(d,j＝5.2hz,1h),7.62-7.68(m,1h),7.33-7.45(m,3h),4.43-4.47(m,0.5h),3.55-3.58(m,0.5h),3.15-3.25(m,2h),3.00-3.10(m,1h),2.85-2.95(m,2h),2.43-2.65(m,3h),2.09(d,j＝12.8hz,2h),1.70-1.85(m,2h),0.95-1.05(m,3h),0.20-0.55(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.21至-113.49。步骤2：2-(3-(1-苄基哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺将5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(25mg，0.06mmol)、苯甲醛(13mg，0.13mmol)、nabh3cn(15mg，0.24mmol)于meoh(4ml)中的混合物在70℃下搅拌17h。然后在减压下浓缩混合物。通过碱性制备型rp-hplc方法d纯化残余物得到了白色固体状2-(3-(1-苄基哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺。产量：7.6mg(25％)；lcms方法e：rt＝0.907min；(m+h)+＝485.4。1hnmr(cd3od)：δppm8.50-8.60(m,1h),8.13-8.17(m,1h),7.73-7.74(d,j＝5.2hz,1h),7.55-7.65(m,1h),7.20-7.45(m,8h),4.43-4.46(m,1h),3.61(s,2h)3.00-3.07(m,2h)2.85-2.94(m,1h),2.42-2.63(m,3h),2.20-2.30(m,2h),1.84-2.04(m,4h),0.98-1.03(m,3h),0.20-0.51(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.33至-113.62。实施例2至17.通过上文针对实施例1所阐述的方法合成了以下实施例。表3.实施例18-18a.(反式-4-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例18a)及2-(3-(1-(2-(反式-4-乙酰氨基环己基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(实施例18)步骤1：(反式-4-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例18a)将5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(实施例1，步骤1，120mg，0.24mmol，hcl盐),中间体23(87mg，0.36mmol)、et3n(121mg，0.17ml，1.2mmol)及nabh3cn(75mg，1.2mmol)于无水meoh(6ml)中的混合物在70℃下搅拌18h。然后在减压下浓缩混合物。将残余物添加至h2o(20ml)中并用etoac(3×40ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过在硅胶上柱色谱法(用ch2cl2/meoh＝9/1洗脱)来纯化残余物得到了白色固体状(反式-4-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg，68％收率)。lcms方法e：rt＝0.836min；(m+h)+＝620.5。1hnmr(cd3od)：δppm8.52-8.61(m,1h),8.14-8.18(m,1h),7.74-7.75(m,1h),7.60-7.7(m,1h),7.30-7.45(m,3h),4.40-4.49(m,1h),3.50-3.60(m,1h),2.85-3.25(m,5h),2.40-2.66(m,5h),2.15-2.25(m,2h),2.00-2.10(m,2h),1.75-1.95(m,6h),1.40-1.60(m,10h),0.95-1.35(m,7h),0.20-0.55(m,3h)。19fnmr(cd3odδppm-117.52至-113.25。步骤2：2-(3-(1-(2-(反式-4-氨基环己基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺向(反式-4-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(60mg，0.1mmol)于无水dcm(5ml)中的混合物中添加hcl-二烷(1ml，4n)。将混合物在5-18℃下搅拌1h。形成白色固体。在减压下浓缩混合物得到了hcl盐形式的白色固体状2-(3-(1-(2-(反式-4-氨基环己基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。产量：60mg(100％粗制物)；lcms方法b：rt＝0.474min；(m+h)+＝520.2步骤3：2-(3-(1-(2-(反式-4-乙酰氨基环己基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(实施例18)向2-(3-(1-(2-(反式-4-氨基环己基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(60mg，0.1mmol，hcl盐)及et3n(61mg，0.08ml，0.6mmol)于无水ch2cl2(5ml)中的混合物中添加ac2o(20mg，0.2mmol)。将混合物在5-18℃下搅拌18h。在减压下浓缩混合物。通过制备型rp-hplc方法a纯化残余物得到了白色固体状2-(3-(1-(2-(反式-4-乙酰氨基环己基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺)(tfa盐)。产量：13mg(23％)；lcms方法e：rt＝0.440min；(m+h)+＝562.5。1hnmr(cd3od)：δppm8.90-9.00(m,1h),8.30-8.40(m,2h),8.10-8.20(m,1h),7.70-7.80(m,1h),7.45-7.55(m,2h),4.35-4.45(m,0.6h),3.70-3.80(m,2.6h),3.50-3.65(m,1h),3.40-3.50(m,1h),3.15-3.25(m,4h),2.65(s,3h),2.05-2.40(m,4h),1.70-2.00(m,10h),0.50-1.50(m,10h)。19fnmr(cd3od)：δppm-110.66至-110.48，-77.44至-76.67。实施例19.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(2-(反式-4-(甲基磺酰氨基)环己基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺在3-16℃下将2-(3-(1-(2-(反式-4-氨基环己基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(实施例18，步骤2,34mg，0.065mmol，hcl盐)、(meso2)2o(34mg，0.20mmol)及et3n(33mg，0.33mmol)于无水dcm(20ml)中的溶液中搅拌0.5h。在减压下浓缩混合物。通过碱性制备型rp-hplc方法d纯化残余物得到了白色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(2-(反式-4-(甲基磺酰氨基)环己基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺)。产量：12.3mg(31％)；lcms方法e：rt＝2.011min；(m+h)+＝598.31hnmr(cd3od)：δppm8.54-8.63(m,1h),8.15-8.25(m,1h),7.76(d,j＝5.6hz,1h),7.60-7.70(m,1h),7.40-7.50(m,2h),7.35-7.37(m,1h),4.37-4.51(m,0.5h),3.55-3.65(m,0.5h),3.11-3.20(m,3h),2.60-3.00(m,6h),2.40-2.51(m,3h),1.75-2.30(m,10h),0.90-1.52(m,10h),0.20-0.60(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.24至113.58。实施例20-20a.(反式-4-((4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例20a)及2-(3-(1-(1-(反式-4-乙酰氨基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(实施例20)步骤1：((1r,4r)-4-((4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例20a)向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(实施例1，步骤1，60mg，0.15mmol，盐酸盐)及(反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(35mg，0.15mmol)于meoh(2ml，无水)中的溶液中添加tea(75mg，0.75mmol)。将所得混合物在2-18℃下搅拌20min，然后添加nabh3cn(29mg，0.45mmol)。将所得混合物在2-18℃下搅拌约16h。浓缩混合物，并通过制备型rp-hplc方法a纯化残余物得到了((1r,4r)-4-((4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯。产量：80mg(88％)；lcms方法e：rt＝0.816min；(m+h)+＝606.5。1hnmr(cd3od)：δppm8.86-9.01(m,1h),8.25-8.39(m,2h),8.14(d,j＝11.6hz,1h),7.74(dd,j＝8.4,4.0hz,1h),7.43-7.56(m,2h),4.35-4.45(s,1h),3.70-3.80(m,3h),3.35-3.50(m,2h),3.05-3.30(m,4h),2.55-2.65(m,3h),2.05-2.40(m,5h),1.80-2.05(m,5h),1.44(s,6h),1.05-1.38(m,6h),0.55-0.95(m,5h)。19fnmr(cd3od)：δppm-77.07、-110.41至-110.60。步骤2：2-(3-(1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺向(反式-4-((4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(80mg，0.13mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加hcl-二烷(0.6ml，4m)。将混合物在5-18℃下搅拌4h。浓缩混合物得到了粗制2-(3-(1-((反式-4-氨基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(hcl盐)，其不经纯化即直接用于下一步骤中。产量：80mg(100％粗制物)；lcms方法e：rt＝0.756min；(m+h)+＝506.5步骤3：2-(3-(1-(((1r,4r)-4-乙酰氨基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(实施例20)向2-(3-(1-((反式-4-氨基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(80mg，0.16mmol，hcl盐)于dcm(2ml，无水)中的溶液中添加吡啶(101mg，1.28mmol)及ac2o(18mg，0.17mmol)。在室温下将混合物搅拌16h。浓缩混合物，并通过制备型rp-hplc方法a纯化残余物得到了白色固体状2-(3-(1-((反式-4-乙酰氨基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(tfa盐)。产量：15mg(17％)；lcms方法e：rt＝0.849min；(m+h)+＝548.4。1hnmr(cd3od)：δppm8.85-9.04(m,1h),8.30-8.40(m,2h),8.10-8.21(m,1h),7.76(dd,j＝8.8,4.8hz,1h),7.43-7.58(m,2h),4.33-4.45(m,1h),3.70-3.85(m,2h),3.55-3.70(m,1h),3.40-3.50(m,1h),3.15-3.25(m,2h),3.10(d,j＝6.4hz,2h),2.58-2.68(m,3h),2.12-2.40(m,4h),1.87-2.04(m,8h),1.07-1.40(m,6h),0.49-1.01(m,4h)。19fnmr(cd3od)：δppm-76.92、-110.45至110.63。实施例21.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((反式-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺向2-(3-(1-((反式-4-氨基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(实施例20，步骤2,85mg，0.17mmol)于ch2cl2(15ml)中的混合物中添加et3n(86mg，0.85mmol)、(meso2)2o(89mg,0.51mmol)，在室温下搅拌0.5h。然后在减压下浓缩混合物并通过碱性制备型rp-hplc方法g纯化残余物得到了白色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((反式-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺。产量：38.3mg(27％)；lcms方法e：rt＝0.859min；(m+h)+＝584.4。1hnmr(cd3od)：δppm8.30-8.41(m,1h),7.94-7.98(m,1h),7.54(d,j＝5.2hz,1h),7.41-7.48(m,1h),7.13-7.23(m,3h),4.24-4.27(m,0.5h),3.35-3.38(m,0.5h),2.95-3.00(m,1h),2.80-2.90(m,2h),2.60-2.75(m,4h),2.23-2.46(m,3h),1.90-2.10(m,2h)1.90-2.00(m,2h)1.75-1.85(m,4h),1.55-1.75(d,j＝13.2hz,4h),1.25-1.35(m,1h),1.05-1.15(m,2h),0.75-0.90(m,5h),0.00-0.35(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.59至-113.32。实施例22.2-(3-(1-(4-乙酰氨基苄基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺步骤1：(4-((4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯在室温下将5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(实施例1，步骤1，200mg，0.51mmol，hcl盐)、(4-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(244mg，1.01mmol)及et3n(258mg，2.55mmol)于无水meoh(20ml)中的溶液中搅拌0.5h。添加nabh3cn(128mg，2.04mmol)且然后在60℃下搅拌18h。在减压下浓缩混合物。通过在硅胶上柱色谱法(用dcm/meoh＝1/0至10/1洗脱)来纯化残余物，得到了黄色油状(4-((4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯。产量：110mg(36％)；lcms方法b：rt＝0.615min；(m+h)+＝600.1步骤2：2-(3-(1-(4-氨基苄基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺在0℃下向(4-((4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯(110mg，0.18mmol)于无水dcm(20ml)中的溶液中添加hcl-二烷(4ml，4n)溶液。将反应物在室温下搅拌2h。在减压下浓缩混合物得到了白色固体状2-(3-(1-(4-氨基苄基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺，其不经进一步纯化即使用。产量：91mg(100％粗制物)。步骤3：2-(3-(1-(4-乙酰氨基苄基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺将2-(3-(1-(4-氨基苄基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(41mg，0.082mmol，hcl盐)、ac2o(25mg，0.25mmol)及吡啶(32mg，0.41mmol)于无水dcm(20ml)中的溶液在2-15℃下搅拌18h。在减压下浓缩混合物。通过碱性制备型rp-hplc方法d纯化残余物得到了2-(3-(1-(4-乙酰氨基苄基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺。lcms方法e：rt＝1.806min；(m+h)+＝542.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.53-8.62(m,1h),8.19(dd,j＝5.6,8.0hz,1h),7.76(d,j＝5.6hz,1h),7.63-7.69(m,1h),7.56(d,j＝8.4hz,2h),7.40-7.47(m,2h),7.33-7.36(m,3h),4.45-4.48(m,0.5h),3.61(s,2h),3.50-3.60(m,0.6h),3.06-3.09(m,2h),2.90-3.00(m,1h),2.40-2.60(m,3h),2.25-2.35(m,2h),2.17(s,3h),2.00-2.07(m,2h),1.80-1.95(m,2h),0.95-1.05(m,3h),0.22-0.52(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-111.27至-113.55。实施例23.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(4-(甲基磺酰氨基)苄基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺该标题化合物系根据阐述于实施例22中的方法来制备。在步骤3中使用甲磺酸酐代替乙酸酐。lcms方法d：rt＝1.749min；(m+h)+＝578.2。1hnmr(cd3od)：δppm8.54-8.63(m,1h),8.18(dd,j＝5.6,8.0hz,1h),7.76(d,j＝5.2hz,1h),7.60-7.70(m,1h),7.34-7.45(m,5h),7.26(d,j＝8.4hz,1h),4.40-4.50(m,0.5h),3.62(s,2h),3.50-3.60(m,0.5h),3.06-3.09(m,2h),2.97(s,3h),2.90-2.95(m,1h),2.40-2.70(m,3h),2.25-2.35(m,2h),2.00-2.07(m,2h),1.80-1.95(m,2h),0.95-1.10(m,3h),0.22-0.60(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.24至113.53。实施例24.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(4-(甲基磺酰基)苯乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺步骤1：1-(2-甲氧基乙烯基)-4-(甲基磺酰基)苯在n2下在-78℃下向meoch2pph3cl(1.9g，5.43mmol)于无水thf(40ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(2.2ml，5.43mmol，2.5mol/l于己烷中)。30min后，逐滴添加溶解于无水thf(10ml)中的4-(甲基磺酰基)苯甲醛(500mg，2.71mmol)。将反应物在-78℃下搅拌2h且使其升温至7-22℃并保持18h。用饱和nh4cl(10ml)溶液淬灭混合物。用h2o(40ml)稀释混合物，用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过在硅胶上柱色谱法(用石油醚/etoac＝10/1至1/1洗脱)来纯化残余物得到了黄色固体状(1-(2-甲氧基乙烯基)-4-(甲基磺酰基)苯(约90％纯度，e及z混合物，1/1比率)。产量：200mg(35％)；1hnmr(cdcl3)：δppm7.80-7.85(m,4h),7.73(d,j＝8.8hz,2h),7.39(d,j＝8.8hz,2h),7.22(d,j＝13.2hz,1h),6.32(d,j＝6.8hz,1h),5.85(d,j＝12.8hz,1h),5.29(d,j＝7.2hz,1h),3.86(s,3h),3.74(s,3h),3.04(s,6h)。步骤2：2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙醛向1-(2-甲氧基乙烯基)-4-(甲基磺酰基)苯(200mg，0.94mmol)于无水thf(20ml)中的溶液中添加hcl水溶液(5ml，3n)。将反应物在70℃下搅拌2h。用h2o(20ml)稀释混合物并用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液得到了黄色固体状2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙醛(150mg，80％，粗制物)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。产量：150mg(80％粗制物)；步骤3：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(4-(甲基磺酰基)苯乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺将5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(实施例1，步骤1，50mg，0.13mmol，hcl盐)、2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙醛(50mg，0.25mmol，粗制物)及et3n(64mg，0.63mmol)于无水meoh(20ml)中的溶液在3-17℃下搅拌0.5h。然后添加nabh3cn(33mg，0.52mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌18h。然后在减压下浓缩混合物。通过制备型rp-hplc方法d纯化残余物得到了白色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(4-(甲基磺酰基)苯乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺。产量：20.0mg(27％)；lcms方法e：rt＝1.874min；(m+h)+＝577.2。1hnmr(cd3od)：δppm8.50-8.65(m,1h),8.20(dd,j＝5.6,8.0hz,1h),7.91(d,j＝8.4hz,2h),7.77(d,j＝5.6hz,1h),7.63-7.70(m,1h),7.56(d,j＝8.0hz,2h),7.42-7.48(m,2h),7.34-7.37(m,1h),4.40-4.50(m,0.5h),3.58-4.47(m,0.5h),3.15-3.23(m,2h),3.12(s,3h),2.90-3.05(m,3h),2.70-2.76(m,2h),2.40-2.65(m,3h),2.32-2.38(m,2h),2.05-2.14(m,2h),1.80-1.95(m,2h),0.96-1.10(m,3h),0.20-0.60(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.25至113.53。实施例25.2-(3-(1-(3-氰基苯乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺该标题化合物系根据阐述于实施例24中的方法以3-氰基苯甲醛开始来制备。lcms方法e：rt＝0.716min；(m+h)+＝524.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.85-8.90(m,1h),8.15-8.45(m,3h),7.43-7.77(m,7h),4.37(s,1h),3.36-3.84(m,8h),2.22-2.63(m,7h),0.53-1.11(m,6h)。19fnmr(cd3od)：δppm-110.49至-110.67。实施例26.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(3-(甲基氨甲酰基)苯乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺步骤1：3-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸甲酯向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(实施例1，步骤1，100mg，0.25mmol)于meoh(10ml)中的混合物中添加et3n(126mg，1.25mmol)，将其在7-19℃下搅拌10min。将通过类似于实施例24的步骤1-2的方法自4-甲酰基苯甲酸甲酯制备的3-(2-氧代乙基)苯甲酸甲酯(90mg，0.51mmol)添加至上述混合物中，随后添加nabh3cn(62mg，1.00mmol)。用n2将混合物脱气并吹扫3次，随后在n2气氛下在70℃下加热17h。在减压下浓缩混合物。通过在硅胶上柱色谱法(用dcm/meoh＝10/1洗脱)来纯化残余物得到了白色油状3-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸甲酯。产量：135mg(95％)；lcms方法e：rt＝0.585min；(m+h)+＝557.1步骤2：3-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸向3-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(50mg，0.09mmol)于meoh(5ml)中的混合物中添加10％naoh溶液(2ml)。用n2将混合物脱气并吹扫3次，随后在n2气氛下在8-18℃下加热17h。用etoac(20ml×3)萃取混合物。向水溶液中添加1nhcl以调节至ph＝3-4。然后用etoac(20ml×3)萃取水溶液。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液得到了黄色固体状3-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸。