本发明涉及一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法。
背景技术：
6-亚乙基鹅去氧胆酸是制备奥贝胆酸的关键中间体。这个关键中间体的制备一般是以市售的鹅去氧胆酸(cdca)或7-酮基胆石酸(7-klca)为原料，经过保护3-位羟基，将7位的酮基烯醇化制备相应的烯醇硅醚，烯醇硅醚在lewis酸催化下与无水乙醛发生mukaiyama型的强权缩合反应，产物在适当条件下如过量lewis酸存在下，自动脱水生成3-位保护的6-亚乙基鹅去氧胆酸，再脱去3-位的保护基得到制备奥贝胆酸的关键中间体6-亚乙基鹅去氧胆酸。
3-位羟基的保护基，常用的有四氢吡喃基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基等。制备烯醇硅醚的条件，可以使用lda、hmdsli等强碱在低温下烯醇化，再使用三甲基氯硅烷捕获固定烯醇硅醚，也可以使用三乙胺、二异丙基乙基胺等与三甲基氯硅烷，三甲基碘硅烷，tmsotf等在极性溶剂中反应得到。
在整个过程中，烯醇硅醚与无水乙醛的mukaiyama型aldol反应是最关键的反应。传统的操作方法是，在较低的温度下(如-78℃)，将烯醇硅醚、催化剂和无水乙醛溶解于适当的溶剂(如二氯甲烷)中，在较低的温度下发生mukaiyama型aldol反应，反应完成后缓慢升温，到-35℃到0℃之间来彻底完成脱水反应。
在烯醇硅醚与无水乙醛的mukaiyama型aldol反应中，容易存在的一个副反应是烯醇硅醚的水解过程，烯醇硅醚水解之后，变回7-酮基的状态。这个副反应的存在，会造成目标产物6-亚乙基鹅去氧胆酸的收率降低，并且7-酮基胆石酸与6-亚乙基鹅去氧胆酸较难分离，会增加纯化处理的难度。
这个反应对于温度控制、传热、传质都很敏感。因此存在极为明显的放大效应。在投料量为克级或几十克级，反应溶剂总量为几十克至一两百克级别时，比较容易控制水解副反应，反应结束后反应体系中的7-酮基胆石酸衍生物很容易控制不超过1％。但是反应放大到500g至1kg级别时，放大效应明显，由于传质传热过程无法同步放大，反应的控制难度变得很大，特别是物料的搅拌效果与小规模反应存在较大差异，副反应有较为明显的增加，反应体系中的7-酮基胆石酸含量总会有较大的上升。同样的反应条件放大到1kg级别时，7-酮基胆石酸含量会上升到5％以上，给6-亚乙基胆石酸的纯化造成较大麻烦。并且放大过程中许多其它类型的副反应也有明显增加，造成产物体系纯度下降明显。进一步放大，因放大效应造成的困难会进一步增加。
技术实现要素：
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种反应稳定、安全、能有效避免由于传质传热过程不足带来的诸多副反应，易于控制和调整，有效降低生产的人员的劳动强度，可实现生产的自动化的利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下方案：
本发明中连续流微反应器中进行亚乙基化反应的典型流程如图1所示。
一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
a、将烯醇硅醚溶液，泵送入管道冷却装置c1，冷却后通过管道送入混合器m1；
b、无水乙醛通过冷却装置c2，冷却到-20摄氏度以下，然后泵送入混合器m1；所述的泵可以采用容积泵、隔膜泵、柱塞泵等可以调节流速的泵；
c、将烯醇硅醚溶液与无水乙醛，在混合器m1进行混合，得第一混合溶液；
d、混合溶液流过冷却管道c3继续冷却至混合物的温度低于设定的温度；对于乙腈为溶剂，三氟化硼为催化剂的实例，设定的温度为-35度到-25度。
e、催化剂溶解于溶剂中，通过管道冷却器c4，冷却到适当的温度；
f、将催化剂溶液与烯醇硅醚、乙醛的第一混合溶液送入混合器m2中进行混合，得第二混合溶液；
g、使第二混合溶液流过冷却的管道反应器c5继续反应；
h、将步骤g中第二混合溶液送入冷却的管道反应器c6中进行补充反应；
i、离开管道反应器c6的反应混合物，收集在间歇式反应器中，加入水或碱溶液淬灭反应，再经过脱保护除去p1、p2保护基，得到6-亚乙基鹅去氧胆酸。
