本发明属于有机合成技术领域，具体涉及异氰酸酯和环庚三烯酮反应制备咪唑啉-2酮类化合物。
背景技术：
咪唑啉-2酮类化合物是邻二胺衍生物中非常重要的部分，很多生物活性分子和合成中间体中都含有咪唑啉-2酮的结构，例如在多巴胺d4受体拮抗剂，murb抑制剂，cgrp受体拮抗剂以及抗肿瘤药物中很多都含有该种结构。以往合成咪唑啉-2酮类化合物通常是通过α-氨基羰基化合物或炔丙基脲类等化合物的环合。尽管合成这类化合物的方法已经很多，但是仍然存在许多问题，比如这些方法通常需要化学计量或催化剂量的昂贵过渡金属催化剂和氧化剂的参与，这就增加了额外的成本和造成了环境污染，并且氮的来源也相对局限。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种简单经济的新方法合成咪唑啉-2酮类化合物，以异氰酸酯和环庚三烯酮为原料，这种方法有较好的原子经济性和步骤经济性，是合成咪唑啉-2酮类化合物的有效方法；同时限定反应条件获得特定结构的产物；尤其是本发明实现合成咪唑啉-2酮类化合物的技术手段不需要外加氧化剂和催化剂，在溶剂中直接得到产物。
本发明采用如下技术方案：
一种制备咪唑啉-2酮化合物的方法，包括以下步骤，将环庚三烯酮和芳基异氰酸酯溶于溶剂中，反应制备咪唑啉-2酮化合物。
上述技术方案中，芳基异氰酸酯的化学式为arnco，其中ar取代基为芳基、取代芳基。
上述技术方案中，溶剂为无水溶剂，优选三乙二醇二甲醚、二甲亚砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、四乙二醇二甲醚、双(2-乙基己基)己二酸酯等，优选三乙二醇二甲醚。
优选的，将环庚三烯酮和芳基异氰酸酯溶于无水溶剂中，在160℃～200℃下反应0.5～5小时；反应完成后进行萃取、蒸干、柱层析纯化，得到产物咪唑啉-2酮化合物。
上述技术方案中，所述环庚三烯酮和异氰酸酯的摩尔比例为1∶(2～6)，优选1∶(3～5)，进一步优选1∶4。
上述技术方案中，所述反应的温度为160℃～200℃，时间为0.5～5小时；优选的反应的温度为170℃～190℃，时间为0.5～2小时；进一步优选的，反应的温度为180℃，时间为1小时。
优选的，所述ar取代基为苯基或者取代苯基。
本发明还公开了环庚三烯酮和异氰酸酯为原料在制备咪唑啉-2酮化合物中的应用。
优选的，所述应用在无氧化剂、无催化剂的环境中进行。
本发明制备的咪唑啉-2酮化合物的化学结构式如下：
上述技术方案中可表示如下：
本发明首次公开了环庚三烯酮和异氰酸酯为原料，限定参数制备咪唑啉-2酮化合物，该方法是咪唑啉-2酮类化合物合成的简易方法，不需要氧化剂和金属催化剂的参与，相比于常用的α-氨基羰基化合物或炔丙基尿素类等化合物的环合方法，此方法更加简易，原子经济性好，步骤经济性好。
具体实施方式
实施例一
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物2(187mg,1mmol,2equiv)溶于无水tetraglyme(四乙二醇二甲醚)中，250℃加热0.5小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物4，收率20%。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.65(s,2h),7.56(d,j=8.4hz,2h),7.38(d,j=8.1hz,2h),6.23(d,j=9.4hz,2h),5.34(dd,j=14.9,6.9hz,2h),2.58(t,j=6.3hz,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3):δ150.38,134.11,133.36,131.55,131.02,127.65,125.09,124.43,116.78,116.75,28.22.lr-ms(esi):m/z436.9[m+h]+。
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物2(280mg,1.5mmol,3equiv)溶于无水bis(2-ethyl-hexyl)adipate（双(2-乙基己基)己二酸酯）中，230℃加热2小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物4，收率23%。
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物2(467mg,2.5mmol,5equiv)溶于无水dmi（1,3-二甲基-2-咪唑啉酮）中，210℃加热3小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物4，收率63%。
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物2(374mg,2mmol,4equiv)溶于无水triglyme（三乙二醇二甲醚）中，180℃加热1小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物4，收率95%。
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物2(561mg,3mmol,6equiv)溶于无水dmso中，140℃加热4小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物4，收率19%。
实施例二
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物2(187mg,1mmol,2equiv)溶于无水triglyme（三乙二醇二甲醚）中，180℃加热1小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物4，收率82%。
实施例三
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物5(288mg,2mmol,4equiv)溶于无水三乙二醇二甲醚中，180℃加热1小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物6，收率89%。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.82(d,j=9.3hz,4h),7.68–7.58(m,4h),6.22(d,j=9.4hz,2h),5.38(dd,j=15.6,7.2hz,2h),2.62(t,j=6.7hz,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3):δ150.39,135.64,130.86,130.42,130.04,128.89,124.37,117.98,117.34,116.63,113.63,28.20.lr-ms(esi):m/z351.1。