产量：49mg(100％粗制物)；lcms方法e：rt＝0.578min；(m+h)+＝543.0步骤3：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(3-甲基氨甲酰基)苯乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺向3-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酸(49mg，0.09mmol)于dmf(8ml)中的混合物中添加hatu(103mg，0.27mmol)、于thf中的menh2(0.23ml，0.45mmol)及et3n(36mg，0.36mmol)。用n2将混合物脱气并吹扫3次，随后在n2气氛下在11-18℃下加热2h。然后用etoac(20ml×3)萃取混合物并用水(20ml×3)洗涤合并的有机层。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过碱性制备型rp-hplc方法d来纯化残余物得到了白色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(3-(甲基氨甲酰基)苯乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺。lcms方法e：rt＝0.873min；(m+h)+＝556.4。1hnmr(cd3od)：δppm8.55-8.64(m,1h),8.20-8.25(m,1h),7.65-7.79(m,4h),7.35-7.50(m,5h),4.47-4.64(m,0.5h),3.54-3.62(m,0.5h),3.19-3.26(m,2h)2.94-3.04(m,3h),2.94(s,3h),2.75-2.84(m,2h),2.47-2.69(m,3h),2.38-2.47(m,2h),2.11-2.15(m,2h),1.91-1.96(m,2h),0.90-1.09(m,3h),0.12-0.59(m,3h)。19fnmr(cd3od)δppm-113.23至-113.50。实施例27-27a.反式-(5-氟-2-(3-(1-((4-羟基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺)(实施例27)及顺式-(5-氟-2-(3-(1-((4-羟基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺)(实施例27a)步骤1：2-(3-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(实施例1，步骤1，100mg，0.25mmol)于meoh(3ml，无水)中的溶液中添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛(65mg，0.38mmol)及nacnbh3(32mg，0.50mmol)。将所得混合物在n2下在6-10℃下搅拌20h。然后在减压下浓缩反应混合物。通过碱性制备型rp-hplc方法d来纯化所得残余物得到了白色固体状2-(3-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(40mg，28％)。产量：40mg(28％)；lcms方法d：rt＝1.567min；(m+h)+＝549.3。步骤2：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((4-氧代环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺向2-(3-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(40mg，0.073mmol)于thf(4ml，无水)中的溶液中添加hcl水溶液(2ml，3m于h2o中)。将所得混合物在n2下在40℃(油温)下搅拌20h。然后通过naoh水溶液(2n于h2o中)中和反应混合物并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水层。用盐水(2×30ml)洗涤有机层，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液得到了无色油状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((4-氧代环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(25mg，68％粗制产率)，其系直接用于下一步骤。步骤3：反式-(5-氟-2-(3-(1-((4-羟基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺)及顺式-(5-氟-2-(3-(1-((4-羟基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺)向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((4-氧代环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(25mg，0.050mmol)于meoh(3ml，无水)中的溶液中添加nabh4(2.8mg，0.075mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30min。然后用1nhcl(0.5ml)中和反应混合物。通过制备型rp-hplc方法a来纯化反应混合物得到了反式-(5-氟-2-(3-(1-((4-羟基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(tfa盐)及顺式-(5-氟-2-(3-(1-((4-羟基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(tfa盐)，二者均为无色固体。实施例27(反式-异构体)：lcms方法d：rt＝1.254min；(m+h)+＝507.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.81-9.12(m,1h),8.32-8.42(m,2h),8.14-8.18(m,1h),7.74-7.78(m,1h),7.43-7.57(m,2h),4.33-4.44(m,0.5h),3.68-3.84(m,2.5h),3.52-3.58(m,1h),3.40-3.45(m,1h),3.22(t,j＝12.0hz,2h),3.08(d,j＝6.4hz,2h),2.59-2.67(m,3h),2.15-2.38(m,4h),1.87-2.07(m,5h),1.30-1.40(m,2h),1.08-1.26(m,4h),0.51-1.05(m,4h)。19fnmr(cd3od)：δppm-110.67至-110.48、-76.88。实施例27a(顺式-异构体)：lcms方法d：rt＝1.312min；(m+h)+＝507.3.1hnmr(cd3od)：δppm8.90-8.99(m,1h),8.33-8.38(m,2h),8.12-8.18(m,1h),7.74-7.78(m,1h),7.46-7.58(m,2h),4.40-4.42(m,0.5h),3.95-4.01(m,0.5h),3.60-3.80(m,2.0h),3.43-3.50(m,1h),3.15-3.30(m,4h),3.11(d,j＝6.8hz,1h),2.56-2.69(m,3h),2.09-2.45(m,5h),1.74-2.08(m,3h),1.53-1.69(m,4h),0.34-1.32(m,7h)。19fnmr(cd3od)：δppm-110.71至-110.51、-76.90。实施例28.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺步骤1：4-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(实施例1，步骤1，120mg，0.28mmol，hcl盐)、4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(95mg，0.42mmol，hcl盐)及nabh3cn(70mg，1.12mmol)于meoh(5ml)中的混合物在70℃下搅拌18h。然后在减压下浓缩混合物。将残余物添加至h2o(20ml)中并用etoac(2×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过在硅胶上柱色谱法(用dcm/meoh＝10/1洗脱)来纯化残余物得到了4-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯黄色油状，其系直接用于下一步骤中。步骤2：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺向4-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(70mg，0.12mmol)于无水dcm(5ml)中的混合物中添加hcl/二烷(1ml，4n)，并将混合物在室温下搅拌1h。然后在减压下浓缩混合物得到了粗制白色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(hcl盐)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。步骤3：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(70mg粗制物，0.12mmol，hcl盐)及et3n(61mg，0.08ml，0.6mmol)于无水dcm(5ml)中的混合物中添加(meso2)2o(63mg，0.36mmol)，并将混合物在6-20℃下搅拌30min。然后在减压下浓缩混合物并通过制备型rp-hplc方法d纯化残余物得到了白色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺。产量：14.6mg(21％)；lcms方法e：rt＝0.878min；(m+h)+＝584.4。1hnmr(cd3od)：δppm8.55-8.64(m,1h),8.17-8.21(m,1h),7.76-7.79(m,1h),7.65-7.69(m,1h),7.35-7.46(m,3h),4.46-4.50(m,0.5h),3.71-3.74(m,2h),3.56-3.58(m,0.5h),3.10-3.20(m,2h),2.90-3.05(m,1h),2.83-2.85(m,3h),2.70-2.80(m,2h),2.68(s,1.5h),2.50-2.60(m,2h),2.45(s,1.5h),2.20-2.30(m,2h),2.00-2.10(m,2h),1.80-2.00(m,4h),1.40-1.60(m,3h),1.25-1.35(m,2h),0.95-1.10(m,3h),0.20-0.60(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-115.84至-113.23。实施例29.2-(3-(1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺步骤1：2-(4-(溴甲基)苯基)乙醇经30min在0℃下向2-(4-(溴甲基)苯基)乙酸(3.2g，13.9mmol)于无水thf(30ml)中的溶液中逐滴添加bh3-thf(20.7ml，20.7mmol，1m)。在添加之后，将混合物在9-20℃下搅拌2h。将混合物逐滴添加至hcl水溶液(2m,30ml)中并在9-20℃下搅拌20min。然后用etoac(30ml×2)萃取混合物并用盐水(50ml×2)洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，过滤，并浓缩滤液。通过isco柱(自100％dcm至于dcm中的5％meoh)纯化所得残余物得到了白色固体状2-(4-(溴甲基)苯基)乙醇。产量：3.1g(100％)；1hnmr(cdcl3)：δppm7.35(d,j＝8.0hz,1h),7.22(d,j＝8.0hz,1h),4.50(s,2h),3.87(t,j＝6.4hz,2h),2.87(t,j＝6.4hz,2h),1.45(brs,1h)。步骤2：2-(4-(2-羟基乙基)苯基)乙腈向2-(4-(溴甲基)苯基)乙醇(3.0g，13.8mmol)于dmso(30ml)中的溶液中添加kcn(1.17g，18.0mmol)并将溶液在室温下搅拌4h。然后将混合物倒入叔丁基甲基醚/nahco3(100ml，1/1)中并在5-20℃下搅拌20min。分离有机层并用盐水(50ml×3)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩滤液得到了黄色油状2-(4-(2-羟基乙基)苯基)乙腈，其直接用于下一步骤。步骤3：2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)苯基)乙腈向2-(4-(2-羟基乙基)苯基)乙腈(1.5g，9.3mmol)于无水dmf(30ml)中的溶液中添加tbscl(1.68g，11.2mmol)及咪唑(1.26g，18.6mmol)，并将混合物在6-20℃下搅拌6h。然后用etoac(30ml)稀释混合物并用盐水(30ml×2)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩滤液。通过isco柱(自100％石油醚至于石油醚中的10％etoac)纯化所得残余物得到了无色油状2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)苯基)乙腈。产量：2.2g(86％)；1hnmr(cdcl3)：δppm7.24-7.29(m,4h),3.82(t,j＝7.2hz,2h),3.75(s,2h),2.84(t,j＝6.8hz,2h),0.90(s,9h),0.08(s,6h)。步骤4：2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)苯基)-2-甲基丙腈在0℃下向2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)苯基)乙腈(1.3g，4.7mmol)于无水dmf(10ml)中的溶液中添加nah(378mg，9.4mmol)并搅拌10min。然后将mei(1.34g，9.4mmol)逐滴添加至混合物中并在室温下搅拌2h。用nh4cl(20ml)水溶液淬灭混合物并用etoac(20ml×2)萃取。用盐水(30ml×3)洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，过滤，并浓缩滤液，以通过isco柱(10％etoac于石油醚中)纯化得到了无色油状2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)苯基)-2-甲基丙腈。产量：750mg(53％)；1hnmr(cdcl3)：δppm7.40(d,j＝8.0hz,2h),7.26(t,j＝8.0hz,2h),3.82(t,j＝6.8hz,2h),2.84(t,j＝6.8hz,2h),1.73(s,6h),0.88(s,9h),0.00(s,6h)。步骤5：2-(4-(2-羟基乙基)苯基)-2-甲基丙腈将2-(4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)苯基)乙腈(750mg，2.5mmol)于1mtbaf溶液(thf溶液,3ml)中的溶液在2-17℃下搅拌2h。然后用nh4cl(10ml)水溶液淬灭混合物并用etoac(10ml×2)萃取。用盐水(20ml×2)洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，过滤，并浓缩滤液。通过酸性(tfa)制备型rp-hplc方法a纯化所得残余物得到了黄色油状2-(4-(2-羟基乙基)苯基)-2-甲基丙腈(tfa盐)。产量：150mg(33％)；1hnmr(cdcl3)：δppm7.41-7.44(m,2h),7.25-7.28(m,2h),3.90(t,j＝6.4hz,2h),3.06(brs,1h),2.89(t,j＝6.4hz,2h),1.72(s,6h)。步骤6：甲磺酸4-(2-氰基丙烷-2-基)苯乙基酯向2-(4-(2-羟基乙基)苯基)-2-甲基丙腈(80mg，0.42mmol)于无水ch2cl2(5ml)中的溶液中添加et3n(85mg，0.84mmol)及mscl(58mg，0.51mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h。用dcm(10ml)稀释混合物并用盐水(10ml×2)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩滤液得到了无色油状甲磺酸4-(2-氰基丙烷-2-基)苯乙基酯。产量：70mg(62％)；lcms方法b：rt＝0.727min；(m+h)+＝285.0。步骤7：2-(3-(1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺向甲磺酸4-(2-氰基丙烷-2-基)苯乙基酯(70mg，0.26mmol)于无水dmf(2ml)中的溶液中添加5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(7-(哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺(实施例63，步骤3,52mg，0.13mmol)、et3n(66mg，0.65mmol)，并将混合物在100℃下搅拌18h。然后用mecn(3ml)稀释混合物并通过rp-hplc方法d纯化得到了白色固体状2-(3-(1-(4-(2-氰基丙烷-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺。产量：1.2mg(1％)；％)；lcms方法d：rt＝1.747min；(m+h)+＝556.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.83-9.91(m,1h),8.34-8.39(s,1h),8.30(d,j＝5.6hz,1h),8.05-8.15(m,1h),7.70-7.80(m,1h),7.44-7.57(m,4h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),3.85(d,j＝11.6hz,2h),3.42-3.50(m,3h),3.10-3.20(m,2h),2.57-2.66(m,3h),2.38-2.41(m,2h),2.00-2.20(m,3h),1.72(s,6h),1.30(s,3h),1.02-1.18(m,2h),0.55-0.95(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-76.94,-110.51。实施例30.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(实施例1，步骤1，50mg，0.13mmol)于dmf(3ml)中的溶液中添加(1-溴乙基)苯(26mg，0.14mmol)及k2co3(36mg，0.26mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌16h。然后用h2o(100ml)稀释混合物并用etoac(30ml×2)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩滤液。通过酸性rp-hplc纯化所得残余物得到了白色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(hcl盐)。产量：10.9mg(17％粗制物)；lcms方法e：rt＝0.743min；(m+h)+＝499.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.80-9.00(m,1h),8.25-8.40(m,2h),8.05-8.20(m,1h),7.70-7.80(m,1h),7.40-7.60(m,7h),4.50-4.60(m,1h),4.30-4.40(m,0.5h),3.85-3.95(m,1h),3.60-3.75(m,0.5h),3.45-3.55(m,1h),3.30-3.40(m,1h),3.00-3.25(m,2h),2.55-2.65(m,3h),2.25-2.40(m,2h),2.00-2.20(m,2h),1.75-1.90(m,3h),0.50-1.20(m,6h)。19fnmr(cd3od)：δppm-110.68至-110.50。实施例31.2-(3-(2-苄基哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺步骤1：2-苄基-4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯该标题化合物系根据针对中间体1的合成所阐述的方法自2-苄基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始来制备。lcms方法b：rt＝0.805min；(m+h)+＝585.1。步骤2：2-(3-(2-苄基哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺向2-苄基-4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.14mmol)于dcm(3ml)中的溶液中添加hcl/二烷(1.0ml)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。然后浓缩混合物并通过酸性rp-hplc方法a纯化所得残余物得到了白色固体状2-(3-(2-苄基哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(hcl盐)。产量：31.1mg(47％)；lcms方法e：rt＝0.726min；(m+h)+＝485.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.85-9.05(m,1h),8.15-8.40(m,3h),7.70-7.80(m,1h),7.50-7.60(m,7h),4.30-4.40(m,0.5h),3.80-4.00(m,1h),3.55-3.80(m,2.5h),2.95-3.30(m,2h),2.60(s,3h),2.10-2.45(m,3h),1.80-2.10(m,2h),1.40-1.20(m,6h)。19fnmr(cd3od)：δppm-110.64至-110.45(m,1f)。实施例32.2-(3-(1-苄基哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-乙基-5-氟-n-异丙基苯甲酰胺该标题化合物系根据阐述于实施例1中的方法自中间体7来制备。lcms方法d：rt＝1.740min；(m+h)+＝499.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.53-8.57(m,1h),8.15-8.17(m,1h),7.70-7.75(m,1h),7.50-7.60(m,1h),7.25-7.45(m,8h),3.55-3.60(m,3h),3.35-3.45(m,1h),3.00-3.10(m,2h),2.90-2.94(m,2h),2.24(t,j＝12.0hz,2h),1.95-2.04(m,2h),1.80-1.95(m,2h),0.95-1.05(m,3h),0.70-0.85(m,4h),0.25-0.35(m,2h)。1fnmr(cd3od)：δppm-113.26。实施例33.2-(3-(1-苄基哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺该标题化合物系根据阐述于实施例1中的方法自中间体8来制备。lcms方法d：rt＝2.341min；(m+h)+＝5133.1hnmr(cd3od)：δppm8.58(s,1h),8.16(d,j＝5.6hz,1h),7.76(dd,j＝0.8,6.4hz,1h),7.55-7.74(m,1h),7.44(s,1h),7.30-7.44(m,5h),7.20-7.30(m,2h),3.60(s,2h),3.50-3.60(m,1h),3.35-3.35(m,1h),3.04-3.08(m,2h),2.85-2.95(m,1h),2.22-2.28(m,2h),2.00-2.10(m,2h),1.80-1.95(m,2h),1.44(d,j＝6.8hz,3h),1.02(d,j＝6.4hz,6h),0.28(d,j＝5.6hz,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.37。实施例34.n-(反式-4-(2-(4-(1-(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)甲磺酰胺步骤1：2-(环丙基甲氧基)-4-氟-1-碘苯将5-氟-2-碘苯酚(200mg，0.84mmol)、(溴甲基)环丙烷(227mg，1.68mmol)及k2co3(464mg，3.36mmol)于ch3cn(5ml)中的混合物在回流下搅拌2h。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。通过在硅胶上柱色谱法(用石油醚洗脱)纯化所得残余物得到了无色油状2-(环丙基甲氧基)-4-氟-1-碘苯。产量：220mg(90％)；1hnmr(cdcl3)：δppm7.59-7.64(m,1h),6.41-6.49(m,2h),3.80(d,j＝6.4hz,2h),1.21-1.26(m,1h),0.56-0.62(m,2h),0.33-0.38(m,2h)。步骤2：4-(1-(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将4-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体1，步骤2,150mg，0.5mmol)、2-(环丙基甲氧基)-4-氟-1-碘苯(220mg，0.75mmol)、(1s,2s)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(28mg，0.2mmol)、cui(10mg，0.05mmol)及k3po4(317mg，1.5mmol)于无水dmf(5ml)中的混合物在130℃下搅拌18h。冷却混合物且然后添加至h2o(20ml)中并用etoac(3×20ml)萃取。用h2o(3×20ml)及盐水(20ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过在硅胶上柱色谱法(用etoac洗脱)来纯化残余物得到了黄色油状4-(1-(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。产量：110mg(36％)；lcms方法e：rt＝1.029min；(m+h)+＝466.3。1hnmr(cd3od)：δppm7.76-8.27(m,3h),7.43-7.47(m,2h),7.04-7.08(m,1h),6.86-6.89(m,1h),4.22-4.26(m,2h),3.90(d,j＝6.4hz,2h),3.01-3.16(m,3h),2.09-2.13(m,2h),1.65-1.77(m,2h),1.50(s,9h),1.04-1.07(m,1h),0.42-0.46(m,2h),0.17-0.22(m,2h)。19fnmr(cd3od)：δppm-112.46。步骤3：1-(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶在冰冷水下向4-(1-(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(90mg，0.19mmol)于ch2cl2(10ml)中的混合物中添加hcl-二烷(2ml)。用n2将混合物脱气并吹扫3次。将混合物在n2气氛下在室温下搅拌2h。