如上所述的一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法，其特征在于所述的烯醇硅醚溶液由带保护基的烯醇硅醚溶解于溶剂中制成，所述烯醇硅醚溶液的浓度为0.01mol/l到1.5mol/l。
本发明所述的“连续流微反应器”指的是在一系列模块化的或永久组装的流体模块中进行反应混合物混合和化学反应的装置。微流体反应装置的反应器管道直径在0.1到20mm之间。优选的直径是0.1到5mm。
本发明主要涉及烯醇硅醚与无水乙醛反应制备6-亚乙基-7-酮基胆石酸的工艺实现方法。这个方法中的主要化学过程如下所示：
如上所述的一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法，其特征在于所述的保护基为甾体3-位的保护基p1、烯醇硅醚的保护基p2和羧基的保护基p3。
如上所述的一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法，其特征在于所述的甾体3-位的保护基p1为硅烷保护基、酰基保护基或醚类保护基中的一种；所述烯醇硅醚的保护基p2为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、乙酰基、甲基中的一种；所述羧基的保护基p3为甲基或乙基正丁基。
如上所述的一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法，其特征在于所述溶剂为非质子溶剂。本发明所述的溶剂可以是乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、石油醚、乙腈、乙酸丁酯、苯甲酸甲酯等常用的非质子溶剂。可以是一种或两种以上的混合物。溶剂的含水量应保证足够低，至少低于0.5％。溶液的浓度，可以在0.01mol/l到1.5mol/l之间。溶剂用量应确保在反应温度下不析出，不分层，并有较低的粘度，较好的流动性，易于泵送。单位时间内流入连续流反应器的烯醇硅醚流量(mol/min)是产量计算的基础。
如上所述的一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法，其特征在于步骤c中无水乙醛的mol流量是烯醇硅醚流量的1.0-10倍。较优化的流量是烯醇硅醚mol流量的3到6倍。无水乙醛的用量可以以气体的形式流入反应体系，也可以冷凝成为液体之后进入反应体系。本发明可以采用由乙醛发生装置制备的气态的乙醛，也可以采用加压或冷却得到的液态的乙醛。
如上所述的一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法，其特征在于步骤e中所述的催化剂为lewis酸、三氟化硼气体、三氟化硼乙腈络合物、三氟化硼乙醚络合物、四氯化锡、氯化镁、氯化锌中的一种或两种以上的混合物；所述催化剂的mol流量是烯醇硅醚mol流量的1.0-10.0倍。较优化的流量是烯醇硅醚mol流量的3到6倍。
如上所述的一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法，其特征在于步骤a中烯醇硅醚溶液在冷却装置c1中的冷却温度为-35℃到-20℃，所述管道的直径为0.5-5mm，管道内液体的流速在0.1-2米/秒。管道的直径和流速合适能确保管道内的流体处于激烈的湍流状态。步骤a中采用可以调节流速的泵：如容积泵、齿轮泵、隔膜泵、柱塞泵等将烯醇硅醚溶液泵送入管道冷却装置。管道与泵体的材质，应能充分耐受有机溶剂腐蚀，包括不锈钢、镍、镍白铜、耐低温耐有机溶剂的塑料或玻璃等。冷却装置可以采用夹套冷却装置，也可以采取更简单的方式，将流体通过的管道整体浸入冷却液中。冷却装置能够将烯醇硅醚溶液冷却至工艺所需的温度，典型的温度是-60℃到-20℃之间。
