本文披露了新的取代的二环[1.1.1]戊烷化合物和组合物及其作为用于治疗疾病的药物的应用。还提供了抑制人或动物受试者中双亮氨酸拉链的激酶活性的方法，用于治疗如由中枢神经系统和周围神经系统神经元的创伤性损伤引起的神经性疾病、神经退行性病症、由神经损伤引起的神经病变等疾病，以及治疗由药物干预引起的疼痛和认知障碍。
双亮氨酸拉链激酶(dlk)是混合谱系激酶(mlk)家族的成员，其是c-junn-末端激酶(jnk)的应激诱导的神经元活化所必需的。反过来，jnk涉及对细胞调节(包括细胞凋亡和细胞增殖)而言重要的途径。jnk已经涉及天然存在的细胞死亡和神经元的病理性死亡。
已经发现了新颖的化合物和药物组合物(已经发现其中的某些抑制dlk的激酶活性)，以及合成和使用这些化合物的方法，这些方法包括通过给予这些化合物用于治疗患者的dlk介导的疾病的方法。
具体实施方式
在本发明的某些实施例中，化合物具有结构式i：
或其盐，其中：
x1选自c和n；
x2选自c和n；
x1和x2中只有一个是n；
x3是n；
x4和x5是c；
x1、x2、x3、x4和x5形成五元杂芳基；
r1选自烷基、环烷基和杂环烷基，这些基团中的任一个任选地被一个至三个r5基团取代；
r2是h或选自烷基、氨基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基和磺酰基烷基，这些基团中的任一个任选地被一个至三个r6基团取代；
r3选自h、烷基、(烷氧基)烷基、(芳基烷氧基)烷基、(杂芳基烷氧基)烷基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷氧基和卤代烷基；
r4是n(r4a)2，其中每个r4a独立地选自氢、c1-4烷基和c1-4卤代烷基；
或r3和r4与它们所附接的原子一起形成5或6元杂芳基或杂烷基环，该杂芳基或杂烷基环任选地被一个至三个r7基团取代；
每个r5和r6独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4卤代烷硫基、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、(芳基)c1-4烷基、(杂芳基)c1-4烷基、(c3-7环烷基)c1-4烷基、(c3-7杂环烷基)c1-4烷基、(乙烯基)c1-4烷基、(乙炔基)c1-4烷基、(芳基)c1-4烷氧基、(杂芳基)c1-4烷氧基、(c3-7环烷基)c1-4烷氧基、(c3-7杂环烷基)c1-4烷氧基、(芳基)c1-4烷硫基、(杂芳基)c1-4烷硫基、(c3-7环烷基)c1-4烷硫基、(c3-7杂环烷基)c1-4烷硫基、氨基、卤基、羟基、氰基和氧代；以及
每个r7独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、(芳基)c1-4烷基、(杂芳基)c1-4烷基、(c3-7环烷基)c1-4烷基、(c3-7杂环烷基)c1-4烷基、卤基、羟基、氰基和氧代。
本文披露的某些化合物具有有用的dlk抑制活性，并且可以用于治疗或预防其中dlk起着积极作用的疾病。因此，在广泛的方面，某些实施例还提供了包含本文披露的一种或多种化合物连同药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用这些化合物和组合物的方法。某些实施例提供了用于抑制dlk的方法。其他实施例提供了用于治疗需要这种治疗的患者的dlk介导的障碍的方法，这些方法包括向所述患者给予治疗有效量的如本文披露的化合物或组合物。还提供了本文披露的某些化合物的用途，这些化合物用于制造用于治疗通过抑制dlk而改善的疾病的药物。
在某些实施例中，x1是c并且x2是n。
在某些实施例中，x1是n并且x2是c。
在某些实施例中，r1是甲基，并且任选地被一个或两个r5基团取代。
在某些实施例中，r1是羟甲基并且任选地被一个r5基团取代。
在某些实施例中，r2是h。
在某些实施例中，r2选自烷基、环烷基、杂烷基和杂环烷基，这些基团中的任一个任选地被一个或两个r6基团取代。
在某些实施例中，r2选自吗啉-1-基、哌啶-1-基和哌嗪-1-基，这些基团中的任一个任选地被一个或两个r6基团取代。
在某些实施例中，r2是吗啉-1-基。
在某些实施例中，r2选自哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
在某些实施例中，r2是h。
在某些实施例中，r3选自卤代烷氧基和卤代烷基。
在某些实施例中，r3选自卤代甲氧基和卤代甲基。
在某些实施例中，r3选自全卤代甲氧基和全卤代甲基。
在某些实施例中，r3选自二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲基和三氟甲基。
在某些实施例中，r3选自cf3和ocf3。
在某些实施例中，r4是nh2。
在某些实施例中，r4选自nhch3和n(ch3)2。
在某些实施例中，r4选自nh(c1-4烷基)和n(c1-4烷基)2。
在某些实施例中，r3和r4与它们所附接的原子一起形成5或6元杂芳基或杂烷基环，该杂芳基或杂烷基环任选地被一个至三个r7基团取代。
在某些实施例中，r3和r4与它们所附接的原子一起形成5或6元杂芳基或杂烷基环。
在某些实施例中，r3和r4与它们所附接的原子一起形成5元杂芳基环，该杂芳基环任选地被一个或两个r7基团取代。
在某些实施例中，r5选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c3-7环烷基和c3-7杂环烷基。
在某些实施例中，r5选自c1-4烷氧基、c1-4烷基、c3-7杂环烷氧基和c3-7环烷基。
在某些实施例中，r5选自甲基、乙基、三氟甲基、2-丙基和环丙基。
在某些实施例中，r6选自c1-4烷氧基、c1-4烷基、c3-7杂环烷氧基和c3-7环烷基。
在某些实施例中，r6是c1-4烷基。
在某些实施例中，r6是c1-4卤代烷基。
在某些实施例中，r6是c1-4氟烷基。
在某些实施例中，r6是甲基。
在某些实施例中，r6选自(乙烯基)c1-4烷基和(乙炔基)c1-4烷基。
在某些实施例中，r6选自(乙烯基)甲基和(乙炔基)甲基。
在某些实施例中，化合物具有结构式ii：
或其盐，其中：
r1选自烷基、环烷基和杂环烷基，这些基团中的任一个任选地被一个至三个r5基团取代；
r3选自h、烷基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷氧基和卤代烷基；
r8a和r8b独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、(c1-4烷氧基)c1-4烷基、(c1-4卤代烷氧基)c1-4烷基、(c1-4烷氧基)c1-4卤代烷基和(c1-4卤代烷氧基)c1-4卤代烷基，
或者r8a和r8b与插入的原子组合形成4-7元杂环烷基环，该杂环烷基环任选地被一个至三个r6基团取代；以及
每个r5和r6独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4卤代烷硫基、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、(芳基)c1-4烷基、(杂芳基)c1-4烷基、(乙烯基)c1-4烷基、(乙炔基)c1-4烷基、(芳基)c1-4烷氧基、(杂芳基)c1-4烷氧基、(芳基)c1-4烷硫基、(杂芳基)c1-4烷硫基、氨基、卤基、羟基、氰基和氧代。
在某些实施例中，化合物具有如上所描绘的结构式ii或其盐，其中：
r1选自环丙基、环丙基甲基和异丙基；
r3选自二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
r8a和r8b与插入的原子组合形成吗啉或哌嗪环，该吗啉或哌嗪环中的任一个任选地被一个至三个r6基团取代；以及
r6选自c1-4烷氧基、c1-4烷基、氨基、c3-6环烷基、杂环烷基、羟基和羟烷基。
在某些实施例中，化合物具有结构式iii：
或其盐，其中：
r1选自烷基、环烷基和杂环烷基，这些基团中的任一个任选地被一个至三个r5基团取代；
r3选自h、烷基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷氧基和卤代烷基；
r8a和r8b独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、(c1-4烷氧基)c1-4烷基、(c1-4卤代烷氧基)c1-4烷基、(c1-4烷氧基)c1-4卤代烷基和(c1-4卤代烷氧基)c1-4卤代烷基，
或者r8a和r8b与插入的原子组合形成4-7元杂环烷基环，该杂环烷基环任选地被一个至三个r6基团取代；以及
每个r5和r6独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4卤代烷硫基、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、(芳基)c1-4烷基、(杂芳基)c1-4烷基、(乙烯基)c1-4烷基、(乙炔基)c1-4烷基、(芳基)c1-4烷氧基、(杂芳基)c1-4烷氧基、(芳基)c1-4烷硫基、(杂芳基)c1-4烷硫基、氨基、卤基、羟基、氰基和氧代。
在某些实施例中，化合物具有如上所描绘的结构式iii或其盐，其中：
r1选自环丙基、环丙基甲基和异丙基；
r3选自二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
r8a和r8b与插入的原子组合形成吗啉或哌嗪环，该吗啉或哌嗪环中的任一个任选地被一个至三个r6基团取代；以及；
r6选自c1-4烷氧基、c1-4烷基、氨基、c3-6环烷基、杂环烷基、羟基和羟烷基。
在某些实施例中，化合物具有结构式iv：
或其盐，其中：
r1选自烷基、环烷基和杂环烷基，这些基团中的任一个任选地被一个至三个r5基团取代；
r3选自h、烷基、氰基、环烷基、卤基、卤代烷氧基和卤代烷基；
r8a和r8b独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、(c1-4烷氧基)c1-4烷基、(c1-4卤代烷氧基)c1-4烷基、(c1-4烷氧基)c1-4卤代烷基和(c1-4卤代烷氧基)c1-4卤代烷基，
或者r8a和r8b与插入的原子组合形成4-7元杂环烷基环，该杂环烷基环任选地被一个至三个r6基团取代；以及
每个r5和r6独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4烷硫基、c1-4卤代烷硫基、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、(芳基)c1-4烷基、(杂芳基)c1-4烷基、(乙烯基)c1-4烷基、(乙炔基)c1-4烷基、(芳基)c1-4烷氧基、(杂芳基)c1-4烷氧基、(芳基)c1-4烷硫基、(杂芳基)c1-4烷硫基、氨基、卤基、羟基、氰基和氧代。
在式i-iv中的任一个的某些实施例中，r1选自环丙基、环丙基甲基和异丙基。
在式i-iv中的任一个的某些实施例中，r8a和r8b与插入的原子组合形成吗啉基或哌啶基，该吗啉基或哌啶基中的任一个任选地被一个至三个r6基团取代。
在式i-iv中的任一个的某些实施例中，r3选自二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基。
在式i-iv中的任一个的某些实施例中，r5选自c1-4烷氧基、c1-4烷基、氨基、c3-6环烷基、杂环烷基、羟基和羟烷基。
在式i-iv中的任一个的某些实施例中，r6选自c1-4烷氧基、c1-4烷基、氨基、c3-6环烷基、杂环烷基、羟基和羟烷基。
在式i-iv中的任一个的某些实施例中，r6是c1-4烷基。
在式i-iv中的任一个的某些实施例中，r6是甲基。
在某些实施例中，化合物具有结构式va：
或其盐，其中：
r1选自烷基、环烷基和杂环烷基，这些基团中的任一个任选地被一个至三个r5基团取代；
r2是h或选自烷基、氨基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基和磺酰基烷基，这些基团中的任一个任选地被一个至三个r6基团取代；
每个r5和r6独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、(芳基)c1-4烷基、(杂芳基)c1-4烷基、(c3-7环烷基)c1-4烷基、(c3-7杂环烷基)c1-4烷基、(乙烯基)c1-4烷基、(乙炔基)c1-4烷基、(芳基)c1-4烷氧基、(杂芳基)c1-4烷氧基、(c3-7环烷基)c1-4烷氧基、(c3-7杂环烷基)c1-4烷氧基、(芳基)c1-4烷硫基、(杂芳基)c1-4烷硫基、(c3-7环烷基)c1-4烷硫基、(c3-7杂环烷基)c1-4烷硫基、氨基、卤基、羟基、氰基和氧代；以及
r7选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、(芳基)c1-4烷基、(杂芳基)c1-4烷基、(c3-7环烷基)c1-4烷基、(c3-7杂环烷基)c1-4烷基、卤基、羟基、氰基和氧代。
在某些实施例中，化合物具有结构式vb：
或其盐，其中：
r1选自烷基、环烷基和杂环烷基，这些基团中的任一个任选地被一个至三个r5基团取代；
r2是h或选自烷基、氨基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基和磺酰基烷基，这些基团中的任一个任选地被一个至三个r6基团取代；
每个r5和r6独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、(芳基)c1-4烷基、(杂芳基)c1-4烷基、(c3-7环烷基)c1-4烷基、(c3-7杂环烷基)c1-4烷基、(乙烯基)c1-4烷基、(乙炔基)c1-4烷基、(芳基)c1-4烷氧基、(杂芳基)c1-4烷氧基、(c3-7环烷基)c1-4烷氧基、(c3-7杂环烷基)c1-4烷氧基、(芳基)c1-4烷硫基、(杂芳基)c1-4烷硫基、(c3-7环烷基)c1-4烷硫基、(c3-7杂环烷基)c1-4烷硫基、氨基、卤基、羟基、氰基和氧代；以及
r7选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、芳基、杂芳基、c3-7环烷基、c3-7杂环烷基、(芳基)c1-4烷基、(杂芳基)c1-4烷基、(c3-7环烷基)c1-4烷基、(c3-7杂环烷基)c1-4烷基、卤基、羟基、氰基和氧代。
在某些实施例中，化合物具有结构式vi：
或其盐，其中：
r2是h或选自烷基、氨基、芳基、环烷基、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环烷基和磺酰基烷基，这些基团中的任一个任选地被一个至两个r6基团取代；
r3选自卤代烷氧基和卤代烷基；以及
r5选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基和c3-7环烷基；
每个r6独立地选自c1-4烷基、c1-4卤代烷基、(乙烯基)c1-4烷基、(乙炔基)c1-4烷基、氨基、卤基、羟基、氰基和氧代。
在式vi的某些实施例中，r2是h。
在式vi的某些实施例中，r2是杂环烷基。
在式vi的某些实施例中，r2选自吗啉-1-基、哌啶-1-基和哌嗪-1-基，这些基团中的任一个任选地被一个或两个r6基团取代。
在式vi的某些实施例中，r2选自
在式vi的某些实施例中，r3选自二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基。
在式vi的某些实施例中，r5选自c1-4烷基和c1-4卤代烷基。
在式vi的某些实施例中，r5选自甲基和三氟甲基。
在某些实施例中，化合物选自
还提供了实施例，其中任何以上实施例可以与这些实施例中的任何一个或多个组合，条件是该组合不互相排斥。
如本文使用的，当一个被定义为与另一个不同时，两个实施例是“互相排斥的”。例如，其中两个基团结合形成环烷基的实施例与其中一个基团是乙基，另一个基团是氢的实施例互相排斥。类似地，其中一个基团是ch2的实施例与其中相同基团是nh的实施例互相排斥。
还提供了选自本文披露的实例的化合物。
还提供了抑制至少一种dlk功能的方法，这些方法包括使dlk与如本文所述的化合物接触的步骤。可以监测细胞表型、细胞增殖、dlk的活性、由活性dlk产生的生化输出的变化、dlk的表达、或dlk与天然结合配偶体的结合。此类方法可以是疾病治疗模式、生物测定、细胞测定、生物化学测定等。
本文还提供了治疗dlk介导的疾病的方法，这些方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的如本文披露的化合物或其盐。
在某些实施例中，该疾病选自神经退行性疾病。
本文还提供了如本文披露的化合物，其用作药物。
本文还提供了如本文披露的化合物，其用作治疗dlk介导的疾病的药物。
还提供了如本文披露的化合物作为药物的用途。
还提供了如本文披露的化合物作为治疗dlk介导的疾病的药物的用途。
还提供了如本文披露的化合物，其用于制造用于治疗dlk介导的疾病的药物。
还提供了如本文披露的化合物用于治疗dlk介导的疾病的用途。
本文还提供了抑制dlk的方法，该方法包括使dlk与如本文披露的化合物或其盐接触。
本文还提供了用于在患者中达到某种效果的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的如本文披露的化合物或其盐，其中该效果选自认知增强。
在某些实施例中，dlk介导的疾病选自以下：由中枢神经系统和周围神经系统神经元的创伤性损伤(例如中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤)引起的疾病、由慢性神经退行性病症(例如阿尔茨海默病、额颞痴呆、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓小脑性共济失调、进行性核上性麻痹、路易体病、肯尼迪病和其他相关病症)引起的疾病、由神经损伤导致的神经病变(化学疗法诱导的周围神经病变、糖尿病神经病变和相关病症)引起的疾病、以及由药物干预导致的认知障碍(例如化学疗法诱导的认知障碍，也称为化疗脑(chemobrain))引起的疾病。
还提供了调节受试者中dlk介导的功能的方法，该方法包括给予治疗有效量的如本文披露的化合物。
还提供了药物组合物，该药物组合物包含如本文披露的化合物连同药学上可接受的载体。
在某些实施例中，将该药物组合物配制成用于口服给予。
在某些实施例中，该口服药物组合物选自片剂和胶囊。
定义
如本文使用的，以下术语具有指示的含义。
当披露数值范围，以及使用符号“从n1......至n2”或“介于n1......与n2之间”时，其中n1和n2是数字，则除非另外指明，否则该符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。该范围可以是在这些端值之间的完整或连续范围，并且包括这些端值。举例来说，范围“从2个至6个碳原子”旨在包括两个、三个、四个、五个以及六个碳原子，因为碳原子是以整数单位出现的。举例来说，将范围“从1μm至3μm(微摩尔)”(旨在包括1μm、3μm，以及这两者之间的所有数)与许多有效数字(例如，1.255μm、2.1μm、2.9999μm等)进行比较。
如本文使用的，术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示这个值为在误差界限之内的变量。当未列出具体误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应理解为意指涵盖所列举值的范围以及还有通过四舍五入到该数字而被包括的范围，考虑到了有效数字。
如本文单独或组合使用的，术语“酰基”是指附接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其他部分上的羰基，其中附接到羰基上的原子是碳。“乙酰基”基团是指-c(o)ch3基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团是指通过羰基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。此类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基基团的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。
如本文单独或组合使用的，术语“烯基”是指具有一个或多个双键和包含2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述烯基将包含从2个至6个碳原子。术语“亚烯基”是指附接在两个或更多个位置的碳-碳双键体系，如亚乙烯基[(-ch＝ch-)，(-c：：c-)]。合适的烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基等。除非另外指明，否则术语“烯基”可以包括“亚烯基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“烷氧基”是指烷基醚基，其中术语烷基是如下所定义的。合适的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
如本文单独或组合使用的，术语“烷基”是指含有从1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施例中，所述烷基将包含从1个至10个碳原子。在另外的实施例中，所述烷基将包含从1个至8个碳原子。烷基基团可以如本文限定的那样任选地进行取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。如本文单独或组合使用的，术语“亚烷基”是指衍生自附接在两个或更多个位置处的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，诸如亚甲基(-ch2-)。除非另外指明，否则术语“烷基”可以包括“亚烷基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“烷基氨基”是指通过氨基基团附接到母体分子部分上的烷基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基化或二烷基化的形成基团，诸如n-甲基氨基、n-乙基氨基、n，n-二甲基氨基、n，n-乙基甲基氨基等。
如本文单独或组合使用的，术语“次烷基”是指这样的烯基基团：其中碳-碳双键的一个碳原子属于该烯基基团所附接的部分。
如本文单独或组合使用的，术语“烷硫基”是指烷基硫醚(r-s-)基，其中该术语烷基是如以上定义的，并且其中该硫可以是单或双氧化的。合适的烷基硫醚基的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基等。
如本文单独或组合使用的，术语“炔基”是指具有一个或多个三键并且含有从2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述炔基包含从2个至6个碳原子。在另外的实施例中，所述炔基包含从2个至4个碳原子。术语“亚炔基”是指附接在两个位置处的碳-碳三键，如亚乙炔基(-c：：：c-、-c≡c-)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外指明，否则术语“炔基”可以包括“亚炔基”基团。