然后在减压下浓缩混合物，用10％naoh溶液碱化至ph＝10-12并用ch2cl2(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液得到了黄色油状1-(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。产量：70mg(98％粗制物)；lcms方法b：rt＝0.573min；(m+h)+＝366.0步骤4：n-(反式-4-(2-(4-(1-(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)甲磺酰胺该标题化合物系根据阐述于实施例28的步骤2及3中的方法来制备。lcms方法d：rt＝2.395min；(m+h)+＝569.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.38(s,1h),8.14(d,j＝6.0hz,1h),7.74(d,j＝6.0hz,1h),7.40-7.50(m,2h),7.06(d,j＝10.0hz,1h),6.85-6.91(m,1h),3.90(d,j＝6.8hz,2h),3.10-3.19(m,3h),2.96(s,3h),2.50-2.60(m,2h),2.25-2.40(m,2h),2.13-2.16(m,2h),2.04-2.07(m,2h),1.92-1.99(m,2h),1.85-1.88(m,2h),1.45-1.55(m,2h),1.20-1.40(m,4h),1.04-1.17(m,3h),0.40-0.45(m,2h),0.10-0.18(m,2h)。19fnmr(cd3od)：δppm-112.01。实施例35.1-(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-3-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶向1-(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(实施例34，步骤3,25mg，0.06mmol，hcl盐)于meoh(4ml)中的混合物中添加4-氟苯甲醛(17mg，0.14mmol)及nabh3cn(17mg，0.28mmol)。用n2将混合物脱气并吹扫3次。将混合物在n2气氛下在70℃下搅拌17h。然后在减压下浓缩混合物并通过制备型rp-hplc方法d纯化所得残余物得到了白色固体状1-(2-(环丙基甲氧基)-4-氟苯基)-3-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶。产量：5.6mg(18％)；lcms方法e：rt＝0.999min；(m+h)+＝474.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.37(s,1h),8.13(d,j＝6.0hz,1h),7.73-7.74(m,1h),7.40-7.50(m,4h),7.04-7.12(m,3h),6.86-6.90(m,1h),3.89(d,j＝6.8hz,2h),3.63(s,2h),3.00-3.09(m,2h),2.90-2.99(m,1h),2.25-2.32(m,2h),2.05-2.11(m,2h),1.85-1.97(m,2h),0.95-1.06(m,1h),0.40-0.46(m,2h),0.15-0.20(m,2h)。19fnmr(cd3od)：δppm-117.53、-112.06。实施例36.2-(3-(1-苄基哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-(2-羟基乙基)-n-异丙基苯甲酰胺步骤1.4-(1-(2-((2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)乙基)(异丙基)氨甲酰基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(中间体1，步骤3,100mg，0.23mmol)、n-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)乙基)丙烷-2-胺(如通过阐述于europeanjournaloforganicchemistry,2013(11),2179-2187；2013中的方法来合成)(120mg，0.35mmol)、hatu(133mg，0.35mmol)及et3n(116mg，0.16ml，1.15mmol)于无水dmf(8ml)中的混合物在10-15℃下搅拌18h。将混合物添加至h2o(20ml)中并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。用h2o(3×20ml)及盐水(20ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过在硅胶上柱色谱法(用乙酸乙酯洗脱)纯化所得残余物得到了黄色固体状4-(1-(2-((2-((叔丁基二苯基硅基)氧基)乙基)(异丙基)氨甲酰基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。产量：150mg(86％粗制物)；lcms方法b：rt＝0.883min；(m+h)+＝763.3。步骤2：2-(3-(1-苄基哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-(2-羟基乙基)-n-异丙基苯甲酰胺根据阐述于实施例1步骤2中的方法来制备该标题化合物，得到2-(3-(1-苄基哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-(2-羟基乙基)-n-异丙基苯甲酰胺。lcms方法e：rt＝0.875min；(m+h)+＝515.4。1hnmr(cd3od)：δppm8.88-8.96(m,1h),8.15-8.38(m,3h),7.48-7.75(m,8h),4.43(s,2h),3.41-3.84(m,5h),2.90-3.29(m,5h),2.30-2.39(m,2h),2.00-2.18(m,2h),0.50-1.15(m,6h)。19fnmr(cd3od)：δppm-77.43至-76.65、-110.86至-110.48。实施例37.5-((4-(1-(4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈步骤1.4-(1-(4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体1，步骤2,200mg，0.66mmmol)于无水ch2cl2(5ml)中的溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(85mg，1.32mmol)、cu(oac)2(240mg，1.32mmol)及et3n(134mg，1.32mmol)并将混合物在室温下搅拌2天。过滤混合物并浓缩滤液并通过isco柱(100％dcm至于dcm中的15％meoh)纯化得到了褐色油状4-(1-(4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。产量：100mg(38％)；lcms方法b：rt＝0.739min；(m+h)+＝396.1。步骤2.5-((4-(1-(4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈根据阐述于实施例1的步骤1及2中的方法利用5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈来制备该标题化合物，得到5-((4-(1-(4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈。lcms方法f：rt＝0.764min；(m+h)+＝464.3。1hnmr(cd3od)：δppm9.06(s,1h),8.34(t,j＝6.8hz,2h),8.27(s,1h),7.68(dd,j＝8.05.6hz,2h),7.49(t,j＝8.8hz,1h),7.40--7.44(m,4h),4.58(s,2h),3.72(d,j＝12.4hz,2h),3.35-3.50(m,3h),2.72(s,3h),2.37(d,j＝15.2hz,2h),2.05-2.20(m,2h)。1fnmr(cd3od)：δppm-77.04,-113.78。实施例38-40.通过上文针对实施例37所阐述的方法合成了以下实施例。表4.实施例41-41a.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)氮杂环庚-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺及2-(3-(氮杂环庚-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(实施例41a)步骤1：2-(3-(氮杂环庚-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(实施例41a)向4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(中间体14,40mg，0.07mmol)于ch2cl2(1ml，无水)中的混合物中添加hcl-meoh(1ml)。将所得混合物在室温下搅拌2h得到了黄色油状2-(3-(氮杂环庚-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺)(tfa盐)。产量：4.5mg(16％)；lcms方法d：rt＝0.961min；(m+h)+＝409.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.85-9.00(m,1h),8.25-8.35(m,2h),8.05-8.15(m,1h),7.65-7.80(m,1h),7.35-7.65(m,2h),4.30-4.45(m,0.5h),3.60-3.75(m,0.5h),3.30-3.50(m,5h),2.55-2.65(m,3h),1.80-2.35(m,6h),0.25-1.25(m,6h)。19fnmr(cd3od)：δppm-76.94,-110.63。步骤2：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((反式-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)氮杂环庚-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(实施例41)向2-(3-(氮杂环庚-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(20mg，0.04mmol，粗制物)及n-(反式-4-甲酰基环己基)甲磺酰胺(中间体21,8mg，0.04mmol)于无水meoh(3ml)中的溶液中添加nabh3cn(10mg，0.16mmol)。将反应物在23-28℃下搅拌16h。浓缩反应混合物并使用制备型hplc方法d纯化得到了白色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((反式-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)氮杂环庚-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺。产量：6.9mg(30％)；lcms方法d：rt＝2.153min；(m+h)+＝598.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.50-8.65(m,1h),8.10-8.25(m,1h),7.60-7.75(m,2h),7.30-7.50(m,3h),4.40-4.50(m,0.5h),3.45-3.60(m,0.5h),3.10-3.25(m,2h),2.94(s,3h),2.75-2.90(m,4h),2.40-2.70(m,3h),2.39(d,j＝6.4hz,2h),1.75-2.20(m,10h),1.40-1.55(m,1h),1.20-1.35(m,2h),1.05-1.15(m,3h),0.90-1.00(m,2h),0.10-0.65(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.46。实施例42.5-((4-(1-(4-氟-2-异丁基苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈步骤1：4-(1-(4-氟-2-甲酰基苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将4-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体1，步骤2,400mg，1.33mmol)、2,5-二氟苯甲醛(378mg，2.66mmol)及cs2co3(1.73g，5.32mmol)于ch3cn(20ml)中的混合物在50℃下搅拌18h。添加水(30ml)并用etoac(3×30ml)萃取混合物。用h2o(3×30ml)及盐水(30ml)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过在硅胶上柱色谱法(用石油醚/etoac＝1/1洗脱)来纯化所得残余物得到了褐色固体状4-(1-(4-氟-2-甲酰基苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。产量：320mg(51％)；lcms方法c：rt＝0.662min；(m+h)+＝423.9。1hnmr(cdcl3)：δppm9.51(s,1h),8.48(s,1h),8.29(d,j＝6.0hz,1h),7.70-7.73(m,1h),7.54-7.56(m,1h),7.42-7.45(m,2h),7.08(s,1h),4.20-4.23(m,2h),2.85-3.00(m,4h),1.97-2.02(m,3h),1.42(s,9h)。步骤2：4-(1-(4-氟-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯在-78℃下向异丙基三苯基碘化鏻(450mg，1.04mmol)于无水thf(10ml)中的混合物中添加n-buli(0.42ml，1.04mmol，2.5m于己烷中)。将混合物在-78℃下搅拌1h。添加于无水thf(5ml)中的4-(1-(4-氟-2-甲酰基苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(220mg，0.52mmol)并将混合物在-78℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌18h。在-30℃下用饱和nh4cl溶液(20ml)淬灭混合物并在减压下浓缩以去除thf。然后用etoac(3×50ml)萃取残余物。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过在硅胶上柱色谱法(用石油醚/etoac＝1/1洗脱)纯化残余物得到了黄色油状4-(1-(4-氟-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。产量：200mg(70％)；lcms方法d：rt＝0.726min；(m+h)+＝450.1。步骤3：4-(1-(4-氟-2-异丁基苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将4-(1-(4-氟-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(60mg，0.13mmol)及干燥pd-c(20mg，10％)于meoh(6ml)中的混合物在室温下在h2(15psi)下搅拌3h。通过硅藻土垫过滤混合物并在减压下浓缩滤液得到了无色油状4-(1-(4-氟-2-异丁基苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(60mg，100％粗制物)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。产量：60mg(100％粗制物)；lcms方法c：rt＝0.740min；(m+h)+＝452.1。步骤4.5-((4-(1-(4-氟-2-异丁基苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈根据阐述于实施例1步骤1及2中的方法利用5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈来制备该标题化合物，得到5-((4-(1-(4-氟-2-异丁基苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈。lcms方法e：rt＝1.782min；(m+h)+＝520.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.11-8.19(m,2h),7.74(d,j＝5.2hz,1h),7.12-7.35(m,7h),3.67(s,2h),3.06-3.09(m,2h),2.92-2.98(m,1h),2.58(s,3h),2.28-2.34(m,3h),2.01-2.10(m,3h),1.84-1.91(m,2h),1.16-1.48(m,1h),0.62-0.66(m,6h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.87至-116.24。实施例43.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(异构体的混合物)根据阐述于实施例1中的方法自中间体2以异构体混合物的形式来合成该标题化合物。在步骤2中，利用2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲醛。lcms方法c：rt＝0.762min；(m+h)+＝541.3。实施例43a-43b.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(异构体1-2)通过sfc方法a分离实施例43的化合物，得到了5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺的两种异构体。异构体1：lcms方法d：rt＝0.998min；(m+h)+＝541.2。1hnmr(cd3od)：δppm8.53-8.62(m,1h),8.12-8.19(m,1h),7.63-7.70(m,2h),7.34-7.50(m,3h),6.95-7.15(m,3h),4.30-4.40(m,0.5h),3.52-3.70(m,2.5h),2.85-3.30(m,3h),2.30-2.60(m,3h),2.05-2.25(m,3h),1.75-1.90(m,2h),1.45-1.65(m,1h),0.95-1.10(m,3h),0.10-0.45(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.43至-113.08。异构体2：lcms方法d：rt＝0.966min；(m+h)+＝541.2。1hnmr(cd3od)：δppm8.53-8.62(m,1h),8.12-8.19(m,1h),7.63-7.70(m,2h),7.34-7.50(m,3h),6.95-7.15(m,3h),4.30-4.40(m,0.5h),3.52-3.70(m,2.5h),2.85-3.30(m,3h),2.30-2.60(m,3h),2.05-2.25(m,3h),1.75-1.90(m,2h),1.45-1.65(m,1h),0.95-1.10(m,3h),0.10-0.45(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.42至-113.07。实施例44.5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(异构体的混合物)向通过中间体2的酸脱保护获得的5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(8.4g，21.29mmol，粗制物,hcl盐)于meoh(250ml)中的溶液中添加et3n(6.5g，63.87mmol)。在搅拌15min之后，依次添加1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲醛及甲酸2-(5-甲酰基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙酯(中间体24-24a,8.8g，42.58mmol)及nabh3cn(2.7g，42.58mmol)的混合物。将所得混合物在n2下在50℃(油温)下搅拌24h。在减压下浓缩反应混合物得到了粗制产物。用h2o(300ml)稀释残余物并用etoac(2×300ml)萃取。用盐水(2×400ml)洗涤有机层，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液得到了粗制产物。通过在硅胶上柱色谱法(ch2cl2/meoh＝30：1至ch2cl2/meoh＝6/1，含有1％nh3-h2o)来纯化残余物得到了黄色固体状5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺。产量：6.5g(52％)；lcms方法b：rt＝0.566min；(m+h)+＝585.2。实施例44a-44b.5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(异构体1-2)通过sfc方法a进一步纯化实施例44的化合物得到了5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺的两种异构体。异构体1：lcms方法d：rt＝1.644min；(m+h)+＝585.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.55-8.62(m,1h),8.12-8.18(m,1h),7.63-7.69(m,2h),7.34-7.45(m,3h),7.10-7.15(m,3h),4.35-4.40(m,0.5h),3.95-4.00(m,2h),3.80-3.85(m,2h),3.52-3.70(m,2.5h),2.85-3.30(m,3h),2.25-2.60(m,3h),2.05-2.25(m,3h),1.45-1.90(m,3h),0.95-1.10(m,3h),0.10-0.45(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.34至-113.00。异构体2：lcms方法b：rt＝1.638min；(m+h)+＝585.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.55-8.62(m,1h),8.12-8.18(m,1h),7.63-7.69(m,2h),7.34-7.45(m,3h),7.10-7.15(m,3h),4.35-4.40(m,0.5h),3.95-4.00(m,2h),3.80-3.85(m,2h),3.52-3.70(m,2.5h),2.85-3.30(m,3h),2.25-2.60(m,3h),2.05-2.25(m,3h),1.45-1.90(m,3h),0.95-1.10(m,3h),0.10-0.45(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.41至-113.08。实施例45-50.通过针对实施例1步骤1及2所阐述的方法以中间体2及适当原料开始合成了以下实施例。表5.实施例51.2-(3-(2-氮杂螺[3.5]壬烷基-7-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺实施例51是通过阐述于实施例1的步骤1中的方法自中间体3来合成。lcms方法c：rt＝0.773min；(m+h)+＝435.3。实施例51a.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(2-甲基-2-氮杂螺[3.5]壬烷基-7-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺该标题化合物系根据阐述于实施例1中的方法自中间体3开始来制备。在步骤2中，利用甲醛。lcms方法c：rt＝0.893min；(m+h)+＝449.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.80-9.00(m,1h),8.20-8.35(m,2h),8.00-8.10(m,1h),7.65-7.75(m,1h),7.35-7.55(m,2h),4.35-4.45(m,0.5h),4.20-4.30(m,1h),4.00-4.10(m,1h),3.80-3.95(m,2h),3.60-3.75(m,0.5h),3.00-3.10(m,1h),2.96(s,3h),2.50-2.65(m,3h),2.05-2.30(m,4h),1.75-1.95(m,2h),1.45-1.70(m,2h),0.35-1.20(m,6h)。19fnmr(cd3od)：δppm-76.96,-110.73至-110.88。实施例52.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺在室温下将5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(中间体17b,50mg，0.11mmol，hcl盐)、低聚甲醛(34mg，1.13mmol)及et3n(57mg，0.56mmol)于无水meoh(10ml)中的溶液搅拌0.5h。然后，添加nabh3cn(28mg，0.45mmol)并将反应混合物在60℃下搅拌18h。在减压下浓缩反应混合物并通过碱性制备型hplc方法d纯化残余物得到了白色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺。产量：28.3mg(55％)；lcms方法b：rt＝1.930min；(m+h)+＝457.2.1hnmr(cd3od)：δppm8.59-8.65(m,1h),8.20-8.30(m,1h),7.93(d,j＝5.6hz,1h),7.78(s,1h),7.70-7.75(m,1h),7.35-7.50(m,4h),7.18(d,j＝8.8hz,1h),4.40-4.50(m,0.5h),3.60-3.70(m,2h),3.03(t,j＝5.6hz,2h),2.79(t,j＝6.0hz,2h),2.40-2.65(m,6h),0.95-1.05(m,3h),0.25-0.55(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-112.79。实施例53-53a.5-氟-2-(3-(4-羟基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(异构体1-2)向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-氧代环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(中间体17b,50mg，0.12mmol)于meoh(3ml，无水)中的溶液中添加nabh4(7mg，0.18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30min。通过6nhcl将反应混合物中和至ph＝7.0并在减压下浓缩混合物。通过制备型rp-hplc方法a纯化所得残余物得到了5-氟-2-(3-(反式-4-羟基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(15mg)及5-氟-2-(3-(顺式-4-羟基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺实施例53(异构体1)：产量：9.50mg；lcms方法d：rt＝0.799min；(m+h)+＝410.2。