实施例四
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物7(310mg,2mmol,4equiv)溶于无水三乙二醇二甲醚中，180℃加热1小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物8，收率86%。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.12(d,j=6.1hz,4h),6.82(t,j=8.7hz,2h),6.28(d,j=9.5hz,2h),5.36(dd,j=16.3,7.1hz,2h),2.58(t,j=6.9hz,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3):δ163.22(dd,j=249.0,14.2hz),150.13(s),136.84(t,j=12.8hz),124.40(s),116.92(s),116.88(s),109.13(dd,j=22.4,6.4hz),103.08(t,j=25.3hz),28.21(s).lr-ms(esi):m/z373.0。
实施例五
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物9(342mg,2mmol,4equiv)溶于无水三乙二醇二甲醚中，180℃加热1小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物10，收率91%。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.54-7.63(m,2h),7.36-7.38(m,2h),7.23(d,j=8.8hz,2h),6.19(d,j=9.5hz,2h),5.30(dd,j=16.0,7.0hz,2h),2.55(t,j=6.8hz,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3):δ157.22(d,j=250.3hz),150.74(s),131.31(d,j=3.5hz),128.37(s),125.93(d,j=7.4hz),124.52(s),121.92(d,j=18.9hz),117.23(d,j=22.4hz),116.73(s),116.59(s),28.20(s).lr-ms(esi):m/z405.1。
实施例六
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物11(306mg,2mmol,4equiv)溶于无水三乙二醇二甲醚中，180℃加热1小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物12，收率96%。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.54(s,2h),7.42(d,j=4.5hz,4h),7.34(d,j=3.7hz,2h),6.24(d,j=9.5hz,2h),5.31(dd,j=16.1,7.1hz,2h),2.57(t,j=6.9hz,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3):δ150.63,136.03,134.96,130.33,127.67,126.18,124.59,124.17,117.08,116.19,28.22.lr-ms(esi):m/z369.1。
实施例七
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物13(306mg,2mmol,4equiv)溶于无水三乙二醇二甲醚中，180℃加热50分钟，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物14，收率89%。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.45(s,8h),6.22(s,2h),5.29(s,2h),2.56(s,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3):δ150.75,133.44,133.10,129.56,127.26,124.59,117.08,115.96,28.17.lr-ms(esi):m/z369.1。
实施例八
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物15(392mg,2mmol,4equiv)溶于无水三乙二醇二甲醚中，180℃加热1小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物16，收率87%。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.60(d,j=8.2hz,4h),7.40(d,j=8.3hz,4h),6.22(d,j=9.5hz,2h),5.29(dd,j=14.5,8.3hz,2h),2.56(t,j=6.7hz,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3):δ150.60,133.93,132.53,127.53,124.55,121.02,117.07,116.01,28.17.lr-ms(esi):m/z458.9。
实施例九
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物17(406mg,2mmol,4equiv)溶于无水三乙二醇二甲醚中，180℃加热1小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物18，收率98%。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.56(d,j=8.7hz,4h),7.34(d,j=8.4hz,4h),6.25(d,j=9.5hz,2h),5.31(dd,j=16.1,7.0hz,2h),2.58(t,j=6.8hz,2h).13cnmr(101mhz,cdcl3):δ150.87(s),148.01(s),133.40(s),127.39(s),124.62(s),121.95(s),120.57(q,j=257.7hz),117.04(s),116.20(s),28.17(s).lr-ms(esi):m/z469.1。