如本文单独或组合使用的，术语“酰胺基”和“氨甲酰基”是指如下所述通过羰基基团附接到母体分子部分上的氨基基团，或反之亦然。如本文单独或组合使用的，术语“c-酰胺基”是指-c(o)n(rr’)基团，其中r和r’是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“r”基团定义的。如本文单独或组合使用的，术语“n-酰胺基”是指rc(o)n(r’)-基团，其中r和r’是如本文所定义的或如通过所指定的具体枚举的“r”基团定义的。如本文单独或组合使用的，术语“酰基氨基”包括通过氨基基团附接到母体部分上的酰基基团。“酰基氨基”基团的实例是乙酰基氨基(ch3c(o)nh-)。
如本文单独或组合使用的，术语“氨基”是指-nrr’，其中r和r’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，这些基团中的任一个可以本身被任选地取代。此外，r和r’可以结合形成杂环烷基，这两个基团中的任一个可以任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基”意指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族体系，其中此类多环环系稠合在一起。术语“芳基”包括芳香族基团，诸如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烯基”或“芳烯基”是指通过烯基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”是指通过烷氧基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“芳基炔基”或“芳炔基”是指通过炔基基团附接到母体分子部分上的芳基基团。
术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基(aralkanoyl)”或“芳酰基(aroyl)”用于本文时，单独或组合，是指衍生自经芳基取代的链烷羧酸的酰基如苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢肉桂酰基等。
如本文单独或组合使用的，术语芳氧基是指通过氧基附接到母体分子部分上的芳基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”是指衍生自苯的二价基团c6h4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
如本文单独或组合使用的，术语“氨基甲酸酯”是指氨基甲酸的酯(-nhcoo-)，其可以从氮或酸端附接到母体分子部分上，并且其可以如本文所定义的任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“o-氨甲酰基”是指-oc(o)nrr’基团，其中r和r’是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“n-氨甲酰基”是指roc(o)nr’-基团，其中r和r’如本文所定义。
如本文使用的，术语“羰基”当单独时包括甲酰基[-c(o)h]，并且当组合时是-c(o)-基团。
如本文使用的，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”是指-c(o)oh或对应的“羧酸”阴离子，如在羧酸盐中。“o-羧基”基团是指rc(o)o-基团，其中r是如本文所定义的。“c-羧基”基团是指-c(o)or基团，其中r是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“氰基”是指-cn。
如本文单独或组合使用的，术语“环烷基”或替代性地“碳环”是指饱和或部分饱和的单环、二环或三环烷基基团，其中每个环部分含有从3个至12个碳原子环成员，并且可以任选地为如本文所定义的任选地被取代的苯并稠合环系。在某些实施例中，所述环烷基将包含从5个至7个碳原子。在某些实施例中，所述环烷基将包含螺环环系。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2，3-二氢-1h-茚基、金刚烷基等。如本文使用的，“二环”和“三环”旨在包括两种稠合环系，诸如十氢萘、八氢萘以及多环(多中心)饱和或部分不饱和类型。一般来讲，后一种类型的异构体通过以下各项来例示：二环[1.1.1]戊烷、樟脑、金刚烷和二环[3.2.1]辛烷。
如本文单独或组合使用的，术语“酯”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的羧基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“醚”是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的氧基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文单独或组合使用的，术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子附接到母体分子部分上的卤代烷基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“卤代烷基”是指具有如以上定义的相同含义的烷基基团，其中一个或多个氢被卤素代替。确切地包括的是单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基基团。举一个例子，单卤代烷基基团可以在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基基团可以具有两个或更多个相同的卤原子或具有不同的卤代基团的组合。卤代烷基基团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指附接在两个或更多个位置处的卤代烷基基团。实例包括氟亚甲基(-cfh-)、二氟亚甲基(-cf2-)、氯亚甲基(-chcl-)等。
如本文单独或组合使用的，术语“杂烷基”是指稳定的直链烃基或支链烃基、或其组合，其为完全饱和的或含有从1至3个不饱和度，其由所述数量的碳原子和从一个至三个选自n、o和s的杂原子组成，并且其中可以将所述n和s原子任选地氧化并且可以将n杂原子任选地季铵化。一种或多种杂原子可以放置在杂烷基基团的任意内部位置处。多达两个杂原子可以是连续的，诸如-ch2-nh-och3。
如本文单独或组合使用的，术语“杂芳基”是指3元至15元不饱和的杂单环，或稠合的单环、二环或三环环系，其中这些稠环中的至少一个为芳香族的，所述“杂芳基”含有至少一个选自n、o和s的原子。在某些实施例中，所述杂芳基将包含从1个至4个碳原子作为环原子。在另外的实施例中，所述杂芳基将包含从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂芳基将包含从5至7个原子。所述术语还包括稠合的多环基团，其中将杂环与芳基环稠合，其中将杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中将杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中将杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基基团的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、咕吨基等。
如本文单独或组合使用的，术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”每个是指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和的、或完全不饱和(但非芳香族)的单环、二环、或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可以独立地选自氮、氧、和硫。在某些实施例中，所述杂环烷基将包含螺环环系。在某些实施例中，所述杂环烷基将包含从1个至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将包含从1个至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从3个至8个环成员。在另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从3个至7个环成员。在还有一些另外的实施例中，所述杂环烷基将在每个环中包含从5个至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、具有叔氮环成员的n-氧化物，以及碳环稠合环系和苯并稠合环系；此外，这两个术语还包括如下体系，其中杂环与如本文所定义的芳基基团或另外的杂环基团稠合。杂环基的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确地禁止，否则可以任选地对杂环基团进行取代。
如本文单独或组合使用的，术语“肼基”是指由单键接合的两个氨基基团，即-n-n-。
如本文单独或组合使用的，术语“羟基”是指-oh。
如本文单独或组合使用的，术语“羟基烷基”是指通过烷基基团附接到母体分子部分上的羟基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“亚氨基”是指＝n-。
如本文单独或组合使用的，术语“亚氨基羟基”是指＝n(oh)和＝n-o-。
短语“在主链中”是指起始于基团到具有本文所披露的式中任一项的化合物的附接点的碳原子的最长连续链或邻链。
术语“异氰酸基”是指-nco基团。
术语“异硫氰酸基”是指-ncs基团。
短语“原子的线性链”是指原子的最长直链，这些原子独立地选自碳、氮、氧和硫。
如本文单独或组合使用的，在没有另外明确定义的情况下，术语“低级”意指含有从1至6个碳原子，并且包括6个碳原子(即c1-c6烷基)。
如在此单独或组合使用的，术语“低级芳基”意指苯基或萘基，其任一者可以如所提供的任选地被取代。
如本文单独或组合使用的，术语“低级杂芳基”意指1)包含五个或六个环成员的单环杂芳基，其中在一和四个所述成员之间的环成员可以是选自n、o、和s的杂原子，或2)二环杂芳基，其中每个稠环包含五个或六个环成员，这些稠环在其中包含一至四个选自n、o、和s的杂原子。
如本文单独或组合使用的，术语“低级环烷基”意指具有三个和六个环成员之间的单环环烷基(即c3-c6环烷基)。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文单独或组合使用的，术语“低级杂环烷基”意指具有在三个和六个环成员之间的单环杂环烷基，其中的一个和四个之间的环成员可以是选自n、o、和s的杂原子(即，c3-c6杂环烷基)。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。
如本文单独或组合使用的，术语“低级氨基”是指-nrr’，其中r和r’独立地选自氢和低级烷基，这些基团中的任一基团可以被任选地取代。
如本文单独或组合使用的，术语“巯基”是指rs-基团，其中r是如本文所定义的。
如本文单独或组合使用的，术语“硝基”是指-no2。
如本文单独或组合使用的，术语“氧基”或“氧杂”是指-o-。
如本文单独或组合使用的，术语“氧代基”是指＝o。
术语“全卤代烷氧基”是指其中所有的氢原子都被卤素原子替代的烷氧基基团。
如本文单独或组合使用的，术语“全卤代烷基”是指其中所有的氢原子都被卤素原子替代的烷基基团。
术语“螺环环系”是指包含两个环的多环环系，使得单个原子是这两个环共用的。
如本文单独或组合使用的，术语“磺酸盐(酯)”、“磺酸”、和“磺酸的”是指-so3h基团并且其作为磺酸的阴离子用于盐形成中。
如本文单独或组合使用的，术语“磺酰基”是指-s-。
如本文单独或组合使用的，术语“亚磺酰基”是指-s(o)-。
如本文单独或组合使用的，术语“磺酰基”是指-s(o)2-。
术语“n-磺酰胺基”是指rs(＝o)2nr’-基团，其中r和r’如本文所定义。
术语“s-磺酰胺基”是指-s(＝o)2nrr’基团，其中r和r’如本文所定义。
如本文单独或组合使用的，术语“硫杂”和“硫代”是指-s-基团或其中氧被硫替代的醚。硫代基团的氧化衍生物(即亚磺酰基和磺酰基)被包括在硫杂和硫代的定义中。
如本文单独或组合使用的，术语“硫醇”是指-sh基团。
如本文所用的术语“硫代羰基”，在单独使用时包括硫代甲酰基-c(s)h，在组合使用时为-c(s)-基团。
术语“n-硫代氨甲酰基”是指roc(s)nr’-基团，其中r和r’如本文所定义。
术语“o-硫代氨甲酰基”是指-oc(s)nrr’基团，其中r和r’如本文所定义。
术语“硫氰酸基”是指-cns基团。
术语“三卤代甲磺酰胺基”是指x3cs(o)2nr-基团，其中x是卤素并且r是如本文所定义的。
术语“三卤代甲磺酰基”是指x3cs(o)2-基团，其中x是卤素。
术语“三卤甲氧基”是指x3co-基团，其中x为卤素。
如本文单独或组合使用的，术语“三取代的甲硅烷基”是指硅酮基团，该基团在其三个自由原子价处被本文的在取代的氨基定义下所列举的基团取代。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
本文的任何定义都可以与任何其他定义结合使用，来描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附接到母体部分上的元素。例如，复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基基团附接到母体分子上的烷基基团，并且术语烷氧基烷基表示通过烷基基团附接到母体分子上的烷氧基基团。
当基团被定义为“无”时，意指所述基团是不存在的。
术语“任选地被取代的”意指前述基团可以被取代或不被取代。如果被取代，则“任选地被取代的”基团的取代基可以包括但不限于独立地选自下列多组或具体指定的一系列多组(单独的或组合的)的一种或多种取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤烯基、低级卤炔基、低级全卤代烷基、低级全卤烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代基、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤烷硫基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、n3、sh、sch3、c(o)ch3、co2ch3、co2h、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。在结构上可行的情况下，可以将两个取代基接合在一起，以形成稠合的五元、六元或七元的由零至三个杂原子组成的碳环或杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选地被取代的基团可以是未取代的(例如，-ch2ch3)、完全取代的(例如，-cf2cf3)、单取代的(例如，-ch2ch2f)或以完全取代与单取代之间的一定水平取代(例如，-ch2cf3)。在叙述取代基而未定性为取代的情况下，涵盖取代形式和未取代形式这两者。在取代基被定性为“取代的”情况下，明确地意指取代形式。此外，针对具体部分的不同组的任选取代基可以按需进行定义；在这些情况下，任选的取代将如定义的那样，通常紧跟着短语“任选地被......取代”。
除非另有定义，否则术语r或术语r’(独自出现并且没有数字指定的情况下)是指选自以下各项的部分：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基以及杂环烷基，其中任一者都可以任选地被取代。应当理解，此类r基团和r’基团如本文所定义的任选地被取代。无论r基团是否具有数字指定，都应当理解，每个r基团(包括r、r’和rn，其中n＝(1、2、3、...n))、每个取代基以及每个术语就从组的选择而论都独立于所有其他项。如果任何变量、取代基或术语(例如，芳基、杂环、r等)在式或通用结构中出现不止一次，那么在每次出现时其定义应当独立于在所有其他出现时的定义。本领域的技术人员将进一步认识到，某些基团可以附接到母体分子上，或者可以在从如所写的任一端的元素的链中占据位置。例如，不对称的基团如-c(o)n(r)-可以在碳或氮处附接到母体部分上。
不对称中心存在于本文所披露的化合物中。这些中心由符号“r”或“s”指定，取决于手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解，本发明涵盖所有立体化学异构体形式，包括非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式，以及d-异构体和1-异构体，以及它们的混合物。化合物的单独立体异构体可以用含有手性中心的可商购获得的起始材料合成制备，或者通过制备对映异构体产物的混合物，然后分离(诸如转化成非对映异构体的混合物)，然后是分离或重结晶、层析技术、在手性层析柱上直接分离对映异构体，或本领域已知的任何其他适当方法来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购获得的，或者可以通过本领域已知的技术来制备和拆分。此外，本文所披露的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式、反式、同式、逆式、异侧(e)和同侧(z)异构体，以及它们的适当混合物。此外，化合物可以作为互变异构体存在；本发明提供了所有互变异构的异构体。此外，本文所披露的化合物可以以非溶剂化物的形式以及与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化物的形式存在。一般来讲，将溶剂化物形式视为等效于非溶剂化物形式。
术语“键”是指当由所述键接合的原子被认为是较大子结构的一部分时两个原子或两个部分之间的共价连接。除非另外指明，否则键可以是单键、双键或三键。在分子图中的两个原子之间的虚线指示在那个位置处可以存在、也可以不存在另外的键。
如本文使用的，术语“疾病”旨在为一般同义的，并且可以与术语“障碍”、“症状”和“病症”(如在医学病症中)互换使用，因为所有这些都反映了人类或动物体的或者损害了其正常功能的部分之一的异常情况，典型地表现为区别的体征和症状，并且使人类或动物有减少的寿命期限或生活质量。
如本文使用的，“认知障碍”是指精神健康障碍，其中认知功能丧失是主要症状，并且其主要影响学习、记忆、感知和/或解决问题。认知障碍包括健忘症、痴呆和谵妄。原因可能包括对脑的记忆部分的损伤，无论是来自创伤还是化学疗法的损伤。
术语“组合疗法”意指给予两种或更多种治疗剂来治疗本披露中所述的治疗性病症或障碍。这种给予包括以基本上同时的方式共给予这些治疗剂，如在具有固定比例活性成分的单个胶囊中或者在针对每种活性成分的多个分开的胶囊中。此外，这种给予还包括以连续方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益作用。
本文使用的“dlk结合剂”是指显示出关于dlk不多于约100μm和更典型地不多于约50μm的kd(如总体上在本文所述的dlk结合测定中所测量的)的化合物。dlk结合测定测量了化合物与dlk活性位点结合的kd(解离常数)。已经发现本文披露的某些化合物与dlk结合。在某些实施例中，化合物将显示出关于dlk的不多于约10μm的kd；在另外的实施例中，化合物将显示出关于dlk的不多于约1μm的kd；在又另外的实施例中，化合物将显示出关于dlk的不多于约0.1μm的kd；在又另外的实施例中，化合物将显示出关于dlk的不多于约10nm的kd，如在本文所述的dlk测定中所测量的。
短语“治疗有效的”旨在限定在疾病的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。
术语“治疗上可接受的”是指适用于与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)，这些化合物与合理受益/风险比相称，且对于其预定用途是有效的。
如本文使用的，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以是自然地抢占先机，即，它可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如像在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可以将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。
通常，术语“患者”与术语“受试者”是同义的，并且包括所有哺乳动物，包括人类。患者的实例包括人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。
术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。本文披露的某些化合物也可以作为前药存在，如hydrolysisindrugandprodrugmetabolism：chemistry，biochemistry，andenzymology[药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学](testa、bernard和mayer，joachimm.wiley-vhca，瑞士苏黎世(zurich，switzerland)2003年)中所述。本文所述化合物的前药是以下化合物的结构改良型：该化合物在生理条件下容易进行化学变化来提供本文所述化合物。此外，在离体环境中，通过化学方法或生物化学方法可以将前药转变成所述化合物。例如，当前药置于经皮贴片贮器内部时用合适的酶或化学试剂可以将前药缓慢地转变成化合物。因为在一些情况下前药比化合物或母体药物更容易进行给予，所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服给予而生物可利用的，而母体药物却不行。前药还可以在药物组合物中具有改进的超过母体药物的溶解性。本领域中已知多种多样的前药衍生物，如依赖于前药的水解裂解或氧化激活的那些。前药的实例(但不限于)是作为酯(该“前药”)给予的化合物，但是然后代谢水解为羧酸，活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。
盐和多晶型物
本文所披露的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括以上以盐形式列出的化合物，所述盐形式包括酸加成盐。合适的盐包括用有机酸和无机酸这两者形成的那些盐。此类酸加成盐通常将是药学上可接受的。然而，药学上不可接受的盐在所考虑的化合物的制备和纯化中可以是有效用的。也可以形成碱加成盐，这类盐也是药学上可接受的。有关盐的制备和选择的更完整讨论，请参阅pharmaceuticalsalts：properties，selection，anduse[可药用盐：特性、选择与用途](stahl，p.heinrich.wiley-vcha，瑞士苏黎世(zurich，switzerland)，2002年)。