1hnmr(cd3od)：δppm8.54-8.62(m,1h),8.16-8.21(m,1h),7.73-7.75(m,1h),7.65-7.73(m,1h),7.40-7.50(m,1h),7.35-7.40(m,2h),4.44-4.52(m,0.5h),3.55-3.70(m,1.6h),2.70-2.85(m,1h),2.44-2.67(m,3h),2.05-2.15(m,4h),1.40-1.65(m,4h),0.95-1.10(m,3h),0.20-0.55(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.61至-113.36。实施例53a(异构体2)：产量：1.80mg(4％)；lcms方法d：rt＝0.851min；(m+h)+＝410.2。1hnmr(cd3od)：δppm8.54-8.64(m,1h),8.16-8.21(m,1h),7.60-7.75(m,2h),7.34-7.45(m,3h),4.44-4.53(m,0.5h),4.00-4.05(m,1h),3.55-3.60(m,0.5h),2.90-3.00(m,1h),2.45-2.70(m,3h),1.76-1.86(m,6h),1.30-1.49(m,2h),1.00-1.20(m,3h),0.21-0.55(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.73至-113.45。实施例54-54a.2-(3-(4-(二甲氨基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(异构体1-2，tfa盐)向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-氧代环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(中间体17b,40mg，0.10mmol)于5ml无水meoh中的溶液中添加盐酸二甲胺(10mg，0.12mmol)、et3n(30mg，0.30mmol)及nabh3cn(12mg，0.20mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌18h。通过制备型rp-hplc方法a纯化混合物得到了白色固体状2-(3-(反式-4-(二甲氨基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺及2-(3-(顺式-4-(二甲氨基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺。实施例54(异构体1)：产量：5.0mg(11％)；lcms方法d：rt＝2.192min；(m+h)+＝437.2.1hnmr(cd3od)：δppm8.83-8.93(m,1h),8.26-8.32(m,2h),8.06(d,j＝11.2hz1h),7.65-7.75(m,1h),7.42-7.55(m,2h),4.36-4.40(m0.5h),3.65-3.75(m0.5h),3.35-3.45(m2h),2.55-3.20(m,9h),2.23-2.35(m,3h),1.65-1.85(m,3h),0.45-1.15(m,8h)。19fnmr(cd3od)：δppm-111.17至-110.73、-76.64至-76.93。实施例54a(异构体2)：产量：6.4mg(14％)；lcms方法d：rt＝2.145min；(m+h)+＝437.2.1hnmr(cd3od)：δppm8.90-9.00(m,1h),8.24-8.33(m,3h),7.76-7.77(m,1h),7.44-7.53(m,2h),4.35-4.41(m,0.5h),3.70-3.72(m,0.5h),3.35-3.53(m,2h),2.59-2.62(m,9h),2.02-2.20(m,8h),050-1.11(m,6h)。19fnmr(cd3od)：δppm-110.72至-110.60、-76.94。实施例55-58.根据针对实施例54-54a所阐述的方法合成以下实施例。表6.实施例59.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-苯氧基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺步骤1：5-氟-2-(3-(4-羟基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-氧代环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(中间体17b,100mg，0.25mmol)于meoh(5ml，无水)中的溶液中添加nabh4(15mg，0.37mmol)，并将所得混合物在14-20℃下搅拌15min。然后在减压下浓缩反应混合物。通过在硅胶上进行制备型tlc(etoac)来纯化所得残余物，得到了无色固体状5-氟-2-(3-(4-羟基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺。产量：60mg(59％)；lcms方法b：rt＝0.625min；(m+h)+＝410.1步骤2：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-苯氧基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺在n2下经由注射器向5-氟-2-(3-(4-羟基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(60mg，0.15mmol)及苯酚(71mg，0.75mmol)于thf(6ml，无水)中的溶液中逐滴添加pph3(197mg，0.75mmol)于thf(2ml，无水)中的溶液及diad(152mg，0.75mmol)。将所得混合物在n2下在13-22℃下搅拌约4h。然后在减压下浓缩反应混合物以去除thf。通过在硅胶上进行制备型tlc(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)来纯化所得残余物得到了粗制5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-苯氧基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(80mg)，通过rp-hplc方法d对其进行再纯化得到了白色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-苯氧基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺。产量：18.5mg(25％)；lcms方法d：rt＝1.801min；(m+h)+＝486.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.33-8.42(m,1h),7.95-8.00(m,1h),7.41-7.55(m,2h),7.03-7.25(m,5h),6.67-6.77(m,3h),4.39-4.50(m,1h),4.14-4.32(m,0.5h),3.31-3.37(m,0.5h),2.75-2.85(m,1h),2.22-2.49(m,3h),1.42-2.08(m,8h),0.74-0.92(m,3h),0.04-0.46(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.71至-113.45。实施例60-60a.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-(((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(异构体1-2)步骤1：2-(3-(4-氨基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-氧代环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(中间体17b,220mg，0.54mmol)于meoh(10ml，无水)中的溶液中添加nh4oac(83mg，1.08mmol)及nabh3cn(68mg，1.08mmol)，并将所得混合物在n2下在50℃下搅拌20h。通过制备型rp-hplc方法a纯化混合物得到了白色固体状2-(3-(4-氨基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(tfa盐)。产量：110mg(50％)；lcms方法e：rt＝0.494min；(m+h)+＝409.11hnmr(cd3od)：δppm8.80-9.10(m,1h),8.25-8.40(m,2h),8.05-8.20(m,1h),7.70-7.80(m,1h),7.40-7.60(m,2h),4.30-4.45(m,0.5h),3.70-3.80(m,0.5h),3.20-3.30(m,1h),3.05-3.15(m,1h),2.55-2.70(m,3h),2.15-2.30(m,3h),1.90-2.10(m,2h),1.60-1.80(m,3h),0.35-1.20(m,6h)。19fnmr(cd3od)：δppm-110.86至-110.60。步骤2.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(反式-4-(((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺根据阐述于实施例45中的方法来制备该标题化合物，且通过sfc方法a来分离，得到5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-(((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)氨基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺的两种异构体。实施例60(异构体1)：lcms方法d：rt＝1.164min；(m+h)+＝555.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.54-8.62(m,1h),8.17-8.21(m,1h),7.66-7.74(m,2h),7.35-7.50(m,3h),7.04-7.15(m,3h),4.44-4.51(m,0.5h),3.89(s,2h),3.51-3.60(m,0.5h),2.89-2.95(m,1h),2.44-2.67(m,4h),2.06-2.17(m,4h),1.45-1.58(m,4h),0.95-1.06(m,3h),0.15-0.54(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.58至-113.35。实施例60a(异构体2)：lcms方法d：rt＝1.231min；(m+h)+＝555.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.53-8.61(m,1h),8.16-8.18(m,1h),7.66-7.73(m,2h),7.34-7.47(m,3h),7.00-7.12(m,3h),4.43-4.47(m,0.5h),3.84(s,2h),3.52-3.58(m,0.5h)，3.05-3.15(m,1h),2.90-2.95(m,1h),2.43-2.66(m,3h),1.75-2.05(m,8h),0.95-1.05(m,3h),0.15-0.50(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.56至-113.33。实施例61-62.通过上文针对实施例60-60a所阐述的方法合成了以下实施例。表7.实施例63.2-(7-(1-((2-氰基-4-甲基-1h-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺步骤1：4-(5-(4-氟-2-(甲氧基羰基)苯基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯及2-(7-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-5-氟苯甲酸将4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体18,300mg，0.99mmol)、甲基2,5-二氟苯甲酸酯(205mg，1.19mmol)及cs2co3(646mg，1.98mmol)于无水dmf(20ml)中的溶液在100℃下搅拌18h。然后在高真空下浓缩混合物。用1nhcl(50ml)稀释所得残余物，用dcm(50ml×3)及dcm/丙醇(v/v,80/20ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过酸性制备型rp-hplc方法a纯化残余物得到了2-(7-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-5-氟苯甲酸(tfa盐)及4-(5-(4-氟-2-(甲氧基羰基)苯基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，二者均为黄色固体。产量：211mg(48％收率)；lcms方法c：rt＝0.725min；(m+h)+＝441.0。步骤2：4-(5-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯在室温下将2-(7-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-5-氟苯甲酸(80mg，0.16mmol，88.6％纯度)、n-甲基丙烷-2-胺(18mg，0.24mmol)、hatu(92mg，0.24mmol)及diea(103mg，0.80mmol)于无水dmf(20ml)中的溶液搅拌18h。在高真空下浓缩混合物，用h2o(20ml)溶液稀释残余物并用dcm(3×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液。通过在硅胶上柱色谱法(用石油醚/etoac＝1/1至0/1洗脱)纯化粗制残余物得到了黄色油状4-(5-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。产量：55mg(54％)；lcms方法c：rt＝0.774min；(m+h)+＝496.1。步骤3：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(7-(哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺在0℃下向4-(5-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(55mg，0.11mmol)于无水dcm(10ml)中的溶液中添加hcl/二烷(3ml，4n)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后在减压下浓缩混合物。用1nnaoh(20ml)溶液稀释所得残余物并用ch2cl2(3×20ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液得到了黄色油状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(7-(哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺(40mg，91％，粗制物)，其不经进一步纯化即使用。产量：55mg(91％粗制物)；步骤4：2-(7-(1-((2-氰基-4-甲基-1h-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺将5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(7-(哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺(40mg，0.10mmol，粗制物)、5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈(37mg，0.20mmol)及hoac(10μl)于无水meoh(10ml)中的溶液在6-20℃下搅拌0.5h。然后添加nabh3cn(25mg，0.40mmol)并将反应混合物在55℃下搅拌4h。在减压下浓缩混合物。通过制备型rp-hplc方法d纯化残余物得到了白色固体状2-(7-(1-((2-氰基-4-甲基-1h-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺。产量：14.7mg(26％)；lcms方法e：rt＝2.140min；(m+h)+＝564.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.87(d,j＝6.0hz,1h),8.70-8.85(m,1h),7.60-7.75(m,2h),7.40-7.50(m,1h),7.30-7.40(m,2h),7.31(s,1h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),4.42-4.45(m,0.5h),3.75(s,2h),3.59-3.66(m,0.5h),3.05-3.15(m,3h),2.45-2.70(m,6h),2.30-2.45(m,2h),2.05-2.20(m,2h),1.80-1.95(m,2h),1.05(d,j＝6.8hz,3h),0.35-0.65(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-112.50至112.80。实施例64.2-(7-(1-((2-氰基-4-甲基-1h-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基)-5-氟-n,n-二甲基苯甲酰胺该标题化合物系根据类似于实施例63的方法来制备。在步骤2中，利用二甲胺。lcms方法e：rt＝2.008min；(m+h)+＝536.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.85(s,1h),8.72(s,1h),7.66-7.71(m,2h),7.45-7.50(m,1h),7.36-7.41(m,2h),7.26-7.31(m,2h),3.69(s,2h),3.00-3.10(m,3h),2.73(s,3h),2.62(s,3h),2.57(s,3h),2.25-35(m,2h),2.10-2.10(m,2h),1.75-1.90(m,2h)。19fnmr(cd3od)：δppm-112.92。实施例65.5-(4-氟苯基)-7-(1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶步骤1：4-(5-(4-氟苯基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向4-(5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体18,300mg，1.0mmmol)于无水ch2cl2(5ml)中的溶液中添加(4-氟苯基)硼酸(280mg，2.0mmol)、cu(oac)2(305mg，2.0mmol)及et3n(202mg，2.0mmol)并将混合物在室温下搅拌3天。过滤混合物并浓缩滤液并通过isco柱(dcm/meoh＝10/1)纯化得到了褐色油状4-(5-(4-氟苯基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(60mg，15％收率)。产量：60mg(15％)；lcms方法e：rt＝2.126min；(m+h)+＝397.2。1hnmr(cd3od)：δppm8.80-9.00(m,2h),7.88(s,1h),7.58-7.62(m,2h),7.29-7.33(m,2h),4.20(d,j＝13.2hz,2h),3.16-3.22(m,1h),2.85-3.00(m,2h),2.09(d,j＝12.0hz,2h),1.65-1.84(m,2h),1.46(s,9h)。1fnmr(cd3od)：δppm-115.84至115.87。步骤2：5-(4-氟苯基)-7-(哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶向4-(5-(4-氟苯基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(60mg，0.15mmol)于无水ch2cl2(2ml)中的溶液中添加hcl-二烷(1ml)并将混合物在室温下搅拌2h。浓缩混合物并通过nh3-h2o调节至ph＝10且然后冻干，得到了白色固体状5-(4-氟苯基)-7-(哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶。产量：45mg(99％粗制产率)；lcms方法c：rt＝0.865min；(m+h)+＝297.1。1hnmr(cd3od)：δppm8.85-9.00(m,2h),8.00(s,1h),7.64-7.68(m,2h),7.35-7.40(m,2h),3.55(d,j＝13.2hz,2h),3.35-3.45(m,1h),3.15-3.25(m,2h),2.38(t,j＝13.6hz,2h),2.13-2.24(m,2h)。19fnmr(cd3od)：δppm-115.75。步骤3：5-(4-氟苯基)-7-(1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶向5-(4-氟苯基)-7-(哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶(25mg，0.084mmmol)于无水meoh(2ml)中的溶液中添加四氢-2h-吡喃-4-甲醛(10mg，0.084mmol)、nabh3cn(16mg，0.25mol)。将混合物在室温下搅拌16h。通过制备型rp-hplc方法a纯化混合物得到了白色固体状5-(4-氟苯基)-7-(1-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶(tfa盐)。产量：19mg(57％)；lcms方法c：rt＝0.629min；(m+h)+＝395.3。1hnmr(cd3odz)：δppm9.23(s,1h),9.09(s,1h),8.39(s,1h),7.71(q,j＝4.4hz,2h),7.41(t,j＝8.4hz,2h),3.97(dd,j＝7.23.6hz,2h),3.79(d,j＝12.4hz,2h),3.46-3.51(m,3h),3.23(t,j＝6.4hz,2h),3.11(d,j＝7.2hz,2h),2.41-2.47(m,4h),2.33-2.40(m,1h),1.76(d,j＝12.8hz,2h),1.40-1.46(m,2h)。19fnmr(cd3od)：δppm-77.19,-114.33。实施例66-73.通过上文针对实施例65所阐述的方法来合成了以下实施例。表8.实施例74.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(1-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺步骤1：3-(3-碘-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯在室温下向3-碘-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶(150mg，0.62mmol)于dmf(3ml)中的溶液中添加nah(26mg，0.65mmol，60％于矿物油中)。将悬浮液在室温下搅拌15min，随后在室温下添加3-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(273mg，0.98mmol)。然后将反应混合物在80℃下加热5小时。在冷却至室温之后，相继添加饱和nh4cl水溶液(5ml)及etoac(10ml)。分离水层并用etoac(2×5ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经na2so4干燥，并蒸发。使用isco急骤柱色谱法(100％己烷至100％etoac)纯化粗制产物，得到3-(3-碘-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(53mg，20％)。lcms方法c：tr＝5.194；[m+h]+＝428.40。步骤2：2-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸将3-(3-碘-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(90mg，0.21mmol)、(5-氟-2-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(83mg，0.42mmol)、pd(pph3)4(20mg，10mol％)及2mna2co3水溶液(1ml)于二烷(3ml)中的悬浮液在70℃下加热5h。在冷却至室温后，使用etoac及水实施标准处理。经na2so4干燥etoac层并蒸发得到了粗制3-(3-(4-氟-2-(甲氧基羰基)苯基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。将此粗制物质吸收于2mlthf及1mlmeoh中。在室温下添加4nnaoh溶液(1ml)并将反应混合物搅拌4h。用5ml水稀释反应混合物并用etoac洗涤。使水层冷却至0℃并使用2nhcl酸化至ph＝约4。使用etoac(3×5ml)自酸化水层萃取产物。将etoac层经na2so4干燥并蒸发得到了几乎纯的2-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸(40mg，42％，经2个步骤)。lcms方法c：tr＝5.489min；[m+h]+＝440.50。步骤3：3-(3-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯在室温下向2-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸(40mg，0.091mmol)、n-甲基丙烷-2-胺(20mg，0.27mmol)及ipr2net(0.05ml，0.29mmol)于dmf(2ml)中的溶液中添加hatu(58g，0.18mmol)。在室温下将反应物搅拌1h。添加h2o(3ml)及etoac(5ml)并用etoac(2×2ml)萃取水层。合并有机层，用h2o洗涤，经na2so4干燥，并蒸发。使用isco急骤柱色谱法(用于dcm中的10％meoh洗脱)纯化，得到3-(3-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(16mg，36％)。lcms方法b：tr＝1.035min；[m+h]+＝495.32。步骤4：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(1-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺该标题化合物系根据阐述于实施例4中的方法利用2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲醛来制备。lcms方法c：tr＝2.661min；[m+h]+＝541.58。