实施例十
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物19(266mg,2mmol,4equiv)溶于无水三乙二醇二甲醚中，180℃加热2小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物20，收率89%。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.39(d,j=8.0hz,4h),7.28(d,j=8.2hz,4h),6.24(d,j=9.5hz,2h),5.24(dd,j=16.1,7.0hz,2h),2.55(t,j=6.8hz,2h),2.40(s,6h).13cnmr(101mhz,cdcl3):δ151.23,137.31,132.44,129.93,126.15,124.79,117.39,114.93,28.13,21.28.lr-ms(esi):m/z329.0。
实施例十一
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物21(274mg,2mmol,4equiv)溶于无水三乙二醇二甲醚中，180℃加热50分钟，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物22，收率93%。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.45(dd,j=14.5,7.3hz,2h),7.36-7.27(m,4h),7.07(t,j=7.8hz,2h),6.27(d,j=9.4hz,2h),5.31(dd,j=15.6,7.2hz,2h),2.58(t,j=6.6hz,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3):δ162.98(d,j=247.1hz),150.60(s),136.30(d,j=10.2hz),130.47(d,j=9.1hz),124.58(s),121.55(d,j=3.0hz),117.14(s),116.05(s),114.44(d,j=21.0hz),113.46(d,j=24.3hz),28.16(s).lr-ms(esi):m/z337.0。
实施例十二
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物23(442mg,2mmol,4equiv)溶于无水三乙二醇二甲醚中，180℃加热1小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物24，收率96%。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.87(s,2h),7.60-7.72(m,4h),6.22(d,j=9.5hz,2h),5.38(dd,j=16.0,7.1hz,2h),2.62(t,j=6.8hz,2h).13cnmr(101mhz,cdcl3):δ150.44(s),133.55(s),132.59(s),131.10(s),129.94(s),129.61(q,j=32.0hz),124.90(q,j=5.2hz),124.43(s),122.46(q,j=273.6hz),117.29(s),116.54(s),28.27(s).lr-ms(esi):m/z505.1。
实施例十三
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物25(266mg,2mmol,4equiv)溶于无水三乙二醇二甲醚中，180℃加热65小时，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物26，收率97%。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.33-7.40(m,4h),7.28(d,j=9.1hz,2h),7.17(d,j=7.4hz,2h),6.25(d,j=9.5hz,2h),5.25(dd,j=16.0,7.1hz,2h),2.57(t,j=6.8hz,2h),2.42(s,6h).13cnmr(151mhz,cdcl3):δ151.13,139.32,134.93,129.05,128.25,126.95,124.80,123.29,117.45,114.98,28.15,21.52.lr-ms(esi):m/z329.0。
实施例十四
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物27(322mg,2mmol,4equiv)溶于无水三乙二醇二甲醚中，180℃加热70分钟，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物28，收率95%。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(d,j=8.1hz,4h),7.66(d,j=8.1hz,4h),6.27(d,j=9.4hz,2h),5.34(dd,j=15.6,7.1hz,2h),2.63(s,8h).13cnmr(101mhz,cdcl3):δ197.14,150.43,138.97,135.59,129.55,125.38,124.63,117.23,116.45,28.20,26.79.lr-ms(esi):m/z385.1。
实施例十五
将化合物1(53mg,0.5mmol)和化合物29(328mg,2mmol,4equiv)溶于无水三乙二醇二甲醚中，180℃加热60分钟，待溶剂冷却，加入乙酸乙酯，用水洗有机层3次，合并水层，用乙酸乙酯层洗水层一次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸蒸干，柱层析纯化，得到产物30，收率99%。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.42(s,2h),8.23(d,j=8.1hz,2h),7.95(d,j=7.9hz,2h),7.70(t,j=8.1hz,2h),6.27(d,j=9.5hz,2h),5.41(dd,j=16.1,7.1hz,2h),2.66(t,j=6.9hz,2h).13cnmr(151mhz,cdcl3):δ150.47,148.88,135.89,131.57,130.34,124.46,122.17,120.64,117.57,116.55,28.31.lr-ms(esi):m/z391.0。