如本文使用的，术语“治疗上可接受的盐”表示本文所披露的化合物的盐或两性离子形式，它们是水溶性的或油溶性的或可分散的，并且是如本文所定义的治疗上可接受的。这些盐可以在化合物最后的分离和纯化期间制备，或通过使游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应而单独制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、l-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、dl-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、匹伐酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、l-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(para-toluenesulfonate，p-tosylate)和十一烷酸盐。另外，可以将本文所披露的化合物中的碱性基团用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、豆蔻基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以采用以形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土金属离子的配位而形成。因此，本发明设想了本文所披露化合物的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等。
碱加成盐可以在化合物最后的分离和纯化过程中制备，通过将羧基与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲、叔胺反应。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁、和铝，以及无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、n，n-二甲基苯胺、n-甲基哌啶、n-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、n，n-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和n，n’-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
虽然本发明的化合物可能作为原始化学物质给予，它们还可能作为药物配制品来提供。因此，本文提供了药物配制品，这些药物配制品包含本文披露的某些化合物中的一种或多种，或者一种或多种其药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。这种或这些载体必须在与配制品的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是“可接受的”。适当的配制品取决于所选择的给予途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可以适合地使用并且是本领域已知的。本文披露的药物组合物可以用本领域中已知的任何方式进行制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。
配制品
配制品包括适合用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下和眼内)给予的那些，但最合适的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过配药学领域公知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。通常，配制品通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者缔合，并且然后如果需要的话，将产物塑形成所希望的配制品。
适合用于口服给予的本文披露的化合物的配制品能以离散单位形式呈现，如各自含有预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；以粉剂或颗粒剂呈现；以水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液呈现；或以水包油液体乳剂或油包水液体乳剂呈现。活性成分还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的插接式胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封式软胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制而制造。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备，任选地混合粘合剂、惰性稀释剂、或润滑剂、表面活性剂或分散剂。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制而制造。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制为提供缓慢或受控释放其中的活性成分。用于口服给予的所有配制品都应当处于适于这种给予方式的剂量。插接式胶囊可含有与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉类)、和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂相混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，还可添加稳定剂。糖衣丸核心配有合适的包衣。出于这个目的，可使用浓缩的糖溶液，这些糖溶液可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及多种合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料或着色剂可添加至所述片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
化合物可以配制为用于通过注射(例如，通过推注或连续输注)进行肠胃外给予。用于注射的配制品可以与所添加的防腐剂一起以单位剂型(例如，在安瓿瓶或多剂量容器中)呈递。组合物可以采取此类形式，如在油性或水性运载体中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含配制试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。这些配制品可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中，并且能以仅需要在使用之前立即添加无菌液体载体(例如盐水或灭菌无热原水)的粉末形式或冷冻干燥(冻干)条件储存。临时注射溶液和悬浮液可由前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外给予的配制品包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射液(其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使配制品与预期的接受者的血液等渗的溶质)；以及水性和非水性无菌悬浮液(其可以包括助悬剂和增稠剂)。合适的亲脂性溶剂或运载体包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可包含增加该悬浮液的粘度的物质例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液还可包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓溶液的试剂。
除了先前描述的配制品之外，这些化合物还可以被配制成贮库制剂。此类长效配制品可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来给予。因而，例如，所述化合物可用合适的聚合物或疏水物质(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或配制为微溶的衍生物，例如微溶的盐。
对于含服或舌下给予，这些组合物可以按常规方式采用片剂、锭剂、软锭剂、或凝胶剂的形式。此类组合物可以包含调味基料如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分。
所述化合物还可被配制成直肠组合物(如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含常规的栓剂基质(如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯)。
可以将本文披露的某些化合物局部给予，即通过非全身性给予。这包括将本文披露的化合物施用于表皮外部或口腔以及将这样一种化合物滴入耳、眼以及鼻内，这样使得所述化合物不显著地进入血流。相比之下，全身性给予是指口服给予、静脉内给予、腹膜内给予以及肌内给予。
适合用于局部给予的配制品包括适合用于透过皮肤到达炎症位点的液体或半液体制剂，如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂，以及适合用于给予于眼、耳或鼻的滴剂。局部给予的活性成分可以构成配制品的例如从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，该活性成分可以构成多达10％w/w。在其他实施例中，它可以构成少于5％w/w。在某些实施例中，该活性成分可以构成从2％w/w至5％w/w。在其他实施例中，它可以构成配制品的从0.1％至1％w/w。
用于通过吸入给予，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾的方便的装置来递送。加压包可以包含合适的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送一个计量的量的阀门来确定。替代性地，对于通过吸入或吹入给予，根据本发明的化合物可以采用干燥粉组合物的形式，例如，该化合物与合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以按单位剂型呈现在例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可借助于吸入器或吹入器给予。
优选的单位剂量配制品是含有如下文列举的有效剂量的活性成分或其适当的部分的那些。
应当理解的是，除了以上具体提及的成分之外，考虑到所讨论的配制品的类型，以上所述配制品可以包括本领域中常规的其他试剂，例如适合用于口服给予的那些可以包括调味剂。
给予和治疗
化合物可以按从0.1至500mg/kg/天的剂量口服或经由注射给予。对成人而言，剂量范围通常从5mg至2g/天。片剂或其他以分离的单位提供的表现形式可以便利地包含一定量的一种或多种化合物，该量以例如包含5mg至500mg(通常约10mg至200mg)的单位的剂量或该剂量的倍数有效。
可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体的给予方式而变化。
可以按多种方式给予化合物，例如口服、局部或通过注射。给予患者的化合物的精确量是巡诊医生的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给予时间、给予途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的障碍以及所治疗适应症或病症的严重程度。另外，给予途径可根据病症及其严重性而变化。
在某些情况下，可以适当地与另一种治疗剂组合给予本文所述化合物中的至少一种(或其药学上可接受的盐)。仅通过举例，如果当接受本文的化合物之一时患者经历的副作用之一是高血压，那么可以适当地与初始治疗剂组合给予抗高血压剂。或者，仅通过举例，可以通过给予佐剂(即，该佐剂单独可能只有极小治疗益处，但与另一种治疗剂相组合时，带给患者的总体治疗益处得以增强)增强本文描述的化合物之一的治疗有效性。或者，仅通过举例，患者所经历的益处可以通过给予本文所述化合物之一与另一种也具有治疗益处的治疗剂(其也包括治疗方案)来增加。仅通过举例，在涉及给予本文所述化合物之一针对糖尿病的治疗中，增加的治疗益处也可以通过向患者提供针对糖尿病的另一种治疗剂来得到。在任何情况下，无论所治疗的疾病、障碍或病症，患者所经历的整体益处可以仅仅是这种治疗剂的加和，或者患者可以经历协同益处。
可能的组合疗法的具体非限制性实例包括本发明的某些化合物与多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏和美金刚一起使用。另外的实例包括抗淀粉样抗体和疫苗、抗ab抗体和疫苗、抗τ抗体和疫苗、β-分泌酶抑制剂、5-ht4激动剂、5-ht6拮抗剂、5-ht1a拮抗剂、α7烟碱受体激动剂、5-ht3受体拮抗剂、pde4抑制剂、o-聚糖酶抑制剂和其他批准用于治疗阿尔茨海默病的药物。另外的实例包括二甲双胍、米诺环素、组织纤溶酶原激活剂、和其他改善神经元存活的疗法。
在任何情况下，多种治疗剂(其中至少一种是本文披露的化合物)可以按任何顺序或甚至同时给予。如果同时给予，多种治疗剂能以单一的统一的形式或以多种形式提供(仅通过举例，作为单一药丸或作为两种单独的药丸)。治疗剂之一能以多个剂量给予，或两者都可作为多个剂量来给予。如果不是同时给予，多个剂量之间的时间可以是范围从几分钟至四周的任何持续时间。
因此，在另一个方面，某些实施例提供了用于治疗需要这种治疗的人类或动物受试者的dlk介导的障碍的方法，这些方法包括向所述受试者给予与本领域中已知的用于治疗所述障碍的至少一种另外的药剂组合的、有效于减轻或预防受试者中所述障碍的量的本文披露的化合物。在相关的方面，某些实施例提供了治疗组合物，这些治疗组合物包含至少一种本文披露的化合物与一种或多种用于治疗dlk介导的障碍的另外的药剂的组合。
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗由中枢神经系统和周围神经系统神经元的创伤性损伤引起的神经性疾病。
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗中风。
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗创伤性脑损伤。
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗脊髓损伤。
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗由慢性神经退行性病症引起的神经性疾病。
在某些实施例中，该神经退行性病症是阿尔茨海默病。
在某些实施例中，该神经退行性病症是额颞痴呆。
在某些实施例中，该神经退行性病症是帕金森病。
在某些实施例中，该神经退行性病症是亨廷顿病。
在某些实施例中，该神经退行性病症是肌萎缩性侧索硬化症。
在某些实施例中，该神经退行性病症是阿尔茨海默病。
在某些实施例中，该神经退行性病症是脊髓小脑性共济失调。
在某些实施例中，该神经退行性病症是进行性核上性麻痹。
在某些实施例中，该神经退行性病症是路易体病。
在某些实施例中，该神经退行性病症是肯尼迪病。
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗由神经损伤引起的神经病变。
在某些实施例中，该神经病变是化学疗法诱导的周围神经病变。
在某些实施例中，该神经病变是糖尿病神经病变。
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可用于治疗认知障碍。
在某些实施例中，该认知障碍是由药物干预引起的。
在某些实施例中，该认知障碍是化学疗法诱导的认知障碍。
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可以与另一种治疗剂共同给予。
在某些实施例中，本文披露的化合物、组合物和方法可以与另一种治疗剂共同给予用于治疗认知障碍。
除了可用于人类治疗外，本文披露的某些化合物和配制品还可用于兽医治疗宠物、珍奇动物(exoticanimal)及家畜，包括哺乳动物、啮齿动物等。更优选的动物包括马、狗以及猫。
缩写列表
ac2o＝乙酸酐；accl＝乙酰氯；acoh＝乙酸；aibn＝偶氮二异丁腈；aq.＝水性；bast＝双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；bu＝丁基；bu3snh＝三丁基氢化锡；cd3od＝氘代甲醇；cdcl3＝氘代氯仿；cdi＝1，1′-羰基二咪唑；dast＝(二乙基氨基)三氟化硫；dba＝二亚苄基丙酮；dbu＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；dcm＝二氯甲烷；dead＝偶氮二甲酸二乙酯；dibal-h＝二异丁基氢化铝；diea＝dipea＝n，n-二异丙基乙胺；dmap＝4-二甲氨基吡啶；dmf＝n，n-二甲基甲酰胺；dmso-d6＝氘代二甲亚砜；dmso＝二甲亚砜；dppa＝二苯基磷酰基叠氮化物；dppf＝1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁；edc·hcl＝edci·hcl＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；et＝乙基；et2o＝乙醚；etoac＝乙酸乙酯；etoh＝乙醇；h＝小时；hatu＝2-(1h-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵；hmds＝六甲基二硅氮烷；hobt＝1-羟基苯并三唑；i-pr＝异丙基＝2-丙基；i-proh＝异丙醇；lah＝氢化铝锂；lda＝二异丙基酰胺锂；lihmds＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；mecn＝乙腈；mei＝碘甲烷；meoh＝甲醇；mp-碳酸酯树脂＝大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸酯树脂；mscl＝甲磺酰氯；mtbe＝甲基叔丁基醚；n-buli＝正丁基锂；nahmds＝双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；naoet＝乙醇钠；naome＝甲醇钠；naotbu＝叔丁醇钠；nbs＝n-溴代琥珀酰亚胺；ncs＝n-氯代琥珀酰亚胺；nis＝n-碘代琥珀酰亚胺；nmp＝n-甲基-2-吡咯烷酮；pd(ph3)4＝四(三苯基膦)钯(0)；pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；pdcl2(pph3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(ii)；pg＝保护基团；ph＝苯基；制备型-hplc＝制备型高效液相色谱；pmbcl＝对甲氧基苄基；pmbcl＝对甲氧基苄基氯；pmboh＝对甲氧基苄醇；pybop＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐；pyr＝吡啶；rt＝室温；ruphos＝2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯；sat.＝饱和的；ss＝饱和溶液；tbu＝t-bu＝叔丁基＝1，1-二甲基乙基；tbaf＝四丁基氟化铵；tbdps＝叔丁基二苯基甲硅烷基；t-buoh＝叔丁醇；t3p＝丙基膦酸酐；tea＝et3n＝三乙胺；tfa＝三氟乙酸；tfaa＝三氟乙酸酐；thf＝四氢呋喃；tips＝三异丙基甲硅烷基；tol＝甲苯；tscl＝甲苯磺酰氯＝对甲苯磺酰氯；tosmic＝对甲苯磺酰基甲基异氰化物；trt＝三苯甲基＝(三苯基)甲基；xantphos＝4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽；xphos＝2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯。
用于制备化合物的一般合成方法
以下方案可以用来实践本发明。
方案i
实例1和类似化合物可以通过使用方案i中所示的一般合成程序合成。咪唑103由醛101、乙二醛和胺102的反应获得。与两当量的nis的反应得到4，5-二碘化合物104。用格氏试剂进行的转移金属化在5位置处选择性地进行，并用h+淬灭所得的有机金属物质，得到4-碘化合物105。除去叔丁氧基羰基(boc)保护基团得到胺106，然后使其与烷基化剂r102-x反应，得到107。使用双官能化试剂进行烷基化，诸如α，ω-二卤代烷，将得到环胺产物。例如，使用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷将得到具有吗啉部分的产物。通过使用熟知的偶联技术使芳基硼酸酯与碘-咪唑反应，得到目标化合物108。本领域技术人员将很好地理解，可以设想对上述一般路线进行许多明显的修改以对r1、r3和r102基团改性。
方案ii
方案ii中所示的一般合成程序可用于将替代性r4基团引入化合物中。经由方案i或其他适用方法制备的中间体106使用熟知的偶联技术与芳基硼酸酯反应。本领域技术人员将很好地理解，可以设想对上述一般路线进行许多明显的修改以对r1、r3、r4和r102基团改性。
方案iii
实例5a/b和类似化合物可以通过使用方案iii中所示的一般合成程序合成(bn＝苄基＝phch2-)。方案i的第一步用苄基保护的乙醇醛401(使用r1＝bnoch2和二环[1.1.1]戊-1-胺代替胺102而从方案i获得)进行，得到(苄基)氧基化合物402。继续方案i的程序获得偶联的(苄基)氧基中间体403，该中间体在酸性条件下脱保护，得到伯醇404。将该醇氧化成相应的醛405，然后与合适的有机金属试剂反应，得到仲醇406。替代性地，在f-存在下使醛405与tmscf3反应，得到406(r401＝cf3)。任选地，406的对映异构体可以通过本领域已知的方法(未示出)分离，例如色谱法。本领域技术人员将很好地理解，可以设想对上述一般路线进行许多明显的修改以改性r3和r401基团。
方案iv
实例7a/b和类似化合物可以通过使用方案iv中所示的一般合成程序合成。方案i的第一步使用r1＝bnoch2进行，得到boc/(苄基)氧基化合物501。转化为二碘化合物502之后进行boc除去和胺烷基化，得到叔胺503。通过与格氏试剂反应得到单碘化合物，然后用酸淬灭，得到504。继续方案iv的程序得到醛505，将其转化为仲醇506。任选地，506的对映异构体可以通过本领域已知的方法(未示出)分离，例如色谱法。本领域技术人员将很好地理解，可以设想对上述一般路线进行许多明显的修改以对r3、r502和r502基团改性。
方案v