1hnmr(cd3od)：旋转异构体的混合物δ9.03(s,1h),8.45(d,j＝6.8,1h),8.16(d,j＝6.6hz,1h),8.05-8.01(m,1h),7.71-7.60(m,1h),7.39-7.35(m,1h),7.25-7.30(m,1h),7.18-7.16(m,2h),7.13-7.02(m,1h),5.19-5.10(m,1h),4.84-4.79(m,1h),4.52-4.48(m,1h),4.30-4.17(m,2h),3.58-3.40(m,3h),3.15-2.90(m,2h),2.67(s,3h),2.25-2.02(m,2h),1.33-1.29(m,3h),1.02-0.99(m,3h)。实施例78.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(1-(1-(2-((1r,4r)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)乙基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺步骤1：4-(2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯及1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-甲酸叔丁基酯向1-(哌啶-4-基)-1,3-二氢-2h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(4.23g，16.62mmol，通过阐述于bmcl,16(19),5052-5056；2006中的方法来合成)于meoh(30ml)中的悬浮液中添加et3n(4.5ml，33.24mmol)。轻轻加热混合物直至观察到原料完全溶解为止。然后蒸发溶剂并在高真空下充分干燥物质。将物质吸收于meoh(30ml)中并在室温下添加boc2o(4.34g，19.92mmol)并将反应混合物在室温下搅拌5h。蒸发溶剂得到粗制4-(2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.3克，>95％)，其含有约20％的1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-甲酸叔丁基酯。此粗制物质未经进一步纯化即被直接用于下一步骤。lcms方法b：tr＝0.748min；[m+h]+＝319.29。1hnmr(cd3od)：δ8.41-8.36(m,2h),7.72(d,j＝6.0hz,1h),4.58-4.50(m,1h),4.30-4.26(m,2h),3.02-2.85(m,2h),2.41-2.30(m,2h),1.88-1.84(m,2h),1.49(s,9h)。步骤2：2-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸将粗制4-(2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(含有约20％的1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-甲酸叔丁基酯)(1g，3.14mmol)、2-溴-5-氟苯甲酸(800mg，3.65mmol)、cui(200mg，1.04mmol)、cs2co3(1.5g，4.6mmol)及1,10-菲咯啉(50mg，10mol％)于dmf(8ml)中的悬浮液在70℃下加热24h。使反应混合物冷却至室温并通过硅藻土塞在etoac洗涤下过滤。去除溶剂得到了粗制2-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms方法c：tr＝4.658min；[m+h]+＝457.52。步骤3：4-(3-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯在室温下向上文粗制2-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸、n-甲基丙烷-2-胺(459mg，6.30mmol)及ipr2net(1.6ml，9.2mmol)于dmf(10ml)中的溶液中添加hatu(1.8g，4.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。然后将h2o(10ml)及etoac(20ml)添加至反应混合物中。分离etoac层，经na2so4干燥，并蒸发。通过isco急骤柱色谱法(用于dcm中的10％meoh洗脱)纯化粗制物质得到了4-(3-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(610mg，54％，经2个步骤)。1hnmr(cdcl3)：旋转异构体的混合物δ8.32(d,j＝5.2hz,1h),8.18(s,1h),7.49-7.43(m,1h),7.29-7.25(m,1h),7.20-7.17(m,1h),7.08(d,j＝5.2hz,1h),4.64-4.57(m,1h),4.45-4.22(m,3h),2.86-2.80(m,2h),2.79(s,3h),2.37-2.22(m,2h),1.90-1.72(m,2h),1.51(s,9h),1.15-1.04(m,3h),0.91(d,j＝6.4hz,3h)。步骤4：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(2-氧代-1-(哌啶-4-基)-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐在室温下将于iproh(5ml)中的5nhcl溶液添加至4-(3-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(610mg，1.19mmol)中。在室温下搅拌2h之后，蒸发溶剂得到了粗制5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(2-氧代-1-(哌啶-4-基)-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺hcl盐。此物质未经进一步纯化即被直接用于下一步骤。步骤5：((1r,4r)-4-(2-(4-(3-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯在室温下向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(2-氧代-1-(哌啶-4-基)-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺hcl盐(20mg，0.044mmol)、et3n(0.02ml，0.13mmol)及(反式)-4-(2-氧代乙基)(环己基)氨基甲酸叔丁基酯(21mg，0.088mmol)于meoh中的溶液中添加nabh3cn(6mg，0.088mmol)并将反应混合物在室温下搅拌24h。蒸发溶剂并使用isco急骤柱色谱法(用于dcm中的15％meoh洗脱)纯化，得到((反式)-4-(2-(4-(3-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(30mg，>95％)。lcms方法c：tr＝4.842min；[m+h]+＝637.70步骤6：2-(1-(1-(2-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺该标题化合物系根据类似于实施例1步骤4中所阐述的方法的方法来制备，且系直接用于下一步骤中。lcms：方法a：tr＝0.438min；[m+h]+＝537.39。步骤7：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(1-(1-(2-((1r,4r)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)乙基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺该标题化合物是通过类似于实施例21的方法来合成。lcms方法c：tr＝3.161min；[m+h]+＝615.53。1hnmr(cd3od)：旋转异构体的混合物δ8.56(d,j＝6.4hz,1h),8.35(s,1h),7.93(d,j＝6.4,1h),7.72-7.68(m,1h),7.52-7.43(m,2h),4.83-4.75(m,1h),4.58-4.51(m,1h),3.81-3.70(m,2h),3.22-3.14(m,5h),2.94(s,3h),2.94-2.80(m,2h),2.87(s,3h),2.30-2.18(m,2h),2.06-2.02(m,2h),1.87-1.80(m,2h),1.72-1.66(m,2h),1.36-1.09(m,8h),1.04(d,j＝6.8hz,3h)。实施例79.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(2-氧代-1-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺该标题产物是通过实施例74中所阐述的方法来合成。在步骤1中，利用4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。lcms方法c：tr＝2.421min，在16min内；[m+h]+＝558.62。1hnmr(cd3od)：旋转异构体的混合物δ8.35(bs,1h),8.14(bs,1h),7.66-7.62(m,1h),7.58-7.50(m,1h),7.49-7.38(m,2h),7.23-7.06(m,3h),4.69-4.60(m,1h),4.52-4.46(m,1h),4.38(s,2h),3.69-3.60(m,2h),3.27-3.20(m,4h),2.90-2.84(m,2h),2.84(s,3h),2.21-2.10(m,2h),1.33-1.13(m,3h),0.97(d,j＝6.0hz,3h)。实施例80.5-((4-(3-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈步骤1：4-(3-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯将粗制4-(2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(实施例78，步骤1，100mg，0.31mmol)、(4-氟苯基)硼酸(100mg，0.71mmol)、cu(oac)2(165mg，0.92mmol)、et3n(0.15ml,1.07mmol)及分子筛(150mg)于dcm(3ml)中的悬浮液在室温下搅拌24h。通过硅藻土塞在dcm洗涤下过滤反应混合物。用饱和nh4cl水溶液洗涤dcm溶液，经na2so4干燥，并蒸发。通过isco急骤柱色谱法(用于dcm中的10％meoh洗脱)纯化粗制物质得到了4-(3-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(56mg，44％)。lcms方法c：tr＝5.508；[m+h]+＝413.58。步骤2：5-((4-(3-(4-氟苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈该标题化合物系根据阐述于实施例74中的方法来制备。在最终步骤中，利用5-甲酰基-1h-吲哚-2-甲腈。lcms方法c：tr＝3.623min；[m+h]+＝481.561hnmr(cd3od)：δ8.54(d,j＝6.0hz,1h),8.47(s,1h),7.92(d,j＝6.0hz,1h),7.64-7.61(m,2h),7.50-7.36(m,5h),4.89-4.90(m,1h),4.57(s,2h),3.76-3.72(m,2h),3.42-3.31(m,2h),2.90-2.84(m,2h),2.71(s,3h),2.27-2.22(m,2h)。实施例81.2-(1-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺该标题化合物是通过实施例79中所阐述的方法来合成。在最终步骤5中，利用1-环己烷醛。lc-m方法c：tr＝4.159min,[m+h]+＝508.2。1hnmr(cd3od)：旋转异构体的混合物δ8.41(d,j＝6.0hz,1h),8.19(s,1h),7.69-7.63(m,2h),7.51-7.40(m,2h),4.74-4.71(m,1h),4.55-4.50(m,1h),3.80-3.75(m,2h),3.28-3.17(m,2h),3.03(d,j＝6.8hz,2h),2.92-2.81(m,2h),2.84(s,3h),2.22-2.12(m,2h),1.90-1.72(m,6h),1.43-1.05(m,8h),1.00(d,j＝6.4hz,3h)。实施例82.2-(1-(1-((2-氰基-4-甲基-1h-吲哚-5-基)甲基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺该标题化合物是通过实施例79中所阐述的方法来合成。在最终步骤中，利用5-甲酰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲腈。lcms方法c：tr＝4.251min；[m+h]+＝580.60，1hnmr(cd3od)：旋转异构体的混合物δ8.53(d,j＝6.4hz,1h),8.32-8.29(m,1h),7.88-7.85(m,1h),7.70-7.66(m,1h),7.50-7.40(m,5h),4.82-4.76(m,1h),4.56(s,2h),4.56-4.49(m,1h),3.74-3.70(m,2h),3.40-3.31(m,2h),2.90-2.80(m,2h),2.84(s,3h),2.69(s,3h),2.22-2.17(m,2h),1.14-1.11(m,3h),1.00(d,j＝6.8hz,3h)。实施例83.5-氟-2-(1-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺该标题化合物是通过实施例79中所阐述的方法来合成。在最终步骤中，利用4-氟苯甲醛。lcms方法c：tr＝3.660；[m+h]+＝520.65。1hnmr(cd3od)：旋转异构体的混合物δ8.60-8.50(m,1h),8.32-8.28(m,1h),7.85-7.81(m,1h),7.69-7.66(m,1h),7.60-7.57(m,2h),7.50-7.45(m,2h),7.29-7.24(m,2h),4.87-4.70(m,1h),4.55-4.51(m,1h),4.39(s,2h),3.70-3.65(m,2h),3.26-3.20(m,2h),2.86-2.75(m,2h),2.85(s,3h),2.22-2.10(m,2h),1.16-1.13(m,3h),1.01(d,j＝6.4hz,3h)。实施例84.5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n,n-二异丙基苯甲酰胺步骤1：5-氟-2-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酸用6-氮杂-吲哚(10.0g，84.65mmol)、5-氟-2-碘苯甲酸(24.77g，93.12mmol)、cu粉(5.38g，84.65mmol)、k2co3(29.2g，211.6mmol，2.5当量)及n-甲基吡咯烷酮(nmp)(200ml)装填500ml烧瓶。将混合物脱气3次并用n2再填充，之后加热至150℃并保持2h。使反应混合物冷却至室温并通过短硅藻土垫过滤并用mecn及etoac(各50ml)洗涤。浓缩滤液以去除mecn及etoac。在搅拌下缓慢添加6mhcl水溶液(28ml)，至最终ph＝6。通过过滤收集所得沉淀物并用h2o洗涤得到了43.3g产物。lcms方法b：rt＝0.58min,257(m+h)+＝257.1步骤2：5-氟-n,n-二异丙基-2-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺向5-氟-2-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酸(0.200g，0.78mmol)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(pybop)(489mg，0.94mmol，1.2当量)于dmf(2ml)中的悬浮液中添加ipr2nh(0.55ml，3.90mmol，5当量)且形成澄清深色溶液。然后将混合物搅拌6h。用etoac稀释反应混合物并用饱和nahco3水溶液洗涤。用盐水洗涤合并的有机相，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液浓缩至干燥。通过急骤色谱法纯化所得残余物得到了165mg期望产物，其直接用于下一步骤中。步骤3：2-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺向5-氟-n,n-二异丙基-2-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(700mg，2.06mmol)于冷却至0℃的etoac(15ml)中的溶液中一次性添加n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)(441mmog,2.48mmol，1.2当量)并将反应混合物在室温下搅拌2h。使反应混合物冷却至0℃，用na2s2o3水溶液淬灭，并用etoac萃取。用盐水洗涤有机相，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液浓缩至干燥并通过急骤色谱法纯化所得残余物得到了0.873g期望产物。lcms方法b：tr：0.97min；(m+h)+＝418.1。步骤4：5-(1-(2-(二异丙基氨甲酰基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯在n2气氛下将装填有2-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺(305mg，0.73mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(248mg，0.80mmol)、k3po4(310mg，1.46mmol)、sphos-pd-g2(16mg，0.022mmol)、二烷(3ml)及h2o(1ml)的10mlcem微波测试管加热至110℃并保持15min。用etoac稀释反应混合物，用h2o、盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并过滤。将滤液浓缩至干燥并通过急骤色谱法纯化所得残余物，得到了342mg5-(1-(2-(二异丙基氨甲酰基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯。lcms方法b：tr：1.18min；(m+h)+＝521.1步骤5：3-(1-(2-(二异丙基氨甲酰基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯在50psi的h2下在meoh(30ml)中用10％pd/c(100mg)将5-(1-(2-(二异丙基氨甲酰基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(336mg，0.645mmol)氢化24h。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物。将所得残余物浓缩至干燥并通过在硅胶上用己烷/etoac进行急骤色谱法来纯化得到了263mg3-(1-(2-(二异丙基氨甲酰基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。lcms方法b：tr：1.17min；(m+h)+＝523.1。步骤6：5-氟-n,n-二异丙基-2-(3-(哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺向3-(1-(2-(二异丙基氨甲酰基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(260mg，0.50mmol)于meoh(2ml)中的溶液中添加4mhcl/二烷(2ml)并在室温下将混合物搅拌30min。将反应混合物浓缩至干燥得到了247mg双hcl盐形式的5-氟-n,n-二异丙基-2-(3-(哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺。lcms方法b：tr：0.60min；(m+h)+＝423.1。步骤7：5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n,n-二异丙基苯甲酰胺向双hcl盐形式的5-氟-n,n-二异丙基-2-(3-(哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(50mg，0.10mmol)于meoh(2.5ml)中的溶液中添加tea(30μl)、hoac(1滴)、甲酸2-(5-甲酰基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基酯(中间体24,35mg，0.14mmol)及nabh3cn(70mg，1.11mmol)。在40℃下将混合物加热24h。在减压下浓缩反应混合物，并通过制备型hplc方法a纯化残余物得到了43.5mgtfa盐形式的期望产物。lcms方法b：tr：0.62min；(m+h)+＝613.1。1hnmr(cd3od)δ：8.58(s,1h),8.18(d,j＝5.6hz,1h),7.72(d,j＝5.6hz,1h),7.62(m,1h),7.46(m,1h),7.40(td,j＝8.4,2.8hz,1h),7.30(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),3.54(m,1h),3.36(m,1h),3.21-3.10(m,3h),2.95(m,1h),2.93(s,3h),2.22(m,2h),2.13-1.81(m,10h),1.52(m,2h),1.45(d,j＝6.4hz,3h),1.29(m,2h),1.07-1.01(m,8h),0.25(m,2h)。实施例84a.5-氟-n,n-二异丙基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺此化合物是通过类似于实施例84的方法来合成。在步骤7中，使用2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲醛。lcms方法b：tr：0.61min；(m+h)+＝569.2。1hnmr(cd3od)δ：8.99(brs,1h),8.37(d,j＝6.4hz,1h),8.31(d,j＝6.4hz,1h),8.20(s,1h),7.71(m,1h),7.48(td,j＝8.4,2.8hz,1h),7.41(td,j＝8.0,2.8hz,1h),7.23-7.16(m,2h),7.10(m,1h),4.45(m,1h),4.36(m,1h),3.61(m,4h),3.30-3.14(m,3h),2.95(s,1h),2.20-1.87(m,4h),1.38(m,3h),1.09(m,3h),0.90-0.51(m,6h)。实施例84b.5-氟-n,n-二异丙基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺该标题化合物是通过实施例84中所阐述的方法自步骤1至6来合成。在步骤4中，利用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯。lcms方法b：tr：0.58min；(m+h)+＝423.2。实施例85.乙酸(r)-2-(5-((3-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙酯在0℃下向5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(实施例44,50mg，0.085mmol)于dcm(2ml)中的溶液中相继添加吡啶(3滴)及ac2o(3滴)。将混合物搅拌30min并添加meoh(1ml)以淬灭反应。将混合物再搅拌20min，然后将反应混合物浓缩至干燥。用etoac萃取残余物，用nahco3水溶液及盐水连续洗涤。将有机相经无水na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩至干燥并通过急骤色谱法纯化所得残余物得到了36mg乙酸(r)-2-(5-((3-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙酯。lcms方法b：tr：0.61min；(m+h)+＝627.1。1hnmr(cd3od)δ：8.62及8.54(brs,1h),8.17(brs,1h),7.67(m,2h),7.45-7.37(m,3h),7.15(m,3h),4.84-4.74(m,2h),4.37(m,2h),4.15(m,2h),3.77-3.52(m,2h),3.24-3.03(m,4h),2.60及2.57(m,1h),2.38(m,1h),2.22-2.10(m,2h),1.90-1.73(m,5h),1.58(m,1h),0.98(m,3h),0.40(m,1h),0.14(m,1h)。实施例86.(r)-硬脂酸2-(5-((3-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙酯步骤1：硬脂酰氯向硬脂酸(409mg，1.44mmol)于冷却至0℃的无水dcm(6ml)中的悬浮液中添加草酰氯(0.21ml，2.88mmol)，随后添加一小滴dmf，并将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物蒸发至干燥，并将所得残余物溶解于无水dcm(10ml)中得到了于dcm中的硬脂酰氯溶液(约0.144m)。步骤2：(r)-硬脂酸2-(5-((3-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙酯向冷冻至0℃的(r)-5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(实施例44a,50mg，0.085mmol)的溶液中逐滴添加上文硬脂酰氯溶液(0.6ml，约0.086mmol)。将混合物搅拌10min，之后用meoh(0.2ml)将其淬灭。用etoac(10ml)稀释反应混合物并用nahco3水溶液及盐水连续洗涤。将有机相经无水na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩至干燥，并通过急骤色谱法纯化所得残余物得到了47mg(r)-硬脂酸2-(5-((3-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙酯。lcms方法b：tr：1.48min；(m+h)+＝851.2。1hnmr(cd3od)δ：8.60及8.52(brs,1h),8.15(m,1h),7.67(m,2h),7.67-7.45(m,3h),7.13-7.09(m,3h),4.37(m,2h),4.13(m,2h),3.71-3.51(m,2h),3.17-2.99(m,4h),2.57(m,1h),2.36(m,1h),2.21-2.08(m,5h),1.82(m,2h),1.52-1.14(m,34h),0.98(d,j＝7.2hz,3h),0.88(d,j＝7.2hz,1h),0.40(m,1h),0.11(m,1h)。实施例87.5-氟-n,n-二异丙基-2-(3-(1-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺该标题化合物是通过类似于实施例72的方法利用5-氟-n,n-二异丙基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(实施例84b)及n-((1r,4r)-4-甲酰基环己基)甲磺酰胺来合成。lcms方法b：tr：0.67min；(m+h)+＝612.2。