如上所述的一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法，其特征在于步骤e中管道冷却器c4的直径为0.2-5mm，管道内的流体线速度为0.1到2米/秒；合适的直径和流体线速度能保证管道内为激烈的湍流状态。管道冷却器c4内管道的长度能物料在此段管道内的停留时间在1-30min；对于管道内的流体线速度为1米/秒的情况，管道总长度为60米到1800米之间。催化剂被冷却温度为-35℃到-25℃；管道反应器c6内流体的线速度在0.1米/秒以下，管道反应器c6内管道的长度能物料在此段管道内的停留时间在10-30min；对于管道内的流体线速度为0.1米/秒的情况，管道总长度为60米到180米之间。第二混合溶液的冷却温度为-20℃-0℃。本发明可采用强制循环措施以保证管道反应器外侧冷浴的快速流动，确保良好的传热效果。对于乙腈为溶剂，三氟化硼为催化剂的实例，设定的温度为-35度到-25度。本发明中可以采用强制循环措施以保证管道反应器外侧冷浴的快速流动，确保良好的传热效果。然后经过可以调节流速的泵(如容积泵、齿轮泵、隔膜泵、柱塞泵等)泵送入管道反应系统。此处及此处以后的泵体和管道，应该能够在反应温度下充分耐受有机溶剂和强酸的腐蚀。建议的泵体和管道材质，最好为高标号不锈钢、镍、镍白铜、蒙乃尔合金、工程塑料、玻璃、石英等。
本发明中混合器m1可以采用简单的t型或者y型三通管道进行混合，也可以采用经过精心设计的静态混合器、文丘里混合器、喷射混合器等，以进一步优化混合效果。混合器整体可以浸入冷却液体中，以及时导出混合过程中产生的混合热。
一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
a、将催化剂溶解于溶剂中，泵送入管道冷却装置c1，冷却后通过管道送入混合器m1；
b、无水乙醛通过冷却装置c2，冷却到-20摄氏度以下，然后泵送入混合器m1；
c、将催化剂溶液与无水乙醛，在混合器m1进行混合，得第一混合溶液；
d、混合溶液流过冷却管道c3继续冷却至混合物的温度低于设定的温度；
e、烯醇硅醚溶液通过管道冷却器c4，冷却到适当的温度；
f、将烯醇硅醚溶液与第一混合溶液送入混合器m2中进行混合，得第二混合溶液；
g、使第二混合溶液流过冷却的管道反应器c5继续反应；
h、将步骤g中第二混合溶液送入冷却的管道反应器c6中进行补充反应；
i、离开管道反应器c6的反应混合物，收集在间歇式反应器中，加入水或碱溶液淬灭反应，再经过脱保护除去p1、p2保护基，得到6-亚乙基鹅去氧胆酸。
本发明各段管道冷却器及管道反应器，均浸没于工艺所需的冷浴中。如工艺所需的冷却温度相同或接近，也可以将工艺温度各段冷却器合并，以简化设备。最简单的办法是将工艺温度相同的各段管道冷却及管道反应器浸没于相同温度的冷却设施内，如低温冷却槽，低温恒温箱等冷却设施内。设备简并后的工艺流程如附图2所示。
进入连续反应器的物料先后顺序也可以做调整，使催化剂溶液冷却之后与冷却的乙醛混合，再在混合器中与烯醇硅醚的溶液混合进入反应管道反应。反应效果相当。温度控制更加简单。
综上所述，本发明的有益效果：
一、本发明整个连续流动反应器和混合器，始终保持良好的冷却条件，浸没于冷冻液构成的冷浴中或者包覆有良好的冷却夹套可以及时导出反应中产生的热，维持反应体系内部均匀良好的反应环境。
反应器管道直径应比较细，管道内流体的线速度应足够大以维持流体在管道内的强烈湍流，以确保反应器内液体的组成、质量和温度分布均匀，热量导出迅速。
二、本发明方法操作简单，生产易于操作控制，生产过程副产物少，收率高，易于同步放大。
三、本发明中离开连续流动反应器的反应混合物中清澈透明，杂质含量极少，后处理相当简单，收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述：
实施例1
0.5mol/l的烯醇硅醚s1的环己烷溶液，(274gs1溶解于环己烷中，配成总体积为1升的环己烷溶液)，冷却到溶液温度大约为0摄氏度，通过附图3中描述的柱塞泵p1，泵入内径为0.2mm的不锈钢管道内，管道内流体的线速度为0.1-1米/秒，,体积流速v1为3.14*10-8m3/s,1.84ml/min，mol流量为0.92mmol/min。此段不锈钢管道浸没于温度为-35摄氏度的冷浴中，此段管道长度应能确保此段管道末端流体温度低于-30摄氏度。液态的无水乙醛，流经浸没于-35摄氏度冷浴中的不锈钢管道，冷却到-30摄氏度以下，然后经过柱塞泵泵送入管道反应系统。