实例12和类似化合物可以通过使用方案v中所示的一般合成程序合成。经由方案i或其他适用方法制备的中间体105与适当保护的α，ω-二溴化合物(例如所示的n-甲苯磺酰基化合物)反应，得到环胺。在酸中除去甲苯磺酰基基团，得到301。该化合物可以进行下一步，或任选在烷基化或还原胺化条件下用适当的烷基化剂或羧醛进行改性，得到302。如方案i或方案ii所示，通过偶联302完成合成。如果需要，此时可以对官能团r301改性。本领域技术人员将很好地理解，可以设想对上述一般路线进行许多明显的修改以对r1、r3和r301基团改性。
方案vi
实例11和类似化合物可以通过使用方案vi中所示的一般合成程序合成。将boc保护的氨基二环酯601用酸脱保护，然后与烷基化剂反应，得到叔胺602。将酯水解，并将所得的羧酸转化为苯并三唑酰胺603。与邻苯二甲酰亚胺保护的乙酰基吡啶反应得到二酮604，然后与取代的肼反应，实现吡唑形成和邻苯二甲酰亚胺裂解两者。本领域技术人员将很好地理解，可以设想对上述一般路线进行许多明显的修改以对r1、r3和r601基团改性。
方案vii
实例27和类似化合物可以通过使用方案vii中所示的一般合成程序合成。咪唑602由醛101、乙二醛和胺/酯601的反应获得。与两当量的nis的反应得到4，5-二碘化合物603。用格氏试剂进行的转移金属化在5位置处选择性地进行，并用h+淬灭所得的有机金属物质，得到4-碘化合物604。用dibal-h将酯基团还原成醛，得到羧醛605。与对甲苯磺酰基甲基异氰化物(tosmic)反应形成606的噁唑基团。目标化合物607通过上面披露的偶联技术获得。本领域技术人员将很好地理解，可以设想对上述一般路线进行许多明显的修改以对r1、r3和r102基团改性。
本发明进一步通过如下实例说明。
实例1
5-(2-环丙基-1-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：(3-(2-环丙基1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
向25℃下环丙烷甲醛(0.70g，10mmol)的meoh(10ml)溶液中滴加(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.98g，10mmol)，然后添加nh4oac(0.77g，10mmol)。然后滴加乙二醛(1.45g，10mmol)，将混合物在25℃下搅拌24h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在ch2cl2中的0％至8％meoh)纯化，得到呈淡黄色泡沫状固体的标题化合物(1.75g，60％产率)。ms(es+)c16h23n3o2要求：289，发现：290[m+h]+。
步骤2：(3-(2-环丙基-4，5-二碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
向来自先前步骤的产物(1.75g，6.05mmol)的dmf(20ml)溶液中添加nis(4.08g，18.1mmol)，将所得混合物在60℃下搅拌1h。然后添加饱和na2s2o3水溶液(10ml)和水(100ml)。将水相用etoac(3×50ml)萃取，将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在己烷中的0％至30％etoac)纯化，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物(1.94g，59％)。ms(es+)c16h21i2n3o2要求：541，发现：542[m+h]+。
步骤3：(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯。
向来自先前步骤的产物(1.94g，3.58mmol)的thf(30ml)溶液中添加2.0miprmgcl的thf溶液(2.69ml，5.38mmol)，将所得混合物在-15℃下搅拌1h。添加饱和nh4cl水溶液(50ml)，分离各层。将水层用etoac(3×50ml)萃取，将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经由sio2凝胶色谱法(在己烷中的0％至40％etoac)纯化，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物(1.27g，85％)。ms(es+)c16h22in3o2要求：415，发现：416[m+h]+。
步骤4：3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊-1-胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)。
将来自先前步骤的产物(1.27g，3.06mmol)的tfa(10ml)和ch2cl2(10ml)溶液在20℃下搅拌2h，然后减压浓缩。将残余物冻干，得到呈白色固体的粗标题化合物(假定定量产率)，无需进一步纯化即用于下一步骤。ms(es+)c11h14in3要求：315，发现：316[m+h]+。
步骤5：4-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉。
向来自先前步骤的产物(1.2g，2.2mmol)的mecn(20ml)溶液中添加k2co3(1.527g，11.05mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.54g，6.63mmol)，将所得混合物在90℃下搅拌16h。将反应混合物通过
步骤6：5-(2-环丙基-1-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺。
将来自先前步骤的产物(630mg，1.64mmo)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(597mg，1.96mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(66.8mg，0.082mmol)和k2co3(2.45ml，4.91mmol)在dmf(10ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌1h。添加水(50ml)和1mhcl水溶液(10ml)，将所得混合物用etoac(3×30ml)萃取。将水层用10％naoh水溶液碱化至ph5，然后用饱和nahco3水溶液碱化至ph8。然后用etoac(3×50ml)萃取水层。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经由sio2凝胶色谱法(在ch2cl2中的0％至8％meoh)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(560mg，79％)。ms(es+)c21h24f3n5o2要求：435，发现：436[m+h]+。1hnmr(meod)δ：8.22(s，1h)，7.78(s，1h)，7.31(s，1h)，3.73(t，4h，j＝4.6hz)，2.56(t，4h，j＝4.4hz)，2.44(s，6h)，2.05-1.99(m，1h)，1.03-0.96(m，4h)。
实例2
实例2以与实例1类似的方式制备，其中在步骤1中使用异丁醛并在步骤6中使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。ms(es+)c21h26f3n5o要求：421，发现：422[m+h]+。1hnmr(meod)δ：8.52(d，1h，j＝2.0hz)，8.17(d，1h，j＝1.9hz)，7.8(s，1h)，3.77(t，4h，j＝4.6hz)，3.65-3.59(m，1h)，2.68(t，4h，j＝4.6hz)，2.59(s，6h)，1.46(d，6h，j＝7.0hz)。
实例3
5-(2-异丙基-1-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：(3-(2-异丙基-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向异丁醛(14.55g，201.8mmol)的meoh(500ml)溶液中添加(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(40g，200mmol)、nh4oac(15.55g，201.7mmol)和40％乙二醛水溶液(29.3g，202mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h，然后减压浓缩。向残余物中添加饱和nahco3水溶液(500ml)并将混合物用etoac(3×300ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗标题化合物(52.5g，89％)，无需进一步纯化即使用。ms(es+)c16h25n3o2要求：291，发现：292[m+h]+。
步骤2：(3-(4，5-二碘-2-异丙基-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向来自先前步骤的产物(52.5g，180mmol)的dmf(200ml)溶液中添加nis(122g，541mmol)，将所得混合物在80℃下搅拌1h。向混合物中添加水(1000ml)和饱和na2s2o3水溶液(100ml)，将混合物用etoac(3×300ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在己烷中的0％至40％etoac)纯化，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物(29.8g，30％)。ms(es+)c16h23i2n3o2要求：543，发现：544[m+h]+。
步骤3：(3-(4-碘-2-异丙基1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向来自先前步骤的产物(29.8g，54.9mmol)的thf(300ml)溶液中添加2.0miprmgcl的thf溶液(35.7ml，71.3mmol)，将所得混合物在-78℃下搅拌1h，然后用饱和nh4cl水溶液(500ml)处理。将水相用etoac(3×200ml)萃取，将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在己烷中的0％至50％etoac)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(21.4g，93％)。ms(es+)c16h24in3o2要求：417，发现：418[m+h]+。
步骤4：3-(4-碘-2-异丙基1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊-1-胺二盐酸盐
将accl(72.9ml，1030mmol)滴加到meoh(300ml)中。将所得溶液冷却至室温，然后添加到含有来自先前步骤的产物(21.4g，51.3mmol)的烧瓶中。将所得混合物在室温下搅拌6h，然后减压浓缩，得到呈白色固体的粗标题化合物(22.3g，111％)，无需进一步纯化即使用。ms(es+)c11h16in3要求：317，发现：318[m+h]+。
步骤5：4-(3-(4-碘-2-异丙基-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉
向来自先前步骤的产物(20g，51mmol)的mecn(300ml)溶液中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(35.7g，154mmol)和k2co3(28.4g，205mmol)，将所得混合物在90℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温，然后通过
步骤6：5-(2-异丙基-1-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
将来自先前步骤的产物(16.1g，41.6mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(12.6g，41.6mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(1.698g，2.079mmol)和2.0mk2co3水溶液(41.6ml，83mmol)在dmf(100ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，然后添加水(1000ml)和1mhcl水溶液(100ml)。用etoac(3×300ml)萃取水相。使用10％naoh水溶液将水层调至ph8-9，然后用etoac(3×300ml)萃取。将第二组合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在dcm中的0％至10％meoh)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(14.2g，78％)。ms(es+)c21h26f3n5o2要求：437，发现：438[m+h]+。1hnmr(cd3od)δ8.28(d，1h，j＝2.0hz)，7.90(s，1h)，7.77(s，1h)，3.78(t，4h，j＝4.7hz)，3.64-3.58(m，1h)，2.71(t，4h，j＝4.7hz)，2.60(s，6h)，1.46(d，6h，j＝7.0hz)。
实例4
实例4以与实例1类似的方式制备，其中在步骤6中使用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。ms(es+)c21h24f3n5o要求：419，发现：420[m+h]+。1hnmr(meod)δ：8.48(d，1h，j＝2.0hz)，8.14(d，1h，j＝1.9hz)，7.82(s，1h)，3.80(t，4h，j＝4.6hz)，2.79(t，4h，j＝4.4hz)，2.66(s，6h)，2.34-2.29(m，1h)，1.39-1.23(m，4h)。
实例5a/b
(s)-(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)(环丙基)甲醇和(r)-(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)(环丙基)甲醇
步骤1：(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)(环丙基)甲醇
将4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-甲醛(180mg，0.559mmol)和环丙基氯化镁(56.3mg，0.559mmol)在thf(2793μl)中的混合物在0℃下搅拌2h。将混合物用etoac稀释并用饱和nh4cl水溶液洗涤。将有机层通过棉花过滤并减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/水，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至30％，12min；柱：c18)纯化，得到外消旋标题化合物(90mg，44％)。ms(es+)：c18h19f3n4o要求：364，发现：365[m+h]+。通过手性hplc(柱：enantiopakad(100×4.6mm5um)；洗脱剂：0.2％的氨的meoh溶液)分离外消旋标题化合物，得到两种对映异构体。通过类似于实例7a和7b的方式指定对映异构体。
5a(保留时间＝1.62min)作为白色固体而分离(12.7mg，14％)。ms(es+)：c18h19f3n4o要求：364，发现：365[m+h]+。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ：8.56(s，1h)，8.09(s，1h)，7.03(s，1h)，4.94(s，2h)，4.67-4.49(m，1h)，2.83-2.73(m，1h)，2.66(s，1h)，2.35(t，j＝7.3hz，6h)，1.32-1.15(m，1h)，0.71-0.29(m，4h)。
5b(保留时间＝2.24min)作为白色固体而分离(15.7mg，17％)。ms(es+)：c18h19f3n4o要求：364，发现：365[m+h]+。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.56(s，1h)，8.09(s，1h)，7.03(s，1h)，4.94(s，2h)，4.67-4.49(m，1h)，2.83-2.73(m，1h)，2.66(s，1h)，2.35(t，j＝7.3hz，6h)，1.32-1.15(m，1h)，0.71-0.29(m，4h)。
实例6a/b
(s)-1-(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2，2，2-三氟乙醇和(r)-1-(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2，2，2-三氟乙醇
步骤1：2-((苄氧基)甲基)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4，5-二碘-1h-咪唑
向2-(苄氧基)乙醛(600mg，4.00mmol)的meoh(3.3ml)溶液中添加二环[1.1.1]戊-1-胺(831mg，10.0mmol)、nh4oac(771mg，10.0mmol)和40％乙二醛水溶液(1451mg，10.00mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6h，然后减压浓缩。将残余物用etoac稀释，用水洗涤，并减压浓缩，得到粗2-(苄氧基甲基)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑(ms(es+)c16h18n2o要求：254，发现：255[m+h]+)，将其溶于dmf(3.3ml)，然后用nis(6750mg，30.0mmol)处理。将混合物在90℃下搅拌30min，使其冷却至室温，然后用饱和na2s2o3水溶液处理。将混合物在室温下快速搅拌30min，然后在etoac与水之间分配。减压浓缩有机层，将残余物通过sio2凝胶色谱法(在己烷中的0％至100％etoac)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(1200mg，24％)。ms(es+)c16h16i2n2o要求：506，发现：507[m+h]+。
步骤2：2-(苄氧基甲基)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-碘-1h-咪唑
向-60℃来自先前步骤的产物(0.5g，1mmol)的thf(10ml)溶液中添加3.0metmgbr的et2o溶液(1ml，3mmol)，将混合物搅拌30min，然后用饱和nh4cl水溶液处理。将混合物用etoac(3×50ml)萃取，将合并的有机层用饱和nacl水溶液(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(0.35g，92％)，无需进一步纯化即使用。ms(es+)c16h17in2o要求：380，发现：381[m+h]+。
步骤3：5-(2-(苄氧基甲基)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将来自先前步骤的产物(230mg，0.60mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(208mg，0.722mmol)、2mk2co3水溶液(2ml，4mmol)和pd(dppf)cl2(54mg，0.065mmol)在dmf(6ml)中的混合物脱气并用n2吹扫，然后在90℃下搅拌30min。使反应混合物冷却至rt，过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(1∶1etoac/石油醚)纯化，得到标题化合物(180mg，72％)。ms(es+)：c22h21f3n4o要求：414，发现：415[m+h]+。
步骤4：(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)甲醇
向0℃下来自先前步骤的产物(180mg，0.43mmol)在dcm(40ml)中的混合物中添加bf3-sme2复合物(0.8ml)。将混合物搅拌过夜，使其温热至室温，然后用1mnaoh水溶液处理直至水相的ph＝11。将混合物用dcm(2×50ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液(35ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(10∶1dcm/meoh)纯化，得到标题化合物(100mg，71％)。ms(es+)：c15h15f3n4o要求：324，发现：325[m+h]+。
步骤5：4-(6-氨基5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-甲醛
向来自先前步骤的产物(100mg，0.3mmol)在dcm(40ml)中的混合物中添加mno2(254mg，2.92mmol)。将混合物搅拌过夜，然后通过
步骤6：1-(4-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2，2，2-三氟乙醇
向0℃下来自先前步骤的产物(50mg，0.15mmol)的thf(5ml)溶液中添加tmscf3(0.11ml，0.75mmol)。将混合物搅拌5min，然后滴加1m的tbaf的thf溶液(0.75ml，0.75mmol)。将混合物搅拌过夜，使其温热至室温，然后用饱和nahco3处理，并用etoac(3×20ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(35ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝10mm碳酸氢铵/水，b＝mecn；梯度：b＝5％至95％，18min；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的外消旋标题化合物(30mg，50％)。ms(es+)：c16h14f6n4o要求：392，发现：393[m+h]+。通过手性hplc(柱：enantiopakad(100×4.6mm5um)；洗脱剂：0.1％的dea的ipa溶液)分离外消旋标题化合物，得到两种对映异构体。通过类似于实例7a和7b的方式指定对映异构体。
6a(保留时间＝1.38min)作为白色固体而分离(9mg，30％)。ms(es+)：c16h14f6n4o要求：392，发现：393[m+h]+。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ：8.56(s，1h)，8.08(s，1h)，7.14(s，1h)，5.19-5.09(m，1h)，5.00(s，2h)，4.35-4.15(m，1h)，2.71(s，1h)，2.40-2.35(m，6h)。