1hnmr(cd3od)δ：8.58(s,1h),8.18(d,j＝5.6hz,1h),7.72(d,j＝5.6hz,1h),7.62(m,1h),7.46(m,1h),7.40(td,j＝8.4,2.8hz,1h),7.30(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),3.54(m,1h),3.36(m,1h),3.21-3.10(m,3h),2.95(m,1h),2.93(s,3h),2.22(m,2h),2.13-1.81(m,10h),1.52(m,2h),1.45(d,j＝6.4hz,3h),1.29(m,2h),1.07-1.01(m,8h),0.25(m,2h)。实施例88.2-(3-(1-((3-氰基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺该标题化合物是通过类似于实施例84a的方法自6-甲酰基-3-甲基-2-氧代二氢吲哚-3-甲腈(中间体20)来制备。lcms方法b：tr：0.68min；(m+h)+＝579.2。1hnmr(cd3od)δ：8.58(s,1h),8.18(d,j＝5.6hz,1h),7.72(d,j＝5.6hz,1h),7.62(m,1h),7.46(m,1h),7.40(td,j＝8.4,2.8hz,1h),7.30(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),3.54(m,1h),3.36(m,1h),3.21-3.10(m,3h),2.95(m,1h),2.93(s,3h),2.22(m,2h),2.13-1.81(m,10h),1.52(m,2h),1.45(d,j＝6.4hz,3h),1.29(m,2h),1.07-1.01(m,8h),0.25(m,2h)。实施例89.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(2-((反式-3-(甲基磺酰氨基)环丁基)甲基)八氢环戊二烯[c]吡咯-5-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺步骤1：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(八氢环戊二烯[c]吡咯-5-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺向5-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1h)-甲酸叔丁基酯(中间体15,300mg，0.58mmol)于无水dcm(6ml)中的混合物中添加hcl/二烷(2ml，4n)，并将混合物在室温下搅拌1h。在减压下浓缩混合物并用10％naoh溶液将残余物碱化至ph＝12-14，然后用dcm/i-proh(v/v＝10/1,3×80ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到了白色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(八氢环戊二烯[c]吡咯-5-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。产量：240mg(99％粗制物)；lcms方法b：tr：0.86min；(m+h)+＝421.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.50-8.65(m,1h),8.15-8.25(m,1h),7.76(d,j＝5.2hz,1h),7.65-7.70(m,1h),7.35-7.50(m,3h),4.40-4.55(m,0.5h),3.55-3.65(m,0.5h),3.25-3.30(m,1h),2.90-3.00(m,6h),2.40-2.70(m,5h),1.00-1.50(m,5h),0.20-0.55(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.35。步骤2：(反式-3-((5-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1h)-基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁基酯将5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(八氢环戊二烯[c]吡咯-5-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(60mg，0.14mmol)、(反式-3-甲酰基环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(中间体22,56mg，0.28mmol)及nabh3cn(44mg，0.7mmol)于无水meoh(4ml)中的混合物在70℃下搅拌18h。在减压下浓缩混合物并将h2o(20ml)添加至残余物中，然后用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过在硅胶上柱色谱法(用dcm/meoh＝10/1洗脱)来纯化残余物得到了无色油状(反式-3-((5-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1h)-基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁基酯。产量：65mg(76％)；lcms方法b：tr：0.620min；(m+h)+＝604.3。步骤3：2-(3-(2-((反式-3-氨基环丁基)甲基)八氢环戊二烯[c]吡咯-5-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺在0℃下向于dcm(4ml，无水)中的(反式-3-((5-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)六氢环戊[c]吡咯-2(1h)-基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁基酯(65mg，0.11mmol)中添加tfa(1ml)，并将混合物在22-27℃下搅拌2h。用10％naoh溶液将混合物碱化至ph＝12-14，用dcm/i-proh(v/v＝10/1.4×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩得到了无色油状2-(3-(2-((反式-3-氨基环丁基)甲基)八氢环戊二烯[c]吡咯-5-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。产量：40mg(74％粗制物)；步骤4：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(2-((反式-3-(甲基磺酰氨基)环丁基)甲基)八氢环戊二烯[c]吡咯-5-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺在0℃下向2-(3-(2-((反式-3氨基环丁基)甲基)八氢环戊二烯[c]吡咯-5-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(40mg，0.08mmol)及et3n(40mg，0.56ml，0.4mmol)于无水dcm(3ml)中的混合物中添加(meso2)2o(38mg，0.24mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物添加至h2o(20ml)中，并用dcm(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过碱性制备型hplc方法d纯化残余物得到了白色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(2-((反式-3-(甲基磺酰氨基)环丁基)甲基)八氢环戊二烯[c]吡咯-5-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺。产量：6.3mg(14％)；lcms方法d：tr：1.965min；(m+h)+＝582.2。1hnmr(cd3od)：δppm8.50-8.65(m,1h),8.15-8.20(m,1h),7.76(d,j＝5.2hz,1h),7.65-7.70(m,1h),7.35-7.50(m,3h),4.45-4.55(m,0.5h),3.90-4.00(m,1h),3.55-3.65(m,0.5h),3.25-3.30(m,1h),2.90(s,3h),2.75-2.85(m,2h),2.40-2.70(m,12h),2.15-2.25(m,4h),1.55-1.65(m,2h),1.00-1.10(m,3h),0.20-0.60(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.53。实施例90-91.通过上文针对实施例89所阐述的方法合成了以下实施例。表10.实施例92.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((顺式-3-(甲基磺酰氨基)环丁基)甲基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺该标题化合物是通过针对实施例1所阐述的方法自5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(实施例1，步骤1)及n-((1r,3r)-3-甲酰基环丁基)甲磺酰胺开始来合成。lcms方法d：tr：1.757min；(m+h)+＝556.2。1hnmr(cd3od)：δppm8.50-8.70(m,1h),8.15-8.25(m,1h),7.75-7.80(m,1h),7.60-7.70(m,1h),7.30-7.50(m,3h),4.35-4.55(m,0.5h),3.70-3.85(m,1h),3.55-3.65(m,0.5h),3.00-3.10(m,2h),2.92-3.00(m,1h),2.91(s,3h),2.70-2.95(m,3h),2.40-2.70(m,h),2.20-2.35(m,3h),2.00-2.10(m,2h),1.80-2.00(m,2h),1.65-1.80(m,2h),0.95-1.15(m,3h),0.15-0.60(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.39。实施例93.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(2-(4-(甲基磺酰氨基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺步骤1：2-(3-(1-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(实施例1，步骤1，200mg，0.51mmol，hcl盐)于dmf(10ml)中的混合物中添加2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(171mg，1.01mmol)及k2co3(211mg，1.53mmol)。用n2将混合物脱气并吹扫3次且然后在n2下在110℃下加热17h。将混合物添加至水(30ml)中并用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过在硅胶上柱色谱法(用dcm/meoh＝10/1洗脱)来纯化残余物得到了红色油状2-(3-(1-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺。产量：115mg(47％)；lcms方法b：tr：0.528min；(m+h)+＝483.1。步骤2：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(2-氧代乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺向2-(3-(1-(2,2-二甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(115mg，0.24mmol)于thf(10ml)中的混合物中添加hcl水溶液(4ml，3m)。用n2将混合物脱气并吹扫3次且然后在n2下在70℃下加热17h。在减压下浓缩混合物得到了红色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(2-氧代乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(211mg粗制物，100％粗制产率)(hcl盐)。产量：211mg(100％粗制物)；lcms方法b：tr：0.474min；(m+h)+＝455.1。步骤3：(1-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(2-氧代乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(211mg，0.48mmol，hcl盐)于meoh(15ml)中的混合物中添加et3n(146mg，1.44mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(194mg，0.97mmol)及nabh3cn(119mg，1.92mmol)。用n2将混合物脱气并吹扫3次且然后在n2下在70℃下加热15h。在减压下浓缩混合物并通过在硅胶上柱色谱法(用dcm/meoh＝10/1洗脱)纯化残余物得到了红色固体状(1-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。产量：156mg(51％)；lcms方法b：tr：0.572min；(m+h)+＝621.3。步骤4：2-(3-(1-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺在0℃下向(1-(2-(4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(156mg，0.25mmol)于ch2cl2(15ml)中的混合物中添加hcl-二烷(3ml)。用n2将混合物脱气并吹扫随后在n2下在室温下搅拌2h。在减压下浓缩混合物并通过制备型hplc方法a纯化残余物得到了红色固体状2-(3-(1-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(tfa盐)。产量：118mg(90％)；lcms方法b：tr：0.790min；(m+h)+＝521.5。步骤5：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(2-(4-(甲基磺酰氨基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺向2-(3-(1-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(80mg，0.15mmol，tfa盐)于ch2cl2(10ml)中的混合物中添加et3n(76mg，0.75mmol)及(meso2)2o(80mg，0.46mmol)。用n2将混合物脱气并吹扫3次且然后在n2气氛下在室温下搅拌0.5h。在减压下浓缩混合物并通过碱性制备型hplc方法d纯化残余物得到了白色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(2-(4-(甲基磺酰氨基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺)。产量：19.3mg(21％)；lcms方法d：tr：0.820min；(m+h)+＝599.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.50-8.65(m,1h),8.15-8.25(m,1h),7.75-7.80(m,1h),7.60-7.70(m,1h),7.30-7.50(m,3h),4.40-4.55(m,0.5h),3.50-3.65(m,0.5h),3.20-3.30(m,2h),3.05-3.20(m,2h),2.98(s,3h),2.90-2.96(m,2h),2.40-2.70(m,7h),2.15-2.40(m,4h),2.05-2.15(m,2h),1.95-2.05(m,2h),1.80-1.95(m,2h),1.55-1.70(m,2h),0.95-1.10(m,3h),0.15-0.60(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.37。实施例94.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺将5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(实施例1，步骤1，50mg，0.13mmol，hcl盐)、2-氟吡啶(49mg，0.25mmol)及cs2co3(330mg，1.01mmol)于无水dmf(3ml)中的溶液在80℃下搅拌36h。在减压下浓缩混合物并通过碱性制备型hplc方法d纯化残余物得到了白色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-(吡啶-2-基)哌啶-4-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺。产量：12.4mg(21％)；lcms方法d：tr：1.978min；(m+h)+＝472.2。1hnmr(cd3od)：δppm8.61,8.53(s,1h),8.19(d,j＝5.6hz,1h),8.08(d,j＝4.0hz,1h),7.75(d,j＝2.0hz,1h),7.35-7.70(m,5h),6.89(d,j＝8.8hz,1h),6.66(d,j＝5.2hz,1h),4.35-4.45(m,2.5h),3.50-3.60(m,0.5h),3.00-3.10(m,3h),2.62,2.43(s,3h),2.05-2.15(m,2h),1.70-1.80(m,2h),0.95-1.05(m,3h),0.20-0.55(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.40。实施例95a-95b.5-氟-2-(3-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(异构体1-2)向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-氧代环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(中间体17b,60mg，0.15mmol)于5ml无水meoh中的溶液中添加吡咯烷-3-醇(16mg，0.18mmol)及nabh3cn(19mg，0.30mmol)。将所得混合物在45-50℃(油温)下搅拌18h。通过制备型hplc方法d纯化混合物得到了5-氟-2-(3-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺的两种白色固体状异构体。实施例95a(异构体1)：产量：22.4mg(32％)；lcms方法d：tr：1.171min；(m+h)+＝479.2。1hnmr(cd3od)：δppm8.50-8.70(m,1h),8.10-8.25(m,1h),7.60-7.80(m,2h),7.30-7.50(m,3h),4.35-4.55(m,1.5h),3.50-3.65(m,0.5h),2.95-3.05(m,1h),2.80-2.95(m,2h),2.70-2.80(m,1h),2.35-2.70(m,4h),2.05-2.30(m,6h),1.40-1.85(m,5h),0.95-1.15(m,3h),0.10-0.65(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.46。实施例95b(异构体2)：产量：14.1mg(20％)；lcms方法d：tr：1.119min；(m+h)+＝479.2。1hnmr(cd3od)：δppm8.50-8.65(m,1h),8.10-8.20(m,1h),7.60-7.80(m,2h),7.30-7.50(m,3h),4.30-4.55(m,1.5h),3.55-3.65(m,0.5h),3.05-3.15(m,1h),2.75-2.95(m,2h),2.40-2.70(m,5h),2.05-2.40(m,4h),1.70-2.00(m,7h),0.95-1.10(m,3h),0.20-0.60(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.59。实施例96-120.通过上文针对实施例95a-95b所阐述的方法合成了以下实施例。表11.实施例121.5-((3-(1-(2-(3-环丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮步骤1：5-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯向1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(500mg，4.23mmol)于meoh/h2o(30ml，v/v＝2/1)中的溶液中添加3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.225g，21.15mmol)、koh(2.375g，42.3mmol)。用n2将所得混合物脱气并在75℃下搅拌48h。在减压下浓缩混合物并添加h2o(50ml)并用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过isco柱在硅胶上(用二氯甲烷/甲醇＝1/0至10/1洗脱)来纯化残余物得到了褐色固体状5-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯。产量：1.1g(87％)；lcms方法d：tr：0.636min；(m+h)+＝300.1。1hnmr(cd3od)：δppm8.67-8.69(m,1h),8.09-8.15(m,1h),7.84(d,j＝5.6hz,0.5h),7.10(d,j＝5.6hz,0.5h),7.55(s,1h),7.36-7.43(m,1h),3.62-3.67(m,2h),2.50-2.53(m,2h),1.98-2.03(m,2h),1.51-1.56(m,9h)。步骤2：3-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向5-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(1.1g，3.67mmol)于50ml无水meoh及50ml无水thf中的溶液中添加pd(oh)2/c(110mg，0.156mmol，20wt％)。用h2将混合物脱气并吹扫三次，随后在45℃下在h2(50psi)下搅拌48h。通过硅藻土过滤混合物并在减压下浓缩得到了黄色固体状3-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯，其不经进一步纯化即用于下一步骤。产量：1.05g(95％)；lcms方法d：tr：0.669min；(m+h)+＝302.2。步骤3：3-(1-(4-氟-2-硝基苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯在n2下向3-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg，1.66mmol)于16ml无水dmf中的溶液中添加2,5-二氟硝基苯(396mg，2.49mmol)并将混合物在75℃下搅拌17h。然后用水(50ml)淬灭混合物并用etoac(3×30ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶(isco)上的急骤柱(用石油醚：乙酸乙酯＝1/0至1/1洗脱)纯化所得残余物得到了褐色油状3-(1-(4-氟-2-硝基苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。产量：450mg(62％)；lcms方法d：tr：0.773min；(m+h)+＝441.2。1hnmr(cdcl3)：δppm8.4(s,1h),8.35(d,j＝5.2hz,1h),8.01(s,1h),7.85(dd,j＝7.6,2.8hz,1h),7.59-7.63(m,1h),7.50-7.54(m,1h),7.05(s,2h),2.95-2.96(m,4h),2.88-2.92(m,5h),1.49(m,9h)。步骤4：3-(1-(2-氨基-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向3-(1-(4-氟-2-硝基苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(400mg，908.13μmol)于8mlh2o及16mlch3ch2oh中的溶液中添加fe(253.6mg，4.54mmol)及nh4cl(485.8mg，9.08mmol)。将混合物在90℃下搅拌16h。通过硅藻土过滤混合物并在减压下浓缩。将所得残余物溶解于h2o(20ml)中并用etoac(3×20ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤合并的有机层，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩得到了粗制褐色固体状3-(1-(2-氨基-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。产量：360mg(86％)；lcms方法d：tr：0.734min；(m+h)+＝411.2。步骤5：3-(1-(2-乙酰氨基-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向3-(1-(2-氨基-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(180mg，438.51μmol)于5ml无水ch2cl2中的溶液中添加ac2o(223.8mg，2.19mmol)及吡啶(173.4mg，2.19mmol)并将混合物在20℃下搅拌16h。然后在减压下浓缩混合物并通过硅胶上的isco柱(用石油醚/etoac＝1/0至0/1洗脱)纯化所得残余物得到了褐色固体状3-(1-(2-乙酰氨基-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。产量：63mg(32％)；lcms方法e：tr：0.710min；(m+h)+＝453.2。1hnmr(cdcl3)：δ8.37(m,1h),8.23-8.25(m,2h),7.61(m,1h),7.32(m,1h),7.21-7.26(m,1h),7.10(s,1h),6.91-6.96(m,1h),2.91-3.04(m,4h),1.49(m,13h)。步骤6：3-(1-(2-乙烷硫基酰氨基-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向3-(1-(2-乙酰氨基-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(63mg，139.22μmol)于5ml无水甲苯中的溶液中添加劳森氏试剂(lawesson'sreagent)(61.9mg，153.14μmol)。用n2将混合物脱气并吹扫3次，随后在n2下在125℃下搅拌16h。在减压下去除溶剂并通过硅胶(isco)上的急骤柱(用dcm：meoh＝1：0至10：1洗脱)纯化所得残余物得到了褐色固体状3-(1-(2-乙烷硫基酰氨基-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。产量：30mg(46％)；lcms方法e：tr：0.745min；(m+h)+＝469.2。步骤7：3-(1-(2-(3-环丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向3-(1-(2-乙烷硫基酰氨基-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(20mg，42.68μmol)于2ml无水二烷中的溶液中添加环丙烷碳酰肼(8.6mg，85.36μmol)。用n2将混合物脱气并吹扫3次，随后在n2下在120℃下搅拌12h。在减压下浓缩混合物，通过制备型tlc(ch2cl2/meoh＝10/1)纯化残余物得到了褐色固体状3-(1-(2-(3-环丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。产量：5mg(23％)；lcms方法e：tr：0.667min；(m+h)+＝517.1。步骤8：1-(2-(3-环丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟苯基)-3-(哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶向3-(1-(2-(3-环丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5mg，9.68μmol)于4ml无水ch2cl2中的溶液中添加hcl-二烷(1ml，4n)并将混合物在20℃下搅拌2h。然后在减压下浓缩混合物得到了黄色油状1-(2-(3-环丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟苯基)-3-(哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶，其系直接用于下一步骤。产量：4mg(粗制物，100％)；lcms方法d：tr：2.070min；(m+h)+＝417.2。步骤9：5-((3-(1-(2-(3-环丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮向1-(2-(3-环丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟苯基)-3-(哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(4mg，9.6μmol)于1ml无水meoh中的溶液中添加吡啶(3.8mg，48.02μmol)、2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲醛(2.3mg，14.41μmol)及nabh3cn(3mg，48.02μmol)并在n2下在50℃下将混合物搅拌16h。在减压下去除溶剂并通过制备型hplc方法e纯化所得残余物，随后冻干得到了白色固体状5-((3-(1-(2-(3-环丙基-5-甲基-4h-1,2,4-三唑-4-基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2(3h)-酮。产量：1.60mg(30％)；lcms方法d：tr：1.517min；(m+h)+＝563.2。1hnmr(cd3od)：δppm8.59(d,j＝3.2hz,1h),8.16-8.18(m,1h),7.92-7.96(m,1h),7.60-7.71(m,3h),7.05(s,1h),6.99-7.00(m,2h),6.90(d,j＝9.2hz,1h),3.60(s,2h),2.88-3.08(m,3h)。1.93-2.15(m,6h),1.74-1.75(m,2h)。1.34-1.40(m,2.5h),0.86-0.95(m,2.5h)。19fnmr(cd3od)：δppm-110.97。实施例122.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺该标题化合物是通过实施例1中所阐述的方法自中间体4及2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲醛开始来合成。lcms方法d：tr：1.627min；(m+h)+＝527.2。1hnmr(cd3od)：δppm8.54-8.61(m,1h),8.17-8.20(m,1h),7.75(d,j＝5.6hz,1h),7.64-7.69(m,1h),7.42-7.48(m,2h),7.35-7.38(m,1h),7.01-7.14(m,3h),4.42-4.47(m,0.5h),3.66-3.83(m,3h),3.50-3.61(m,0.5h),3.14-3.24(m,1h),2.77-2.96(m,2h),2.60-2.69(m,2h),2.42-2.49(m,3h),1.95-2.06(m,1h),1.01(t,j＝6.8hz,3h),0.21-0.54(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.34。实施例123-127.通过上文针对实施例122所阐述的方法合成了以下实施例。表12.实施例128-128a.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-(甲基((4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)氨基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(异构体1-2)步骤1：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-(甲基氨基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-氧代环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(中间体17b,50mg，0.12mmol)于meoh(3ml，无水)中的溶液中添加甲胺(0.3ml，0.60mmol，2m于thf中)及nabh3cn(15mg，0.24mmol)并在n2下在23-27℃下将所得混合物搅拌24h。通过1nhcl水溶液中和反应混合物，通过制备型hplc方法d纯化随后冻干得到了黄色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-(甲基氨基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺。产量：35mg(69％)；lcms方法d：tr：0.882min；(m+h)+＝423.4。1hnmr(cd3od)：δppm8.55-8.65(m,1h),8.15-8.25(m,1h),7.60-7.75(m,2h),7.30-7.50(m,3h),4.45-4.50(m,0.5h),3.50-3.60(m,0.5h),2.65-3.20(m,1h),2.40-2.60(m,7h),2.10-2.20(m,3h),1.60-1.90(m,2h),1.45-1.55(m,2h),1.35-1.40(m,1h),0.95-1.10(m,3h),0.10-0.60(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.48。步骤2：(反式-4-(((4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)环己基)(甲基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-(甲基氨基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(25mg，0.059mmol)于meoh(2ml，无水)中的溶液中添加(反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(20mg，0.088mmol)及nabh3cn(8mg，0.118mmol)并将所得混合物在n2下在40℃(油温)下搅拌20h。浓缩反应混合物并通过在硅胶上进行制备型tlc(ch2cl2/meoh＝10/1)来纯化得到了无色固体状(反式-4-(((4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)环己基)(甲基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯。产量：40mg(100％收率,80％纯度)；lcms方法c：tr：0.678min；(m+h)+＝634.2。步骤3：2-(3-(4-(((反式-4-氨基环己基)甲基)(甲基)氨基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺向(反式-4-(((4-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)环己基)(甲基)氨基)甲基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(40mg，0.063mmol，80％纯度)于ch2cl2(6ml，无水)中的溶液中添加hcl-二烷(2ml，4m)并将所得混合物在18-25℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物得到了黄色油状2-(3-(4-(((反式-4-氨基环己基)甲基)(甲基)氨基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺。产量：40mg(100％粗制物)；lcms方法f：tr：0.838min；(m+h)+＝534.4。步骤4：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-(甲基((4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)氨基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺向2-(3-(4-(((反式-4-氨基环己基)甲基)(甲基)氨基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(40mg，0.075mmol，hcl盐)于ch2cl2(5ml，无水)中的溶液中添加(meso2)2o(13mg，0.075mmol)及et3n(38mg，0.375mmol)并将所得混合物在n2下在室温下搅拌20h。在减压下浓缩反应混合物并通过制备型hplc方法d来纯化得到了5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(4-(甲基((4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)氨基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺的两种白色固体状异构体。实施例128(异构体1)：产量：3.4mg(7％)；lcms方法d：tr：2.229min；(m+h)+＝612.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.50-8.65(m,1h),8.15-8.25(m,1h),7.60-7.75(m,2h),7.40-7.50(m,1h),7.30-7.40(m,2h),4.40-4.55(m,0.5h),3.50-3.60(m,0.5h),3.10-3.20(m,1h),2.96(s,3h),2.70-2.85(m,1h),2.40-2.52(m,4h),2.25-2.40(m,5h),2.15-2.25(m,2h),1.95-2.15(m,6h),1.25-2.65(m,7h),1.00-1.10(m,5h),0.15-0.60(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.48。实施例128a(异构体2)：产量：10.60mg(23％)；lcms方法d：tr：1.927min；(m+h)+＝612.3。1hnmr(cd3od)：δppm8.50-8.65(m,1h),8.15-8.25(m,1h),7.65-7.75(m,2h),7.35-7.50(m,3h),4.40-4.55(m,0.5h),3.50-3.60(m,0.5h),3.10-3.40(m,2h),2.95(s,3h),2.40-2.65(m,4h),2.20-2.40(m,5h),2.00-2.20(m,4h),1.60-1.95(m,8h),1.40-1.55(m,1h),1.25-1.40(m,2h),0.95-1.10(m,5h),0.15-0.60(m,3h)。19fnmr(cd3od)：δppm-113.35。实施例129.2-(3-(反式-4-苯甲酰氨基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺向2-(3-(反式-4-氨基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(实施例57,20mg，0.05mmol)及hatu(23mg，0.06mmol)于ch2cl2(3ml，无水)中的溶液中添加diea(19mg，0.15mmol)及苯甲酸(10mg，0.08mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18h。浓缩反应混合物并通过制备型hplc方法b来纯化残余物得到了白色固体状2-(3-(反式-4-苯甲酰氨基环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(tfa盐)。产量：23.9mg(80％)；lcms方法c：tr：0.707min；(m+h)+＝513.1。1hnmr(cd3od)：δppm8.80-8.95(m,1h),8.10-8.35(m,3h),7.70-7.90(m,3h),7.40-7.50(m,5h),4.35-4.50(m,0.5h),3.95-4.10(m,1h),3.70-3.85(m,0.5h),3.05-3.20(m,1h),2.66(s,3h),2.15-2.30(m,4h),1.60-1.90(m,4h),0.45-1.25(m,6h)。19fnmr(cd3od)：δppm-110.82,-76.98。实施例130至133.通过上文针对实施例129所阐述的方法合成了以下实施例。表13.实施例134.5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n,n-二异丙基苯甲酰胺步骤1.5-氟-2-肼基苯甲酸(hcl盐)以将反应温度维持在-5℃以下的速度向2-氨基-5-氟苯甲酸(7.00g，45.13mmol)于冷冻至-15℃的浓hcl(50ml)及h2o(30ml)中的悬浮液中逐滴添加亚硝酸钠溶液(3.11g，45.13mmol)。在添加之后，将其再搅拌30min。在将温度维持在-5℃以下的同时缓慢添加刚刚制备的氯化锡(ii)(25.67g，135.39mmol)于浓hcl(13ml)中的溶液。在添加之后，在-5℃下将其再搅拌2h。通过过滤收集沉淀物，用冷水及乙酸乙酯洗涤，经真空干燥得到了6.64g灰白色固体状5-氟-2-肼基苯甲酸hcl盐。lcms方法b：tr：0.41min；(m+h)+＝171.1步骤2：3-(3-氟异烟酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯在n2气氛下在-78℃下向刚刚制备的lda于thf中的溶液(30.0mmol，60ml)中逐滴添加3-氟吡啶(2.43g，25mmol)并在-78℃下搅拌30min。然后添加3-(甲氧基(甲基)氨甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.99g，22.0mmol)于无水thf(40ml)中的溶液。使所得混合物缓慢升温至室温过夜，之后用nh4cl水溶液淬灭。用ea对其进行萃取，用h2o、盐水连续洗涤，并经无水na2so4干燥，并过滤，并蒸发至干燥。通过急骤色谱法纯化残余物得到了4.91g3-(3-氟异烟酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。lcms方法d：tr：1.45min；(m+h)+＝309.1步骤3：2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸将5-氟-2-肼基苯甲酸hcl盐(1.18g，5.71mmol)、3-(3-氟异烟酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.76mmol，5.71mmol)及k2co3(2.36g，17.13mmol)于dmf(20ml)中的混合物在130℃下加热48h。用1mhcl水溶液中和反应混合物并用etoac萃取两次。用盐水洗涤合并的有机相并经无水na2so4干燥，并过滤，并蒸发得到了1.87g粗制产物2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸，其不经进一步纯化即用于下一步骤。lcms方法b：tr：1.19min；(m+h)+＝441.1步骤4：3-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(1.01g，2.29mmol)于dmf(12ml)中的溶液中添加tea(0.7ml，5.05mmol)、异丙基甲胺(0.35mmol)，3.44mmol)及bop(1.22g，2.75mmol)。将所得混合物搅拌30min并用etoac稀释，并用h2o、盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并蒸发。通过急骤色谱法纯化残余物得到了0.617g期望的产物。lcms方法b：tr：1.134min；(m+h)+＝496。步骤5-6：5-氟-2-(3-(1-((1-(2-羟基乙基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺该标题化合物是通过实施例1中所阐述的方法利用步骤1及2来合成。在步骤2中，利用2-(5-甲酰基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基甲酸酯(中间体24)。lcms方法b：tr：0.67min；(m+h)+＝586.1。1hnmr(cd3od)δ：9.30(brs,1h),8.48(s,1h),8.32(s,1h),7.81(m,1h),7.52-7.45(m,2h),7.29-7.27(m,3h),4.54-4.30(m,2h),4.00(m,2h),3.98-3.68(m,5h),3.49-3.31(m,3h),3.13(m,1h),2.76-2.57(m,3h),2.38(m,1h),2.16-1.88(m,3h),1.15(m,1h),0.9-0.68(m,5h)。实施例135.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(1-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-2-硫代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺步骤1：3-((3-硝基吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯用4-氯-3-硝基吡啶(0.36g，2.3mmol)、3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.46g，2.3mmol)及三甲胺(1ml)装填cem10ml管。将所得溶液在微波反应器中在100℃下加热90min。在冷却至室温后，用etoac(约50ml)将混合物转移至单独漏斗，用水(4×10ml)、盐水(10ml)洗涤，并经na2so4干燥。在过滤后，在真空下去除溶剂以获得粗制产物3-((3-硝基吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.7g，95％)；lcms方法b：rt＝0.95min；(m+h)+＝323.1。步骤2：3-((3-氨基吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向3-((3-硝基吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.7g，2.17mmol)于meoh(10ml)中的溶液中添加pd-c(50mg)；将混合物在h2气球下在室温下搅拌1.5h，通过硅藻土垫过滤，并在真空下将滤液蒸发至干燥得到了3-((3-氨基吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.72g)，其不经纯化即用于下一步骤。lcms方法b：rt＝0.75min；(m+h)+＝293.3。步骤3：3-(2-硫代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向3-((3-氨基吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(167.5mg，0.57mmol)于thf(6ml)中的溶液中相继添加et3n(250μl)及二(1h-咪唑-1-基)甲烷硫酮(123mg，0.68mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后用etoac(10ml)稀释反应混合物并用水(4×10ml)洗涤。去除溶剂并在急骤柱上纯化残余物得到了3-(2-硫代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(74.9mg，45％)；lcms方法b：rt＝0.88min；(m+h)+＝335.2。步骤4：2-(1-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)-2-硫代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酸在氮气下向隔片密封小瓶中的3-(2-硫代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(74.9mg，0.22mmol)、2-溴-5-氟苯甲酸(59mg，0.26mmol)、cs2co3(110mg，0.33mmol)、1,10-菲咯啉(5mg)、cui(20mg)的混合物中添加dmf(2ml)，并将所得混合物脱气10min，并在密封小瓶中在70℃下加热过夜。在高真空下去除溶剂，在etoac中浆化残余物，通过硅藻土过滤，并用meoh洗涤硅藻土垫。去除合并的有机溶剂得到了粗制产物，将其用于下一步骤。lc-mstr＝0.97min。步骤5：3-(3-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-2-硫代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯向来自步骤4的粗制产物中相继添加n-甲基丙烷-2-胺(100μl)及et3n(200μl)以及偶合试剂bop(50mg)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后添加etoac并用水洗涤混合物。在真空下蒸发有机层，通过急骤柱纯化残余物，并在于dcm中的10％meoh下将产物洗脱出，得到了3-(3-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-2-硫代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(34.7mg，约30％收率来自步骤4)；lcms方法b：rt＝1.03min；(m+h)+＝528.3。步骤6：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(1-(哌啶-3-基)-2-硫代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺向3-(3-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-2-硫代-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(34.7mg，0.066mmol)于dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(200μl)；将溶液在室温下搅拌30min，去除溶剂且粗制产物不经进一步纯化即用于下一步骤；lcms方法b：rt＝0.52min；(m+h)+＝428.1。步骤7：5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(1-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-2-硫代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺向来自步骤6的粗制产物于meoh(2ml)中的溶液中添加naoac(14mg)及2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲醛(21mg)。将所得混合物在室温下搅拌15min，此时将nacnbh3(15mg)添加至溶液中。将所得混合物在50℃下加热过夜得到了澄清溶液，通过制备型rp-hplc方法e对其进行直接纯化得到了tfa盐形式的5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(1-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-2-硫代-1,2-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺(1.20mg)；lcms方法b：rt＝0.54min；(m+h)+＝574.6；1hnmr(meoh-d4)：δ9.01(br,1h),8.51(s,1h),8.21(s,1h),7.74(s,1h),7.38-7.04(m,5h),4.65(m,1h),4.48(m,1h),4.31(m,2h),3.83(m,4h),2.87(m,2h),2.52(m,1h),2.15(m,3h),1.99(m,1h),1.32-0.82(m,6h)。实施例136.((1r,4r)-4-(2-(3-(1-(2-(二异丙基氨甲酰基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)氮杂环丁-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯步骤1：3-(1-(2-(二异丙基氨甲酰基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯用2-(3-溴-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺(实施例84，步骤3)(0.58g，1.39mmol)、(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)三氟硼酸钾(0.46g，1.81mmol)、ru-phos-pd(50.5mg，0.07mmol)及k3po4(1.47g，6.95mmol)装填经密封25ml小瓶，并密封小瓶并用氮吹扫。在氮气氛下添加1,4-二烷/水(6ml：2.2ml)的经脱气混合物。将小瓶在120℃下加热过夜。lc-ms显示约20％转化率。在冷却至室温后，用etoac(约50ml)将混合物转移至单独漏斗，并用水(4×10ml)及盐水(10ml)洗涤。在真空下去除溶剂并通过急骤柱(10％meoh/dcm)来纯化残余物以获得3-(1-(2-(二异丙基氨甲酰基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(120mg，17％)，同时回收原料。