6b(保留时间＝2.47min)作为白色固体而分离(11mg，36％)。ms(es+)：c16h14f6n4o要求：392，发现：393[m+h]+。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.56(s，1h)，8.08(s，1h)，7.14(s，1h)，5.19-5.09(m，1h)，5.00(s，2h)，4.35-4.15(m，1h)，2.71(s，1h)，2.40-2.35(m，6h)。
实例7a/7b
(s)-1-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇和(r)-1-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇
步骤1：n-[3-[2-(苄氧基甲基)咪唑-1-基]-1-二环[1.1.1]戊基]氨基甲酸叔丁酯
向苄氧基乙醛(1.90ml，13.1mmol)在meoh(60ml)中的混合物中添加(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，10mmol)、nh4oac(3.14g，40.4mmol)和40％乙二醛水溶液(1.65ml，14.4mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倾倒进水中并用etoac萃取。将有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的粗标题化合物(1.74g；47％)，其直接用于下一步骤。ms(es+)：c21h27n3o3要求：369，发现：370[m+h]+。
步骤2：3-(2-(苄氧基甲基)-4，5-二碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸叔丁酯
向来自先前步骤的产物(1.74g，4.71mmol)在dmf(50ml)中的混合物中添加nis(5.30g，23.6mmol)，并将混合物在50℃下搅拌3h，然后倒入水中并用etoac(2×60ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(4x20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在石油醚中的0％至40％etoac)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(2.4g，82％)。ms(es+)：c21h25i2n3o3要求：621，发现：622[m+h]+。
步骤3：3-(2-(苄氧基甲基)-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸叔丁酯
向-78℃下来自先前步骤的产物(2.4g，3.9mmol)在thf(45ml)中的混合物中添加3.0metmgbr的et2o溶液(2.58ml，7.74mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌2h，然后用饱和nh4cl水溶液处理，并用etoac(3×60ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(45ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在石油醚中的10％至60％etoac)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.2g，63％)。ms(es+)：c21h26in3o3要求：495，发现：496[m+h]+。
步骤4：4-(3-(2-(苄氧基甲基)-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉
向来自先前步骤的产物(1.2g，2.4mmol)在dcm(25ml)中的混合物中添加tfa(5ml)，并将混合物在室温下搅拌2h，然后减压浓缩，得到呈棕色油状物的粗3-(2-(苄氧基甲基)-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊-1-胺三氟乙酸盐(ms(es+)：c16h18in3o要求：395，发现：396[m+h]+)。将该油状物用mecn(25ml)处理，并向混合物中添加k2co3(1.59g，11.5mmol)和双(2-溴乙基)醚(1.08ml，6.91mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌16h，然后通过
步骤5：5-(2-(苄氧基甲基)-1-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
将来自先前步骤的产物(445mg，956μmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(436mg，1.43mmol)、2mk2co3水溶液(2.39ml，4.78mmol)和pd(dppf)cl2(119.54mg，143.45μmol)在dmf(5ml)中的混合物脱气并用n2吹扫，然后在90℃下搅拌30min。使反应混合物冷却至rt，过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在石油醚中的10％至80％etoac)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(400mg；81％)。ms(es+)：c26h28f3n5o3要求：515，发现：516[m+h]+。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.35(d，j＝1.8hz，1h)，7.80(d，j＝1.5hz，1h)，7.41-7.29(m，5h)，7.09(s，1h)，4.72(s，2h)，4.64(s，2h)，4.55(s，2h)，3.86-3.67(m，4h)，2.53-2.44(m，4h)，2.31(s，6h)。
步骤6：(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)甲醇
将来自先前步骤的产物(436mg；846μmol)在tfa(15ml)中的混合物在回流下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物在饱和nahco3水溶液与dcm之间分配，将有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(324mg，90％)。ms(es+)：c19h22f3n5o3要求：425，发现：426[m+h]+；1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.32(apparbrs，1h)，7.77(apparbrs，1h)，7.05(s，1h)，4.81(apparbrs，2h)，4.73(s，2h)，3.77(apparbrs，4h)，2.53(apparbrs，4h)，2.36(s，6h)。
步骤7：4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-甲醛
向来自先前步骤的产物(297mg；698μmol)在chcl3(75ml)中的混合物中添加mno2(639mg，6.98mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在石油醚中的25％至60％etoac)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(204mg；69％)。ms(es+)：c19h20f3n5o3要求：423，发现：424[m+h]+；1hnmr(500mhz，cdcl3)δ9.81(d，j＝0.7hz，1h)，8.39(d，j＝1.9hz，1h)，7.87(s，1h)，7.29(d，j＝1.5hz，1h)，4.83(s，2h)，3.80-3.68(m，4h)，2.62-2.50(m，4h)，2.45(s，6h)。
步骤8：(s)-1-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇和(r)-1-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇
向-78℃下来自先前步骤的产物(186mg，439μmol)在thf(5ml)中的混合物中添加1.3miprmgcl/licl的thf溶液(5.07ml，6.59mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌2h，使其温热至室温过夜，然后用饱和nh4cl水溶液处理并用etoac(3×60ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(45ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在dcm中的0％至5％meoh)纯化，得到呈黄色固体的外消旋标题化合物(50.5mg，25％)。ms(es+)：c22h28f3n5o3要求：467，发现：468[m+h]+；1hnmr(500mhz，meod)δ8.33(d，j＝1.9hz，1h)，8.03(s，1h)，7.90(s，1h)，4.79(d，j＝6.9hz，1h)，3.95-3.73(m，4h)，2.98-2.89(m，4h)，2.70(q，j＝9.3hz，6h)，2.19(dq，j＝13.4，6.7hz，1h)，1.12(d，j＝6.6hz，3h)，0.99(d，j＝6.8hz，3h)。通过手性hplc(柱：oz-h(100×4.6mm5um)；洗脱剂：0.2％的氨的meoh溶液)分离外消旋标题化合物，得到两种对映异构体。基于与dlk蛋白质构建体结合的实例7a的晶体结构指定对映异构体。
7a(保留时间＝1.74min)作为白色固体而分离(9.8mg，39％)。ms(es+)：c22h28f3n5o3要求：467，发现：468[m+h]+；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.33(d，j＝1.8hz，1h)，7.77(s，1h)，7.00(s，1h)，4.76(s，2h)，4.49(brs，1h)，3.79-3.71(m，4h)，2.96(brs，1h)，2.59-2.44(m，4h)，2.40-2.29(m，6h)，2.18-2.10(m，1h)，1.02(d，j＝6.7hz，3h)，0.96(d，j＝6.8hz，3h)。
7b(保留时间＝2.37min)作为白色固体而分离(9.6mg，38％)。ms(es+)：c22h28f3n5o3要求：467，发现：468[m+h]+；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.33(d，j＝1.8hz，1h)，7.77(s，1h)，7.00(s，1h)，4.78(s，2h)，4.49(brs，1h)，3.80-3.68(m，4h)，3.02(brs，1h)，2.62-2.44(m，4h)，2.38-2.26(m，6h)，2.19-2.11(m，1h)，1.02(d，j＝6.7hz，3h)，0.96(d，j＝6.8hz，3h)。
实例8a/8b
(s)-1-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2，2，2-三氟乙醇和(r)-1-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2，2，2-三氟乙醇
步骤1：1-(4-(6-氨基5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2，2，2-三氟乙醇
向0℃下4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-甲醛(340mg，0.802mmol)在thf(25ml)中的混合物中添加tmscf3(1.6ml，12mmol)，将混合物搅拌5min，然后向其中滴加1mtbaf的thf溶液(4ml，4mmol)。将混合物搅拌过夜，使其温热至室温，然后用饱和nahco3处理，并用etoac(3×50ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(45ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝10mm碳酸氢铵/水，b＝mecn；梯度：b＝5％至95％，18min；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的外消旋标题化合物。ms(es+)：c20h21f6n5o3要求：477，发现：478[m+h]+。通过手性hplc(柱：enantiopakad(100×4.6mm5um)；洗脱剂：0.1％的dea的ipa溶液)分离外消旋标题化合物，得到两种对映异构体。通过类似于实例7a和7b的方式指定对映异构体。
8a(保留时间＝1.34min)作为白色固体而分离(25mg，17％)。ms(es+)：c20h21f6n5o3要求：493，发现：494[m+h]+；1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.35(d，j＝1.7hz，1h)，7.76(s，1h)，7.12(s，1h)，5.13(d，j＝5.3hz，1h)，4.81(s，2h)，4.56(s，1h)，3.93-3.56(m，4h)，2.63-2.44(m，4h)，2.36(q，j＝9.4hz，6h)。
8b(保留时间＝1.82min)作为白色固体而分离(26mg，17％)。ms(es+)：c20h21f6n5o3要求：493，发现：494[m+h]+；1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.35(d，j＝1.7hz，1h)，7.76(s，1h)，7.12(s，1h)，5.13(d，j＝5.3hz，1h)，4.81(s，2h)，4.56(s，1h)，3.93-3.56(m，4h)，2.63-2.44(m，4h)，2.36(q，j＝9.4hz，6h)。
实例9a/9b
(s)-1-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-(4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇和(r)-1-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-(4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇
步骤1：1-(3-(2-(1-(苄氧基)-2-甲基丙基)-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-甲苯磺酰基哌嗪
向3-(2-(1-(苄氧基)-2-甲基丙基)-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸叔丁酯(1.00g，1.86mmol)的dcm(10ml)溶液中添加tfa(5ml)。将所得混合物在室温下搅拌3h，然后减压浓缩，得到粗3-(2-(1-(苄氧基)-2-甲基丙基)-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊-1-胺三氟乙酸盐(ms(es+)c19h24in3o要求：437，发现：438[m+h]+)。将该残余物用mecn(15ml)处理，向所得混合物中添加n，n-双(2-溴乙基)-4-甲基苯磺酰胺(2.15g，5.58mmol)和k2co3(1.28g，9.26mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜，然后通过
步骤2：1-(4-碘-1-(3-(哌嗪-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇
向来自先前步骤的产物(680mg，1.03mmol)的acoh(5ml)溶液中添加40％hbr的acoh溶液(5ml)和4-羟基苯甲酸(427mg，3.09mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用水(10ml)稀释并用etoac(3×20ml)洗涤。使用naoh将水层调至ph＝11，然后用etoac(3×20ml)萃取。将第二组合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈无色油状物的粗标题化合物(360mg，84％)，无需进一步纯化即使用。ms(es+)：c16h25in4o要求：416，发现：417[m+h]+。
步骤3：1-(4-碘-1-(3-(4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇
向0℃下来自先前步骤的产物(360mg，0.86mmol)在chcl3(8ml)中的溶液中添加3-溴丙-1-炔(153mg，1.29mmol)和diea(333mg，2.58mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌6h，然后浓缩，得到呈白色固体的粗标题化合物(340mg，64％)，无需进一步纯化即使用。ms(es+)c19h27in4o要求：454，发现：455[m+h]+。
步骤4：1-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-(4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇
向来自先前步骤的粗产物(340mg，0.75mmol)的dmf(3ml)溶液中添加5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(456mg，1.50mmol)、pd(dppf)cl2(83mg，0.11mmol)和2mk2co3水溶液(1.875ml，3.75mmol)。将所得混合物脱气并用n2吹扫，然后在90℃下搅拌30min。使反应混合物冷却至rt，过滤并将滤液减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝10mnh4hco3/水，b＝mecn；梯度：b＝30％至60％，9.5min；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的外消旋标题化合物(58mg，15％)。ms(es+)c25h31f3n6o2要求：504，发现：505[m+h]+。通过手性hplc(柱：oz-h(100×4.6mm5um)；洗脱剂：0.1％nh3的meoh溶液)分离外消旋标题化合物，得到两种对映异构体。通过类似于实例7a和7b的方式指定对映异构体。
9a：(保留时间＝1.29min)(25mg，43％)。ms(es+)c25h31f3n6o2要求：504，发现：505[m+h]+。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.33(d，j＝1.8hz，1h)，7.76(s，1h)，6.99(s，1h)，4.74(s，2h)，4.49(s，1h)，3.34(d，j＝2.3hz，2h)，2.95(s，1h)，2.64(d，j＝27.8hz，8h)，2.35(q，j＝9.4hz，6h)，2.27(t，j＝2.3hz，1h)，2.14(dd，j＝13.2，6.6hz，1h)，0.99(dd，j＝28.1，6.7hz，6h)。
9b：(保留时间＝1.99min)(19mg，32％)。ms(es+)c25h31f3n6o2要求：504，发现：505[m+h]+。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.33(d，j＝1.8hz，1h)，7.77(s，1h)，7.00(s，1h)，4.72(s，2h)，4.50(s，1h)，3.34(d，j＝2.4hz，2h)，2.85(s，1h)，2.64(d，j＝29.2hz，8h)，2.35(q，j＝9.4hz，6h)，2.27(t，j＝2.4hz，1h)，2.13(dd，j＝13.1，6.6hz，1h)，0.99(dd，j＝21.7，6.7hz，6h)。
实例10
(s)-1-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-(4-(丙基)哌嗪-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇
步骤1：(s)-1-(4-(6-氨基5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-(3-(4-(丙基)哌嗪-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇
向化合物9a(12mg，0.024mmol)的meoh(3ml)溶液中添加10％pd/c(10mg)。将所得混合物在室温下在h2气氛下搅拌3h，然后过滤并减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝10mm碳酸氢铵/水，b＝mecn；梯度：b＝40％至70％，9.7min；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.2mg，9％)。ms(es+)c25h35f3n6o2要求：508，发现：509[m+h]+。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.25(d，j＝1.7hz，1h)，7.69(s，1h)，6.92(s，1h)，4.68(s，2h)，4.41(d，j＝6.1hz，1h)，2.52(brs，5h)，2.27(q，j＝9.1hz，8h)，2.06(dd，j＝13.3，6.6hz，1h)，1.50-1.42(m，6h)，0.95(d，j＝6.7hz，3h)，0.89-0.82(m，6h)。
实例11
5-(1-异丙基-5-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
2-(5-乙酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备
将5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1500mg，6.22mmol)、邻苯二甲酰氯(1516mg，7.467mmol)、4-二甲基氨基吡啶(152mg，1.24mmol)和tea(2588μl，18.67mmol)在dcm(24.9ml)中的混合物在室温下搅拌1h，然后用1mhcl水溶液(30ml)处理并搅拌3h。将混合物用etoac(30ml)稀释，用饱和nh4cl水溶液(30ml)洗涤，并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在己烷中的0％至100％etoac)纯化，得到2-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮(600mg，26％)。ms(es+)c14h6brf3n2o2要求：370，发现：371[m+h]+。