lcms方法b：rt＝1.07min；(m+h)+＝495.5；1hnmr(meoh-d4)：δ8.94(br,1h),8.32(d,j＝6.4hz,1h),8.31(s,1h),8.18(d,j＝6.4hz,1h),7.72(dd,j＝8.4,4.4hz,1h),7.45(ddd,j＝8.4,8.0,2.8hz,1h),7.37(dd,j＝8.0,2.8hz,1h),4.47(m,2h),4.19(m,1h),4.04(m,2h),3.64(m,1h),3.34(m,1h),1.44(s,9h),1.37(d,j＝6.4hz,3h),1.08(d,j＝6.4hz,3h),0.79,0.61(两个br,6h)。步骤2：2-(3-(氮杂环丁-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺向3-(1-(2-(二异丙基氨甲酰基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例136,120mg，0.24mmol)于dcm(2ml)中的溶液中添加tfa(100μl)。将溶液在室温下搅拌过夜，去除溶剂且粗制产物不经进一步纯化即用于下一步骤；lcms方法b：rt＝0.54min；(m+h)+＝395.5。步骤3：((1r,4r)-4-(2-(3-(1-(2-(二异丙基氨甲酰基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)氮杂环丁-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯向上述粗制产物(约0.10mmol)于meoh(1ml)中的溶液中添加naoac(24mg)、((1r,4r)-4-(2-氧代乙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(36mg，0.15mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌15min，此时将nacnbh3(15mg)添加至溶液中。将所得混合物在室温下搅拌1h得到了澄清溶液，通过制备型rp-hplc方法e对其进行直接纯化得到了tfa盐形式的((1r,4r)-4-(2-(3-(1-(2-(二异丙基氨甲酰基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)氮杂环丁-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(26.3mg)；lcms方法b：rt＝0.87min；(m+h)+＝620.7。实施例137.5-氟-n,n-二异丙基-2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)乙基)氮杂环丁-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺步骤1：2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙基)氮杂环丁-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺向((1r,4r)-4-(2-(3-(1-(2-(二异丙基氨甲酰基)-4-氟苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)氮杂环丁-1-基)乙基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯(24mg，0.038mmol)于dcm(1ml)中的溶液中添加tfa(50μl)。将溶液在室温下搅拌过夜，去除溶剂并将残余物溶解于dcm(5ml)中并用1nnaoh水溶液洗涤。将有机层经na2so4干燥，并在真空中浓缩得到了游离胺形式的2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙基)氮杂环丁-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺，其不经纯化即用于下一步骤；lcms方法b：rt＝0.50min；(m+h)+＝520.5。步骤2：5-氟-n,n-二异丙基-2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)乙基)氮杂环丁-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺向上文2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙基)氮杂环丁-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺(约18mg)于dcm(1ml)中的溶液中添加et3n(50μl)。使所得溶液冷却至-30℃并添加甲磺酸酐。使溶液升温至室温并搅拌过夜。在去除溶剂之后，通过制备型rp-hplc方法e来纯化残余物得到了tfa盐形式的5-氟-n,n-二异丙基-2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)乙基)氮杂环丁-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺；lcms方法b：rt＝0.67min；(m+h)+＝598.7。实施例138.5-氟-n,n-二异丙基-2-(3-(1-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)氮杂环丁-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺该标题化合物系根据阐述于实施例136、步骤3中的方法自2-(3-(氮杂环丁-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟-n,n-二异丙基苯甲酰胺(0.05mmol)及((1r,4r)-4-甲酰基环己基)氨基甲酸叔丁基酯(14mg)开始来合成。通过制备型rp-hplc方法e来纯化产物得到了tfa盐形式的5-氟-n,n-二异丙基-2-(3-(1-(((1r,4r)-4-(甲基磺酰氨基)环己基)甲基)氮杂环丁-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺；lcms方法b：rt＝0.63min；(m+h)+＝584.6。实施例139-139a.5-氟-n,n-二异丙基-2-(3-(4-(2-(甲基磺酰氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(异构体1-2)步骤1：n-((2s,4r)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲磺酰胺在室温下使1.0mmol(2s,4r)-2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁基酯与于吡啶/dcm(5ml,1：10)中的甲磺酸酐(1.0mmol)反应30min。添加水并将产物分离至dcm中，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥且在减压下去除溶剂。在室温下用1.0mltfa将粗制产物处理2h并去除过量tfa。步骤2.5-氟-n,n-二异丙基-2-(3-(4-(2-(甲基磺酰氨基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)环己基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(异构体1-2)通过实施例1的步骤2中所阐述的方法自中间体17b及n-((2s,4r)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)甲磺酰胺开始来合成标题化合物。通过sfc方法a分离了两种异构体。实施例139(异构体1)：lcms方法d：rt＝1.254min；(m+h)+＝624.3。实施例139a(异构体2)：lcms方法d：rt＝1.284min；(m+h)+＝624.3。实施例140.5-氟-n,n-二异丙基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢苯并[d]唑-5-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺该标题化合物是通过实施例1中所阐述的方法自中间体4及2,3-二氢-2-氧代-5-苯并唑甲醛开始来合成。lcms方法b：tr：0.817min；(m+h)+＝556.3。实施例141.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺单-(2r,3s,4r,5s)-2,3,4,5-四羟基己二酸(黏酸)盐步骤1.5-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯及5-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯向1h-吡咯并[2,3-c]吡啶(70g，0.59mol)于meoh(1,050ml)及h2o(350ml)中的溶液中添加koh(83g，1.48mol)及3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(259g，1.30mol)。将所得混合物在75-80℃(油浴温度)下搅拌18h。在减压下浓缩反应混合物以去除meoh，然后添加h2o(700ml)并用etoac(3×1000ml)萃取混合物。过滤有机层并用etoac(2×150ml)洗涤滤饼得到了白色固体状5-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(75g，42％收率)。将有机层在减压下浓缩至约250ml。将残余物在5-9℃下搅拌18h。过滤残余物并用etoac(2×60ml)洗涤滤饼得到了5-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯及5-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯的白色固体状混合物(1：3.5，经由lcms；28g，16％收率)。5-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯：产量：75g(42％)；rt值：0.570(lcms方法c)；(m+h)+＝300.1；1hnmr(meod,400mhz)：δppm8.65-8.70(d,j＝2.8hz,1h),8.05-8.15(d,j＝5.6hz,1h),7.70-7.90(m,1h),7.54(s,1h),7.35-7.50(m,1h),3.60-3.75(m,2h),2.50-2.60(t,j＝5.6hz,2h),2.00-2.10(m,2h),1.55-1.60(m,9h)。5-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯及5-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯的混合物：rt值：0.568(lcms方法c)；(m+h)+＝300.1。步骤2.2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸及2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸用n2将5-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯及5-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(1g，3.34mmol，约10：1比率的异构体)、5-氟-2-碘苯甲酸(977mg，3.67mmol)、k2co3(1.15g，8.33mmol)、cui(63mg，0.334mmol)及1,10-菲咯啉(60mg，0.334mmol)于dmf(13ml，0.26m反应浓度)中的悬浮液脱气15min。然后将反应混合物置于n2下并将其加热至70℃并保持24h。然后使反应物冷却至室温并通过塞使用少量用来冲洗滤饼的dmf来过滤。使dmf溶液使冷却至0℃并添加1nhcl水溶液(约10ml)，维持约5的ph，随后添加h2o(约10ml)及etoac用于萃取。分离etoac层并用etoac将水层(ph约5)再萃取三次。合并etoac层并相继用h2o及盐水洗涤。在经na2so4干燥之后，蒸发etoac层并在高真空下将所得残余物干燥过夜得到了约2克粗制2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,4,5,6-四氢吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸及2-(3-(1-(叔丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-5-氟苯甲酸(>10：1比率的异构体)。粗制物质未经进一步纯化即被直接用于下一步骤。lcms：5.748min(lcms方法g)：438.47(m+1)。1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.52-8.48(m,1h),8.20-8.15(m,1h),8.07(bs,1h),8.01(s,1h),7.85(d,1h,j＝8.4hz),7.76(s,1h),7.55(bs,1h),7.42(d,1h,j＝5.2hz),3.67(bs,2h),2.50-2.47(m,2h),2.06-2.01(m,2h),1.54(s,9h)。步骤3.5-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯在约10℃下向来自步骤2的粗制混合物(3.34mmol)、n-甲基丙烷-2-胺(731mg，10.02mmol)及ipr2net(1.74ml，10.02mmol)于etoac(9ml)中的溶液中逐滴添加t3p于etoac中的50wt％溶液(6ml，10.02mmol)。将反应物搅拌2h，冷却至0℃，并缓慢添加1nnaoh水溶液(约10ml)。分离etoac层并用etoac将水层萃取两次。合并etoac层并用饱和nh4cl、h2o及然后盐水洗涤。在经na2so4干燥之后，蒸发etoac层得到了1.65克粗制5-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(纯度：约90％，基于lcms分析)。此物质未经进一步纯化即被直接用于下一步骤。lcms：6.247min(lcms方法g)；493.55(m+1)。1hnmr(400mhz,cdcl3)。通过nmr观察到该标题化合物为旋转异构体的混合物，且表格化和提供主要旋转异构体峰：δ8.07-8.68(m,1h),8.35-8.32(m,1h),7.88(d,1h,j＝5.2hz),7.62(bs,1h),7.55-7.52(m,1h),7.43-7.41(m,1h),7.29-7.18(m,2h),4.65-4.75(m,1h),3.60-3.65(m,2h),2.69(s,3h),2.40-2.45(m,2h),1.90-2.00(m,2h),1.57(s,9h),0.95-0.94(m,3h),0.56-0.59(m,3h)。步骤4.5-氟-2-(3-(2-羟基哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺及5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺在室温下向粗制5-(1-(4-氟-2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)苯基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-3,4-二氢吡啶-1(2h)-甲酸叔丁基酯(步骤3，550mg，1.01mmol，>10：1比率的哌啶烯烃异构体)于meoh(5ml)中的溶液中缓慢添加浓hcl(0.50ml)。将反应物在40℃下加热4h。lcms显示原料中boc基团脱保护，及自原料中>10：1比率的烯烃异构体形成半胺缩醛5-氟-2-(3-(2-羟基哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺及5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺。去除溶剂得到了5-氟-2-(3-(2-羟基哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺及5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺的盐酸盐的玻璃泡沫状物质形式的混合物。此粗制物质未经进一步纯化即被直接用于下一步骤。lcms：1.68min(lcms方法g)：5-氟-2-(3-(2-羟基哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)-n-异丙基-n-甲基苯甲酰胺(m+1)：411.18。5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(m+1)：393.15。步骤5.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺盐酸盐将来自步骤4的粗制产物(1.10mmol)及5mol％pd/c(100mg，50％h2o)于etoh(4ml，0.25m反应浓度)中的悬浮液抽真空并用h2气球回填两次。将悬浮液置于1atm的h2下并在40℃与45℃之间加热15h。通过过滤反应混合物并蒸发得到了玻璃泡沫状物。用ipac研磨此hcl盐物质得到了灰白色固体(450mg；通过lcms测得纯度为约86％)。lcms：1.68min(lcms方法g)；(m+1)：395.25.1hnmr(400mhz,cd3od)，通过nmr观察到该标题化合物为旋转异构体的混合物；且表格化和提供主要旋转异构体峰：δ8.62(s,1h),8.53(s,1h),8.20-8.16(m,1h),7.74(d,1h,j＝5.6hz,7.66-7.65(m,1h),7.44-7.36(m,1h),7.37(s,1h),7.34(d,1h,j＝2.4hz),4.49-4.42(m,1h),3.10(bs,1h),3.11-3.04(m,2h),2.68-2.59(m,2h),2.44(s,3h),2.15(bs,1h),1.84-1.68(m,3h),1.00(d,3h,j＝6.4hz),0.20(d,3h,j＝6.4hz)。步骤6.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(游离碱)向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺盐酸盐(4.36g，9.33mmol)于mecn(50ml)中的悬浮液中添加k2co3(5.59g，40.4mmol)。将混合物搅拌30min并过滤，并用mecn洗涤。浓缩滤液得到了5.84g浅色固体状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺双碳酸盐。将该双碳酸盐(4.28g，8.25mmol)悬浮于etoac(50ml)中并添加1mnaoh水溶液(30ml)。将混合物搅拌10min并分离有机相并用盐水(3×30ml)洗涤，并经无水na2so4干燥，并过滤。浓缩滤液得到了3.01g灰白色泡沫状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺。步骤7.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(555mg，1.407mmol)、2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲醛(273mg，1.688mmol)于etoac/dmf(5/5ml)中的溶液中添加tfa(209ml，2.814mmol，2当量)，并将混合物搅拌10min，之后添加nabh(oac)3(745mg，3.158mmol，2.5当量)。将混合物在n2气氛下在50℃下加热2.5天，然后在减压下自反应混合物去除etoac。将6mhcl/h2o(3ml)添加至残余物中并将混合物在90℃下搅拌16h。然后使反应混合物冷却至室温，并用etoac(每次30ml)萃取，直至在水相与有机相之间无固体沉淀出为止。用naoh水溶液将水相碱化至ph约10。添加盐水(30ml)，并用含有meoh(10ml)的etoac(100ml)萃取混合物。用盐水(3×30ml)洗涤经分离有机相，经无水na2so4干燥，并过滤。浓缩滤液得到了681mg灰白色泡沫状5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(产量89％；纯度≥99％)lcmstr＝7.25min(lcms方法g)。1hnmr(400mhz,cd3od)：δ8.62及8.54(m,1h),8.17(m,1h),7.67(m,2h),7.47-7.33(m,3h),7.10(s,1h),7.05-6.98(m,2h),4.36(m,0.5h),3.72-3.52(m,2.5h),3.21-2.88(m,3.5h),2.68(m,1.5h),2.57-2.47(m,1.5h),2.17-2.10(m,3.5h),1.85(m,m,2.5h),1.57(m,1h),1.00(m,2.5h),0.37(m,1h),0.13(m,1h)。步骤8.5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(2r,3s,4r,5s)-2,3,4,5-四羟基己二酸(黏酸)盐向5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(步骤7，681mg，1.26mmol)中添加(2r,3s,4r,5s)-2,3,4,5-四羟基己二酸(亦即，黏酸；265mg，1.26mmol)、去离子h2o(4ml)及etoh(1ml)。在80-90℃下加热混合物直至获得澄清溶液为止。使溶液冷却至室温且在搅拌(300r/min)下缓慢添加etoh(7ml)。将混合物在室温下搅拌24h，然后通过滤纸过滤。用h2o/etoh(1/2,v/v,20ml)、etoh(10ml)及et2o(10ml)连续洗涤滤饼。收集所得滤饼并干燥，得到了774mg5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(2r,3s,4r,5s)-2,3,4,5-四羟基己二酸盐(1：1)形式的期望产物。收率81.8％；纯度99.9％。1hnmr(400mhz,d2o)：δ8.85及8.76(br,1h),8.30(m,1h),8.16(m,1h),7.96(m,1h),7.72(m,1h),7.52(m,1h),7.41(m,1h),7.28-7.23(m,3h),4.61-4.51(m,1h),4.38(m,1h),4.33(s,2h),3.97(s,2h),3.73-3.40(m,4h),3.18(m,2h),2.49(m,3h),2.31-2.17(m,3h),2.03(m,1h),1.87(m,1h),1.02-0.98(m,3h),0.19(m,2h)。测定了结晶5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(2r,3s,4r,5s)-2,3,4,5-四羟基己二酸盐的代表性试样的x射线粉末衍射(xrpd)图案(xrpd方法a)，且将其显示于图1中。发现代表性试样的xrpd图案基本上相同且展现离散结晶峰。2θ峰的代表性清单提供于表14中。表14.实施例142.结晶反应分析测定实施例141中所阐述的5-氟-n-异丙基-n-甲基-2-(3-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)哌啶-3-基)-1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺(2r,3s,4r,5s)-2,3,4,5-四羟基己二酸盐的两个代表性试样(试样a及试样b)的结晶反应百分比。在x射线粉末衍射数据中，结晶物质的存在是通过充分界定的尖锐衍射峰的存在来显示。结晶反应百分比基本上为所有结晶峰中所含有的总衍射信号，其表示为关于试样的总衍射信号的百分比。为测定试样的衍射反应，首先通过去除仪器背景来预处理所量测数据且然后将其规一化为公用面积。然后使预处理的数据通过两个数字滤波器，一个用于去除康普顿及热扩散散射且另一个用于去除图案的非结晶试样反应。在使数据通过数字滤波器之后剩余的总规一化强度的百分比显示试样中完全结晶物质的百分比。使用数字滤波器测定的结晶反应值的百分比概述于表15中。这些数值不包括有缺陷的结晶物质，因此不为试样的绝对百分比结晶度值。如表15中所提供的结晶度值百分比容许相对比较含有相同结晶多晶型物的试样之间的结晶度百分比。表15.试样结晶度百分比(％)a87.0b79.9生物试验试验1(结合试验)使用生物素化的(1)野生型menin或(2)突变型menin(阐述于nature(2012)第482卷，第542-548页中)及在c末端具有flag表位的mll-af9融合蛋白，通过alphalisa试验评价抑制剂化合物抵抗menin/mll结合的效能。将menin蛋白在大肠杆菌(e.coli)中表达且根据制造商的方案使用ez-linktmsulfo-nhs-biotin(thermofisher目录号21217)，利用生物素对其共价修饰。将融合至af91-92及flag肽c末端的mll1-1,396在hek293细胞中表达且作为以21,000×g澄清10min的溶解物来使用。将化合物(2μl于dmso中的溶液)分配于白色96孔半区板(corning目录号3693)中并在室温下在40μl含有5％(v/v)dmso、50mmnacl、0.01％(w/v)牛血清白蛋白(bsa)及1mmdtt的50mmtris-hcl缓冲液(ph7.4)中与5nm生物素化的menin及适当量的mll-af9-flag溶解物一起培育30min。向此培育混合物中添加40μlalphalisa抗flag受体(perkinelmer目录号al112c)及链霉亲和素供体(perkinelmer目录号6760002)珠粒(各10μg/ml)并在室温下继续培育60min。在培育结束时在envision多标记读板仪上测量alpha(放大发光近似均质分析)信号。所有步骤皆在暗淡荧光下进行。基于未抑制(dmso)及完全抑制(10μmmi-2-2，emdmillipore目录号444825)的对照来计算抑制百分比值。在该分析中使用四参数逻辑非线性曲线拟合(xlfit,idbs)针对化合物浓度将这些抑制百分比值回归。自曲线拟合以剂量反应曲线上的拐点推导出ic50值且其示于下表14中。试验2：(细胞增殖试验)基于atp定量，针对人类急性单核细胞白血病细胞系mv-4-11(crl-9591tm)评价了抑制剂化合物针对细胞增殖的效能。在37℃、5％co2下在具有或没有测试化合物的96孔组织培养板(1.67×104个细胞/孔于200μl含有10％fbs的培养基中)中将mv-4-11细胞或毒性对照hl-60细胞(ccl-240tm)培育72h。在培育之后，通过抽吸混合每一孔并将每一孔的95μl转移至96孔黑色板(perkinelmer)中的一个孔中。将等体积的发光细胞存活力分析试剂(promega)添加至每一孔中，随后在轨道板式振荡器上混合5min。在wallacenvision2104multilabelreader(perkinelmer)上测量发光以对atp进行定量。基于未抑制的细胞生长(dmso)对经产生至少100×ld50的浓度的高效menin抑制剂处理的细胞，计算测试化合物对细胞增殖抑制的百分比。基于抑制百分比对化合物浓度的剂量反应曲线，计算ec50值且其示于下表14中。试验1及试验2的数据提供于下表14中(“n/a”是指数据不可用；“+++”意指<100nm；“++”意指≥100nm且<1000nm；且“+”意指≥1000nm)。表14.尽管我们已阐述了本发明的大量实施方案，但显而易见可改变我们的基本实施例以提供利用本发明化合物及方法的其它实施方案。因此，应了解本发明的范围由随附权利要求书而非由以实施例表示的特定实施方案来界定。本申请通篇引用的所有参考文献(包括文献参考资料、已公告的专利、公布的专利申请及共同未决的专利申请)的全部内容以引用方式明确并入本申请。除非另有定义，否则本申请中所使用的所有技术及科学术语皆被赋予本领域技术人员通常已知的含义。当前第1页12