将来自先前步骤的产物(630mg，1.70mmol)、(ph3p)2pdcl2(179mg，0.255mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(644mg，1.78mmol)在1，4-二噁烷(6790μl)中的混合物在100℃下搅拌7h，然后冷却至室温并用10mkf水溶液(3ml)处理。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后过滤除去白色固体，用etoac(50ml)稀释，用饱和nh4cl水溶液(50ml)洗涤，并减压浓缩。将残余物溶于meoh(50ml)中，用1mhcl水溶液(50ml)处理，并将混合物在室温下搅拌30min。减压浓缩混合物，然后在etoac(100ml)与饱和nahco3水溶液(50ml)之间分配。减压浓缩有机层。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在己烷中的20％至100％etoac)纯化，得到呈白色固体的2-(5-乙酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮(480mg，85％)。ms(es+)c16h9f3n2o3要求：334，发现：335[m+h]+。
步骤1：3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
将3-((叔丁氧基羰基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(200mg，0.829mmol)在dcm(2072μl)和tfa(2072μl)中的混合物搅拌2h，然后减压浓缩。将残余物用mecn(4150μl)处理，并向所得溶液中添加k2co3(574mg，4.15mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(577mg，2.49mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌2h，然后通过
步骤2：(1h-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)甲酮
向室温下来自先前步骤的产物(1.00g，4.73mmol)在1∶1∶1thf/meoh/水(12ml)中的溶液中添加lioh·h2o(570mg，13.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌4h。减压浓缩所得溶液，并将残余物用水(15ml)稀释，然后用etoac(2×15ml)萃取。将水层用1mhcl水溶液酸化至ph＝5-6，然后减压浓缩，得到1.2g残余物(假定为粗3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-羧酸)。将残余物用socl2(10ml)处理，将所得混合物在回流下搅拌2h，然后减压浓缩成残余物，在0℃下将其溶解在20mldcm中并滴加到1h-苯并[d][1，2，3]三唑(720mg，6.05mmol)的dcm(10ml)和et3n(2.48ml，17.8mmol)溶液中。将混合物在室温下搅拌4h，然后在0℃下用饱和nh4cl水溶液(10ml)处理，再用dcm(20ml)萃取。将有机层用饱和nahco3水溶液(2×20ml)洗涤，经na28o4干燥，并减压浓缩，得到呈灰色固体的粗标题化合物(700mg，50％)，无需进一步纯化即使用。ms(esi+)c16h18n4o2要求：298，发现：299[m+h]+。
步骤3：2-(5-(3-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-3-氧代丙酰基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮2，2，2-三氟乙酸盐
向mgbr2·oet2(87mg，0.34mmol)、tea(93μl，0.670mmol)和来自先前步骤的产物(50.0mg，0.168mmol)在dcm(419μl)中的悬浮液中滴加2-(5-乙酰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)异吲哚啉-1，3-二酮(56.0mg，0.168mmol)的dcm(419μl)溶液。将混合物搅拌1h，然后用etoac(30ml)稀释，过滤除去固体，并减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/水，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝30％至70％，12min；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(67.0mg，64％)。ms(es+)c26h22f3n3o5要求：513，发现：514[m+h]+。
步骤4：5-(1-异丙基-5-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
将异丙基肼盐酸盐(35.5mg，0.321mmol)和来自先前步骤的产物(67.0mg，0.107mmol)的etoh(536μl)溶液在70℃下搅拌2h，然后冷却至室温。向溶液中添加nh2nh2·h2o(107mg，2.14mmol)，将混合物在室温下搅拌20min，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/水，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝20％至50％，12min；柱：c18)纯化，得到作为tfa盐的混合物的两种产物，通过碱性反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％nh3/水，b＝0.1％nh3/mecn；梯度：b＝0％至90％，20min；柱：c18)分离，得到呈白色固体的标题化合物(4mg，9％)。ms(es+)c21h26f3n5o要求：421，发现：422[m+h]+。1hnmr(600mhz，cd3od)δ8.51(d，j＝1.95hz，1h)，8.11(d，j＝1.95hz，1h)，6.35(s，1h)，4.66(q，j＝6.6hz，1h)，3.72(t，j＝4.6hz，4h)，2.55(t，j＝4.5hz，4h)，2.21(s，6h)，1.48(d，j＝6.9hz，6h)。另一种异构体5-(1-异丙基-3-(3-吗啉代二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-吡唑-5-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺也作为白色固体而分离(10mg，22％)。ms(es+)c21h26f3n5o要求：421，发现：422[m+h]+。1hnmr(600mhz，cdcl3)δ8.21(d，j＝1.95hz，1h)，7.66(d，j＝1.95hz，1h)，6.07(s，1h)，5.11(s，2h)，4.36(q，j＝6.6hz，1h)，3.77(s，4h)，2.53(s，4h)，2.11(s，6h)，1.45(d，j＝6.9hz，6h)。
实例12
5-(2-环丙基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：1-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-甲苯磺酰基哌嗪
向3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊-1-胺2，2，2-三氟乙酸盐(600mg，1.4mmol)的mecn(20ml)溶液中添加n，n-双(2-溴乙基)-4-甲基苯磺酰胺(1.29g，3.36mmol)和k2co3(774mg，5.60mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜，然后通过
步骤2：1-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)哌嗪
向来自先前步骤的产物(200mg，0.37mmol)的acoh(0.5ml)溶液中添加40％的hbr的acoh溶液(0.5ml)。将所得混合物在90℃下搅拌1h。减压浓缩混合物，将残余物用0.5mlmeoh浆化，收集固体，得到标题化合物(100mg，71％)。ms(es+)：c15h21in4要求：384，发现：385[m+h]+。
步骤3：1-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-甲基哌嗪
向来自先前步骤的产物(100mg，0.26mmol)在meoh(5ml)中的混合物中添加38％甲醛水溶液(2.0ml)。将混合物在室温下搅拌1h，然后用nabh3cn(20mg，0.31mmol)处理并在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝10mm碳酸氢铵/水，b＝mecn；梯度：b＝60％至95％，18min；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(40.0mg；40％)。ms(es+)：c16h23in4要求：398，发现：399[m+h]+。
步骤4：5-(2-环丙基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
将来自先前步骤的产物(40mg，0.1mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(36mg，0.12mmol)、2mk2co3水溶液(0.19ml，0.38mmol)和pd(dppf)cl2(13.54mg，16.25μmol)在dmf(1ml)中的混合物脱气并用n2吹扫，然后在90℃下搅拌30min。使混合物冷却至室温，过滤，并减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝10mmnh4hco3/h2o，b＝mecn；梯度：b＝0％至45％，18min；柱：c18)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(5.5mg；12％)。ms(es+)：c22h27f3n6o要求：448，发现：449[m+h]+；1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.30(s，1h)，7.75(s，1h)，6.97(s，1h)，4.67(s，2h)，2.48-2.40(m，17h)，1.89(tt，j＝8.3，5.0hz，1h)，1.13-0.83(m，4h)。
实例13
4-(3-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-环丙基-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)硫代吗啉-1，1-二氧化物
步骤1：4-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)硫代吗啉1，1-二氧化物
向3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊-1-胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)(150mg，0.276mmol)的etoh(1ml)溶液中添加diea(0.241ml，1.38mmol)和(乙烯基磺酰基)乙烯(65.3mg，0.552mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌2h。通过过滤收集形成的沉淀，得到呈白色固体的标题化合物(95mg，79％)。ms(es+)c15h20in3o2s要求：433，发现：434[m+h]+。
步骤2：4-(3-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-环丙基1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)硫代吗啉1，1-二氧化物
将来自先前步骤的产物(94mg，0.22mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶2-胺(79mg，0.26mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(17.7mg，0.022mmol)和2mk2co3水溶液(0.325ml，0.650mmol)在dmf(1ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌1h。向混合物中添加1mhcl水溶液(1ml)和水(10ml)，并将混合物用etoac(3×5ml)萃取。将水相用10％naoh水溶液调至ph＝5，然后用饱和nahco3水溶液调至ph＝8-9。然后将水相用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在dcm中的0％至5％meoh)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(62mg，59％)。ms(es+)c21h24f3n5o3s要求：483，发现：484[m+h]+。1hnmr(cd3od)δ8.21(d，1h，j＝2.0hz)，7.77(s，1h)，7.30(s，1h)，3.17-3.07(m，8h)，2.48(s，6h)，2.05-1.98(m，1h)，1.03-0.96(m，4h)。
实例14
5-(1-(3-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-环丙基-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯
向0℃下3-(2-羟基乙氧基)丙-1-醇(240mg，2.00mmol)的吡啶(2ml)溶液中添加4-甲苯磺酰氯(800mg，4.19mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌2h。将混合物倒入冰水中，通过过滤而分离沉淀，得到呈白色固体的标题化合物(658mg，77％)。ms(es+)c19h24o7s2要求：428，发现：429[m+h]+。
步骤2：4-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1，4-氧杂氮杂环庚烷
向3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊-1-胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)(50mg，0.092mmol)的mecn(1ml)溶液中添加k2co3(63.6mg，0.460mmol)和来自先前步骤的产物(79mg，0.18mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌8h。将混合物通过
步骤3：5-(1-(3-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-环丙基-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)
将来自先前步骤的产物(15mg，0.038mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(13.7mg，0.045mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(3.07mg，3.76μmol)和2mk2co3水溶液(0.056ml，0.112mmol)在dmf(0.5ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌1h。将混合物用etoac稀释，通过
实例15
5-(2-环丙基-1-(3-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：1-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)哌嗪双(2，2，2-三氟乙酸盐)
向1-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-甲苯磺酰基哌嗪(100mg，0.186mmol)的acoh(1ml)溶液中添加30％的hbr的acoh溶液(0.336ml)，并将所得混合物在室温下搅拌16h，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/水，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝0％至30％，12min；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(66mg，58％)。ms(es+)c15h21in4要求：384，发现：385[m+h]+。
步骤2：1-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪
向来自先前步骤的产物(15mg，0.024mmol)的mecn(0.5ml)溶液中添加diea(0.021ml，0.122mmol)和2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(11.4mg，0.049mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/水，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％，12min；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(7mg，41％)。ms(es+)c17h22f3in4要求：466，发现：467[m+h]+。
步骤3：5-(2-环丙基-1-(3-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
将来自先前步骤的产物(7mg，10μmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(3.68mg，0.012mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(0.823mg，1.01μmol)和3.0mk2co3水溶液(10μl，0.030mmol)在dmf(0.5ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌1h。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/水，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％，12min；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(4mg，46％)。ms(es+)c23h26f6n6o要求：516，发现：517[m+h]+。1hnmr(cd3od)δ8.25(d，1h，j＝1.9hz)，7.94(s，1h)，7.83(s，1h)，3.31-3.26(m，2h)，3.23-3.14(m，4h)，3.07-2.98(m，4h)，2.81(s，6h)，2.30-2.25(m，1h)，1.35-1.22(m，4h)。
实例16
5-(2-环丙基-1-(3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：1-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(甲基磺酰基)哌嗪双(2，2，2-三氟乙酸盐)
向1-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)哌嗪双(2，2，2-三氟乙酸盐)(15mg，0.024mmol)的mecn(0.5ml)溶液中添加diea(0.021ml，0.122mmol)和甲磺酰氯(3.82μl，0.049mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/水，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％，12min；柱：c18)纯化，得到呈无色液体的标题化合物(9mg，53％)。ms(es+)c16h23in4o2s要求：462，发现：463[m+h]+。
步骤2：5-(2-环丙基-1-(3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)
将来自先前步骤的产物(9.0mg，0.013mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(4.76mg，0.016mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(1.065mg，1.304μmol)和3mk2co3水溶液(0.013ml，0.039mmol)在dmf(0.5ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/水，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝0％至30％，12min；柱：c18)纯化，得到呈白色粉末的标题化合物(5mg，52％)。ms(es+)c22h27f3n6o3s要求：512，发现：513[m+h]+。1hnmr(meod)δ8.26(d，1h，j＝1.8hz)，7.92(s，1h)，7.82(s，1h)，3.34-3.30(m，4h)，2.88(s，3h)，2.78-2.73(m，4h)，2.60(s，6h)，2.34-2.29(m，1h)，1.36-1.23(m，4h)。
实例17
5-(2-环丙基-1-(3-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：1-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-4-(2-氟乙基)哌嗪
向1-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)哌嗪双(2，2，2-三氟乙酸盐)(30mg，0.049mmol)的mecn(1ml)溶液中添加k2co3(33.9mg，0.245mmol)和1-氟-2-碘乙烷(17.0mg，0.098mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌1h，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/水，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％，12min；柱：c18)纯化，得到呈无色液体的标题化合物(9.0mg，42％)。ms(es+)c17h24fin4要求：430，发现：431[m+h]+。
步骤2：5-(2-环丙基-1-(3-(4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺三(2，2，2-三氟乙酸盐)
将来自先前步骤的产物、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(6.22mg，0.020mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(1.518mg，1.859μmol)和k2co3(7.71mg，0.056mmol)在dmf(1ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌1h。将混合物用etoac稀释，通过
实例18
4-(3-(2-环丙基-4-(3-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉
步骤1：4-(3-(2-环丙基-4-(3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉双(2，2，2-三氟乙酸盐)
将4-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉(实例1，步骤5，30mg，0.078mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶(41.3mg，0.093mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(6.36mg，7.79μmol)和2mk2co3水溶液(0.117ml，0.234mmol)在dmf(1ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌2h。将混合物用etoac稀释，通过
步骤2：4-(3-(2-环丙基-4-(3-(三氟甲基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉双(2，2，2-三氟乙酸盐)
将4-(3-(2-环丙基-4-(3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉双(2，2，2-三氟乙酸盐)(22mg，0.027mmol)的tfa(0.5ml)和dcm(0.5ml)溶液在室温下搅拌6h，然后减压浓缩。将残余物溶于meoh中，然后添加乙二胺(18.5μl，0.274mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3h，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/水，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％，12min；柱：c18)纯化，得到呈白色粉末的标题化合物(13mg，71％)。ms(es+)c23h24f3n5o要求：443，发现：444[m+h]+。1hnmr(cd3od)δ8.27(d，1h，j＝1.6hz)，7.99(s，1h)，7.84(s，1h)，4.91(t，1h，j＝4.3hz)，4.83(t，1h，j＝4.3hz)，3.61(t，1h，j＝4.3hz)，3.57(t，1h，j＝4.3hz)，3.21-2.90(m，8h)，2.59(s，6h)，2.34-2.29(m，1h)，1.36-1.23(m，4h)。
实例19
5-(2-环丙基-1-(3-(哌啶-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：1-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)哌啶
向3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊-1-胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)(50mg，0.092mmol)的mecn(1ml)溶液中添加k2co3(63.6mg，0.460mmol)和1，5-二溴戊烷(63.5mg，0.276mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌8h。将混合物通过
步骤2：5-(2-环丙基-1-(3-(哌啶-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
将来自先前步骤的产物(20mg，0.052mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(26mg，0.086mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(5.82mg，7.13μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.107ml，0.214mmol)在dmf(1ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌2h。将混合物用etoac稀释，通过
实例20
4-(3-(2-环丙基-4-(1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉
步骤1：6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶
向0℃下60％置于矿物油中的nah(120mg，3.0mmol)在dmf(5ml)中的悬浮液中添加6-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(394mg，2.00mmol)，并将所得混合物在0℃下搅拌5min。将混合物用三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯(0.532ml，3.00mmol)处理，然后在室温下搅拌2h。将混合物用饱和nh4cl水溶液(10ml)处理并用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在己烷中的10％至60％etoac)纯化，得到呈黄色液体的标题化合物(455mg，70％)。ms(es+)c13h19brn2osi要求：326，发现：327[m+h]+。
步骤2：6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶
将来自先前步骤的产物(200mg，0.611mmol)、双(频哪醇合)二硼(233mg，0.917mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(49.9mg，0.061mmol)和koac(180mg，1.83mmol)在1，4-二噁烷(5ml)中的脱气混合物在90℃下搅拌2h。添加水(10ml)，分离各层。将水相用etoac(3×5ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈棕色油状物的粗标题化合物(229mg，100％)，无需进一步纯化即使用。ms(es+)c19h31bn2o3si要求：374，发现：293[m-82+h]+。
步骤3：4-(3-(2-环丙基-4-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉
将来自先前步骤的产物(58.3mg，0.156mmol)、4-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉(实例1，步骤5，60mg，0.16mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(12.7mg，0.016mmol)和2.0mk2co3水溶液(0.234ml，0.467mmol)在dmf(1ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌2h。添加水(10ml)，分离各层。将水相用etoac(3×5ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在dcm中的0％至8％meoh)纯化，得到呈棕褐色泡沫状固体的标题化合物(45mg，57％)。ms(es+)c28h39n5o2si要求：505，发现：506[m+h]+。
步骤4：4-(3-(2-环丙基-4-(1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉双(2，2，2-三氟乙酸盐)
将来自先前步骤的产物(43mg，0.085mmol)的tfa(1ml)和dcm(1ml)溶液在室温下搅拌3h，然后减压浓缩。将残余物溶于meoh(1ml)中，然后添加乙二胺(0.115ml，1.70mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16h，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/水，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝0％至30％，12min；柱：c18)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(39mg，76％)。ms(es+)c22h25n5o要求：375，发现：376[m+h]+。1hnmr(dmso-d6)δ12.49(s，br，1h)，8.93(s，1h)，8.68(s，1h)，8.14(s，1h)，7.99(s，1h)，6.80(s，1h)，3.73-3.64(m，4h)，2.66-2.55(m，4h)，2.46(s，6h)，2.20-2.12(m，1h)，1.09-0.97(m，4h)。
实例21
4-(3-(2-环丙基-4-(1-(2-氟乙基)-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉
步骤1：4-(3-(2-环丙基-4-(1-(2-氟乙基)-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉双(2，2，2-三氟乙酸盐)
向4-(3-(2-环丙基-4-(1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉双(2，2，2-三氟乙酸盐)(15mg，0.025mmol)的mecn(0.5ml)溶液中添加k2co3(10.3mg，0.075mmol)和1-氟-2-碘乙烷(6.49mg，0.037mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌3h。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/水，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝10％至40％，12min；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(8mg，50％)。ms(es+)c24h28fn5o要求：421，发现：422[m+h]+。1hnmr(cd3od)δ8.87(d，1h，j＝1.2hz)，8.83(s，1h)，8.07(d，1h，j＝3.3hz)，7.85(s，1h)，6.85(d，1h，j＝3.3hz)，4.87-4.84(m，1h)，4.79-4.74(m，2h)，4.73-4.70(m，1h)，3.81(t，4h，j＝4.6hz)，2.80(t，4h，j＝4.6hz)，2.63(s，6h)，2.23-2.17(m，1h)，1.22-1.13(m，4h)。
实例22
4-(3-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-环丙基-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
步骤1：(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甘氨酸甲酯
向3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊-1-胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)(200mg，0.368mmol)的mecn(3ml)溶液中添加k2co3(254mg，1.84mmol)和2-溴乙酸甲酯(84mg，0.55mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在dcm中的0％至5％meoh)纯化，得到呈无色液体的标题化合物(126mg，88％)。ms(es+)c14h18in3o2要求：387，发现：388[m+h]+。
步骤2：(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)甘氨酸
向来自先前步骤的产物(125mg，0.323mmol)的thf(1ml)和水(1ml)溶液中添加lioh(23.2mg，0.968mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2h，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝0.1％tfa/水，b＝0.1％tfa/mecn；梯度：b＝0％至30％，12min；柱：c18)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(152mg，78％产率)。ms(es+)c13h16in3o2要求：373，发现：374[m+h]+。
步骤3：4-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
向来自先前步骤的产物(150mg，0.249mmol)的dmf(1ml)溶液中添加2-溴-n-甲基乙胺氢溴酸盐(65.5mg，0.299mmol)、hatu(114mg，0.299mmol)和diea(0.218ml，1.25mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16h。添加水(10ml)，分离各层。将水相用etoac(3×5ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在dcm中的0％至5％meoh)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(52mg，51％)。ms(es+)c16h21in4o要求：412，发现：413[m+h]+。
步骤4：4-(3-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-环丙基1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
将来自先前步骤的产物(50mg，0.12mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶2-胺(44.3mg，0.146mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(9.90mg，0.012mmol)和2.0mk2co3水溶液(0.182ml，0.364mmol)在dmf(0.5ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌2h。将混合物用etoac稀释，通过
实例23
1-(3-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-环丙基-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-4-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
步骤1：2-溴-n-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
向0℃下3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊-1-胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)(272mg，0.500mmol)的dmf(1ml)溶液中添加2-溴乙酸(83mg，0.60mmol)、hatu(228mg，0.600mmol)和diea(0.437ml，2.50mmol)。将所得混合物搅拌1h，然后用饱和nh4cl水溶液(10ml)处理。将混合物用etoac(3×5ml)萃取，并将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在dcm中的0％至5％meoh)纯化，得到呈无色液体的标题化合物(212mg，97％)。ms(es+)c13h15brin3o要求：435和437，发现：436和438[m+h]+。
步骤2：2-((2-溴乙基)(甲基)氨基)-n-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酰胺
向来自先前步骤的产物(210mg，0.482mmol)的mecn(2ml)溶液中添加k2co3(333mg，2.41mmol)和2-溴-n-甲基乙胺(199mg，1.44mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1h。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在dcm中的0％至5％meoh)纯化，得到呈无色液体的标题化合物(155mg，65％)。ms(es+)c16h22brin4o要求：492，发现：493[m+h]+。
步骤3：1-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-4-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
向来自先前步骤的产物(150mg，0.304mmol)的mecn(3ml)溶液中添加k2co3(126mg，0.912mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌2h。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在dcm中的0％至5％meoh)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(25mg，20％)。ms(es+)c16h21in4o要求：412，发现：413[m+h]+。
步骤4：1-(3-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-环丙基-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-4-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
将来自先前步骤的产物(23mg，0.056mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶2-胺(13.1mg，0.043mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(2.93mg，3.59μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.090ml，0.180mmol)在dmf(0.5ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌2h。将混合物用etoac稀释，通过
实例24
5-(2-环丙基-1-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)-n-(2-甲氧基乙基)二环[1.1.1]戊-1-胺
向3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊-1-胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)(200mg，0.368mmol)的mecn(1ml)溶液中添加k2co3(50.9mg，0.368mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(154mg，1.10mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌16h。将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在dcm中的0％至5％meoh)纯化，得到呈无色液体的标题化合物(30mg，22％)。ms(es+)c14h20in3o要求：373，发现：374[m+h]+。
还从该反应混合物中分离出二烷基化产物3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)-n，n-双(2-甲氧基乙基)二环[1.1.1]戊-1-胺(56mg，35％)。ms(es+)c17h26in3o2要求：431，发现：432[m+h]+。该化合物用于合成下面的实例25化合物。
步骤2：3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基二环[1.1.1]戊-1-胺
向来自先前步骤的产物(20mg，0.054mmol)的dcm(1ml)溶液中添加福尔马林(0.015ml，0.201mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌10min。添加nabh(oac)3(114mg，0.536mmol)并将混合物在室温下搅拌1h。添加饱和nahco3水溶液(5ml)，分离各层。将水层用dcm(3×5ml)萃取，将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在dcm中的0％至5％meoh)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(16mg，77％)。ms(es+)c15h22in3o要求：387，发现：388[m+h]+。
步骤3：5-(2-环丙基-1-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
将来自先前步骤的产物(15mg，0.039mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶2-胺(14mg，0.046mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(3.16mg，3.87μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.058ml，0.116mmol)在dmf(0.5ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌2h。将混合物用etoac稀释，通过
实例25
5-(1-(3-(双(2-甲氧基乙基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-环丙基-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)-n，n-双(2-甲氧基乙基)二环[1.1.1]戊-1-胺
如上所述，该化合物在实例24化合物的合成的步骤1中获得。
步骤2：5-(1-(3-(双(2-甲氧基乙基)氨基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-2-环丙基-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
将3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)-n，n-双(2-甲氧基乙基)二环[1.1.1]戊-1-胺(40mg，0.093mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(33.8mg，0.111mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(7.57mg，9.27μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.139ml，0.278mmol)在dmf(1ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌2h。将混合物用etoac稀释，通过
实例26
1-(3-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-环丙基-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)哌啶-4-醇
步骤1：1-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)哌啶-4-酮
向3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊-1-胺双(2，2，2-三氟乙酸盐)(200mg，0.368mmol)的mecn(3ml)溶液中添加k2co3(254mg，1.84mmol)和1，5-二溴戊烷-3-酮(135mg，0.552mmol)，并将所得混合物在75℃下搅拌16h。将混合物通过布氏漏斗过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在dcm中的0％至5％meoh)纯化，得到呈无色液体的标题化合物(82mg，56％)。ms(es+)c16h20in3o要求：397，发现：398[m+h]+。
步骤2：1-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)哌啶-4-醇
向来自先前步骤的产物(300mg，0.755mmol)的meoh(5ml)溶液中添加nabh4(86mg，2.3mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌0.5h。添加饱和nahco3水溶液(1ml)，并将混合物减压浓缩。添加水(10ml)，并将混合物用etoac(3×10ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在dcm中的0％至10％meoh)纯化，得到呈白色泡沫状固体的标题化合物(212mg，70％)。ms(es+)c16h22in3o，要求：399，发现：400[m+h]+。
步骤3：1-(3-(4-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-2-环丙基-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)哌啶-4-醇
将来自先前步骤的产物(40mg，0.10mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶2-胺(36.6mg，0.120mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(8.18mg，10.0μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.150ml，0.301mmol)在dmf(0.5ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌2h。将混合物用etoac稀释，通过
实例27
5-(2-环丙基-1-(3-(噁唑-5-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
步骤1：3-(2-环丙基-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
向环丙烷甲醛(70.0mg，0.999mmol)的meoh(5ml)溶液中添加3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(141mg，0.999mmol)、nh4oac(77mg，0.10mmol)和40％乙二醛水溶液(145mg，0.999mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在dcm中的0％至5％meoh)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(93mg，40％)。ms(es+)c13h16n2o2要求：232，发现：233[m+h]+。
步骤2：3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
向来自先前步骤的产物(92mg，0.40mmol)的dmf(2ml)溶液中添加nis(267mg，1.19mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌2h。添加饱和na2s2o3水溶液(1ml)和水(10ml)，并将混合物用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在己烷中的0％至40％etoac)纯化，得到淡黄色液体，将其溶于thf(2ml)中并冷却至-78℃。向混合物中添加2.0miprmgcl的thf溶液(200μl，0.400mmol)，并将所得混合物在-78℃下搅拌1h。添加饱和nh4cl水溶液(10ml)，分离各层。将水层用etoac(3×5ml)萃取，将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在己烷中的0％至50％etoac)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(58mg，41％)。ms(es+)c13h15in2o2要求：358，发现：359[m+h]+。
步骤3：5-(3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)噁唑
向-78℃下来自先前步骤的产物(58mg，0.16mmol)的dcm(2ml)溶液中添加dibal-h(46.1mg，0.324mmol)，并将所得混合物在-78℃下搅拌1h。添加饱和nh4cl水溶液(10ml)，并将混合物用etoac(3×5ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗3-(2-环丙基-4-碘-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(ms(es+)c12h13in2o要求：328，发现：329[m+h]+)，将其溶于meoh(2ml)中。向混合物中添加k2co3(67.0mg，0.485mmol)和甲苯磺酰基甲基异氰化物(37.8mg，0.194mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌16h，然后减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在dcm中的0％至5％meoh)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(26mg，44％)。ms(es+)c14h14in3o要求：367，发现：368[m+h]+。
步骤4：5-(2-环丙基-1-(3-(噁唑-5-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1h-咪唑-4-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
将来自先前步骤的产物(25mg，0.068mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(24.8mg，0.082mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2(5.56mg，6.81μmol)和2.0mk2co3水溶液(0.102ml，0.204mmol)在dmf(0.5ml)中的脱气溶液在90℃下搅拌2h。将混合物用etoac稀释，通过
实例28
4-(3-(2-异丙基-4-(1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-基)-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉
步骤1：3-(2-异丙基-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸叔丁酯
向3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，10mmol)和异丁醛(727mg，10.1mmol)的meoh(20ml)溶液中添加nh4oac(777mg，10.1mmol)和40％乙二醛水溶液(1.46g，10.1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩并用dcm稀释。将所得混合物依次用饱和nahco3水溶液和饱和nacl水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(2.1g，72％)，无需进一步纯化即使用。ms(es+)c16h25n3o2要求：291，发现：292[m+h]+。
步骤2：3-(4，5-二碘-2-异丙基-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸叔丁酯
向来自先前步骤的产物(2.0g，6.6mmol)的dmf(20ml)溶液中添加nis(4.64g，20.6mmol)，并将混合物在50℃下搅拌3h。将混合物倒入水中并用etoac(2×45ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(4×25ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在石油醚中的0％至25％etoac)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.81g，50％)。ms(es+)c16h23i2n3o2要求：543，发现：544[m+h]+。
步骤3：3-(4-碘-2-异丙基-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酸叔丁酯
向-78℃下来自先前步骤的产物(1.81g，3.33mmol)的thf(20ml)溶液中添加2.0metmgcl的et2o溶液(3.33ml，6.66mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌1h。添加饱和nh4cl水溶液，并将混合物用etoac(3×80ml)萃取。将合并的有机层用饱和nacl水溶液(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(900mg，65％)。ms(es+)c16h24in3o2要求：417，发现：418[m+h]+。
步骤4：3-(4-碘-2-异丙基1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊-1-胺
向来自先前步骤的产物(400mg，0.959mmol)的dcm(10ml)溶液中添加tfa(2ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物用饱和nahco3水溶液稀释，并用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(200mg，65％)。ms(es+)c11h16in3要求：317，发现：318[m+h]+。
步骤5：4-(3-(4-碘-2-异丙基-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉
向来自先前步骤的产物(200mg，0.63mmol)的mecn(10ml)溶液中添加1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(291mg，1.26mmol)和k2co3(434mg，3.15mmol)，并将混合物在90℃下搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物用饱和nahco3水溶液稀释，并用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过sio2凝胶色谱法(在石油醚中的0％至100％etoac)纯化，得到标题化合物(100mg，41％)。ms(es+)c15h22in3o要求：387，发现：388[m+h]+。
步骤6：4-(3-(2-异丙基-4-(1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1h-吡咯并[3，2-bl吡啶-6-基)-1h-咪唑-1-基)二环[1.1.1]戊烷-1-基)吗啉
将来自先前步骤的产物1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(80mg，0.23mmol)、2.0mk2co3水溶液(1.0ml，2.0mmol)和pd(dppf)cl2(19mg，0.02mmol)的dmf(2ml)溶液脱气并用n2吹扫，在90℃下搅拌30min，然后减压浓缩。将残余物通过反相制备型hplc(流动相：a＝10mm碳酸氢铵/水，b＝mecn；梯度：b＝60％至95％，18min；柱：c18)纯化，得到标题化合物(15mg，19％)。ms(es+)c29h34n6o要求：482，发现：483[m+h]+。1hnmr(500mhz，cdcl3)δ8.74(d，j＝1.7hz，1h)，8.61(d，j＝4.0hz，1h)，8.05(s，1h)，7.53(ddd，j＝27.6，19.1，11.6hz，2h)，7.21-7.11(m，1h)，7.05(s，1h)，6.79-6.77(m，2h)，5.84(q，j＝7.2hz，1h)，3.94-3.56(m，4h)，3.23-2.99(m，1h)，2.75-2.41(m，4h)，2.36(s，6h)，2.00(d，j＝7.1hz，3h)，1.37(d，j＝6.8hz，6h)。
使用上文一般性描述的方法制备了以下化合物。(程序编号＝按照实例编号的相应程序进行制备)
表1.另外的实例
以下化合物通常可以使用上述方法来制备。据预计，制成的该化合物将具有与在本文披露的实例中制得的那些类似的活性。
实例1-76中的化合物作为dlk抑制剂的活性在以下测定中说明。
生物学活性测定
已显示本文所述的化合物在体外结合dlk，并在细胞测定中抑制下游分子靶标的磷酸化。
dlkkd测定
已在discoverx公司的kinomescankdelect服务中测定出dlk解离常数(kd)。
在瞬时转染的hek293细胞中表达全长人dlk(氨基酸1-859)和nfkb的dna结合结构域的融合蛋白。从这些hek293细胞中，遵照制造商的说明书，在蛋白酶抑制剂完全混合物(罗氏公司(roche))和磷酸酶抑制剂混合物组ii(默克公司(merck))的存在下，在m-per提取缓冲液(皮尔斯公司(pierce))中制备提取物。用嵌合双链dna标签来标记dlk融合蛋白，该标签含有与用于qpcr读数的扩增子融合的nfkb结合位点(5′-gggaattccc-3′)，将该融合蛋白直接添加至表达提取物中(结合反应中dna标签的最终浓度为0.1nm)。
将链霉亲和素包被的磁珠(dynalm280)用生物素酰化的小分子配体在室温下处理30分钟，以产生用于结合测定的亲和树脂。将这些配位合的珠粒用过量的生物素封闭并且用封闭缓冲液(seablock(皮尔斯公司)、1％bsa、0.05％tween20、1mmdtt)洗涤以除去未结合的配体并且减少非特异性结合。
通过结合16μl的dna标记的激酶提取物、3.8μl配位合亲和珠和0.18μl测试化合物(pbs/0.05％tween20/10mmdtt/0.1％bsa/2μg/ml经声处理的鲑鱼精子dna)])来组装结合反应。将提取物直接用于结合测定，无需任何酶纯化步骤，总体储备液稀释度≥10,000倍(最终dna标记的酶浓度＜0.1nm)。将提取物用dna标签加载并以两步过程稀释到结合反应中。首先，将提取物在含有10nmdna标签的1x结合缓冲液(pbs/0.05％tween20/10mmdtt/0.1％bsa/2μg/ml经声处理的鲑鱼精子dna)中以1∶100稀释。允许该稀释液在室温下平衡15分钟，随后在1x结合缓冲液中以1∶100稀释。将测试化合物制备为在100％dmso中的111x储备液。使用具有三个dmso控制点的11个点的3倍化合物稀释系列来测定kd。用于kd测量的所有化合物都通过声传递(非接触式分配)分布在100％dmso中。然后将化合物直接稀释到测定中，使得dmso的最终浓度为0.9％。所有反应均在聚丙烯384孔板中进行。每个反应的最终体积为0.02ml。将测定物在室温下在振荡下孵育1小时。然后将珠粒沉淀并用洗涤缓冲液(1xpbs、0.05％tween20)洗涤以除去被置换的激酶和测试化合物。将这些洗涤过的珠粒再悬浮于洗脱缓冲液(1xpbs、0.05％tween20、0.5μm非生物素酰化的亲和配体)中并且在室温下在振荡下孵育30分钟。通过qpcr测量洗脱液中的激酶浓度。通过向7.5μl含有0.15μm扩增子引物和0.15μm扩增子探针的qpcr主混合液中添加2.5μl激酶洗脱物来组装qpcr反应。qpcr方案由在95℃下10分钟热启动，然后95℃持续15秒、60℃持续1分钟的35个循环组成。
测试化合物处理。将测试化合物制备为在100％dmso中的111x储备液。使用具有三个dmso控制点的11个点的3倍化合物稀释系列来测定kd。用于kd测量的所有化合物都通过声传递(非接触式分配)分布在100％dmso中。然后将化合物直接稀释到测定中，使得dmso的最终浓度为0.9％。使用最高浓度为30,000nm的化合物测定kd。以一式两份进行kd测量。
结合常数(kd)计算。使用希尔(hill)方程，用标准剂量-响应曲线计算结合常数(kd)：
将希尔斜率设置为-1。使用符合列文伯格-马夸尔特(levenberg-marquardt)算法的非线性最小二乘法来拟合曲线(levenberg，k.，amethodforthesolutionofcertainnon-linearproblemsinleastsquares[解决最小二乘法中某些非线性问题的方法]q.appl.math.[应用数学季刊]2，164-168(1944))。还参见fabian，m.a.等人asmallmolecule-kinaseinteractionmapforclinicalkinaseinhibitors[临床激酶抑制剂的小分子激酶相互作用图].nat.biotechnol.[自然生物技术]23，329-336(2005)；wodicka，l.m.等人activationstate-dependentbindingofsmallmoleculekinaseinhibitors：structuralinsightsfrombiochemistry[小分子激酶抑制剂的激活态依赖性结合：来自生物化学的结构见解].chembiol.[化学生物学]17，1241-9(2010)。
具有较低解离常数的化合物以更高亲和力结合靶标。本文披露的化合物，特别是(但不排他地)具有较低解离常数的那些，可以预期抑制靶标活性并有用于治疗dlk介导的疾病。结果以nm报告于下表2a和表2b中。
磷酸-cjun细胞测定
将用dox诱导型人dlk稳定转染的hek293细胞铺板到含有10％胎牛血清、1.5μg/ml多西环素和1μg/ml嘌呤霉素的20μl(40,000细胞/孔)dmem培养基(不含酚红)的384孔板中。使作为阴性对照的细胞在不存在多西环素的情况下生长。将板在37℃、5％co2下孵育20h，然后添加dmso(对照)或在培养基中稀释的化合物。将细胞在37℃下再孵育5h，然后进行裂解，并按照制造商的方案从p-cjun(ser63)细胞测定试剂盒(cisbio公司)添加检测抗体。标准剂量响应曲线由使用以下可变斜率模型的基因数据筛选器(genedatascreener)软件拟合：
信号＝信号阴性对照+(信号dmso对照-信号阴性对照)/(1+(ic50/剂量)^希尔斜率)。
只有方程中的信号和剂量被视为已知值。结果以nm报告于下表2a和表2b中。表2b中的值反映了对多批化合物进行的另外测定，并且包括来自表2a的平均数据。
表2a.dlk活性
表2b.dlk活性(全局)
本申请中引用的所有参考文献、专利或申请(美国或外国)均通过引用特比并入，如同本文以其整体书写一样。在出现任何不一致的情况下，以本文字面上披露的材料为准。
通过以上的说明，本领域的技术人员可以很容易地确定本发明的实质特征并且在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以对本发明作不同变化和修改，以使它适应不同用途和条件。