乙醛的mol流量是烯醇硅醚流量的的3到6倍。最佳的mol流量为2.8-5.6mmol/min。相应的控制乙醛柱塞泵的体积流速为0.16-0.32ml/min。冷却的乙醛与冷却的烯醇硅醚的环己烷溶液在简单t形混合器中混合，然后经过浸没于-35摄氏度冷浴中的冷却管道确保混合后的流体温度在-30摄氏度以下。催化剂三氟化硼乙腈溶解于乙腈或二氯甲烷溶剂中，配制成1mol/l的催化剂溶液，同样通过管道冷却器，冷却到-35～-25摄氏度。然后经过可以齿轮泵或柱塞泵送入管道反应系统。三氟化硼乙腈催化剂的mol流量控制在4.6-5.6mmol/min。相应的泵送流体的体积流速为4.6–5.6ml/min。冷却后的三氟化硼乙腈溶液，与前述的烯醇硅醚、乙醛混合流体在浸没于-35摄氏度冷浴中的高效混合器m2中混合，然后流入浸没于-35摄氏度冷浴中的反应管道反应。此段内径0.2mm，管道长度100米，流体混合物离开此段管道后，流入浸没于-10摄氏度的补充反应管道内继续反应，此段反应管道内径为2mm，管道长度为60米，补充反应完成后，反应混合物收集在间歇式反应器内，并与冷却的水或者碳酸氢钠水溶液或者三乙胺水溶液接触淬灭反应，然后经过脱保护，得到6-亚乙基鹅去氧胆酸。
离开连续流动反应器的反应混合物中清澈透明，杂质含量极少，后处理相当简单，收率极高。单独一套此规格的反应器，每分钟可产6-亚乙基鹅去氧胆酸0.4g左右，连续运行，每天可产6-亚乙基鹅去氧胆酸500g左右。
实施例2
各物料成分。流入反应器的顺序与流程如同实施例1。仅将反应器主反应混合段及主反应段的内径扩大为2mm。维持管道内流体的线速度不变。补充反应段反应管道内径扩大为20mm。反应装置扩大后，各段冷却措施应做适当强化，冷浴应在有较快的强制流动，以确保管道内反应产生的热能可以及时导出。
每分钟可产6-亚乙基鹅去氧胆酸40g左右，连续运行，每天可产6-亚乙基鹅去氧胆酸50kg左右。反应器扩大到此规格，反应体系中杂质没有明显增加。
实施例3
各物料成分，与实施例1一致，仅将各物料流入反应器的顺序改为：三氟化硼乙腈溶液先泵入，冷却后，在混合器m1与乙醛混合，然后再在高效混合器m2中与烯醇硅醚的环己烷溶液混合，后续的反应及补充反应流程及温度保持不变。
本实施例下，离开连续流动反应器的反应混合物中清澈透明，杂质含量极少，后处理相当简单，收率极高。单独一套反应装置每分钟可产6-亚乙基鹅去氧胆酸0.4g左右，连续运行，每天可产6-亚乙基鹅去氧胆酸50kg左右。
实施例4
催化剂继续使用三氟化硼的乙腈溶液，烯醇硅醚底物改为图示的底物s2的乙腈溶液。物料流程与主要操作参数与实施例三一致，即：三氟化硼乙腈溶液先泵入，冷却后，在混合器m1与乙醛混合，然后再在高效混合器m2中与烯醇硅醚的乙腈溶液混合，后续的反应及补充反应流程及温度保持不变。
本实施例下，离开连续流动反应器的反应混合物中清澈透明，杂质含量极少，后处理相当简单，收率极高。
实施例5
一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法，包括以下步骤：
a、将烯醇硅醚溶液，泵送入管道冷却装置c1，冷却后通过管道送入混合器m1；
b、无水乙醛通过冷却装置c2，冷却到-20摄氏度以下，然后泵送入混合器m1；
c、将烯醇硅醚溶液与无水乙醛，送入混合器m1进行混合，得第一混合溶液；
d、混合溶液流过冷却管道c3继续冷却至混合物的温度低于设定的温度；
e、催化剂溶解于溶剂中，通过管道冷却器c4，冷却到适当的温度；
f、将催化剂溶液与烯醇硅醚、乙醛的第一混合溶液送入混合器m2中进行混合，得第二混合溶液；
g、使第二混合溶液流过冷却的管道反应器c5继续反应；
h、将步骤g中第二混合溶液送入冷却的管道反应器c6中进行补充反应；
i、离开管道反应器c6的反应混合物，收集在间歇式反应器中，加入水或碱溶液淬灭反应，再经过脱保护除去p1、p2保护基，得到6-亚乙基鹅去氧胆酸。
实施例6
一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法，包括以下步骤：
a、将烯醇硅醚溶液，泵送入管道冷却装置c1，冷却后通过管道送入混合器m1；
b、无水乙醛通过冷却装置c2，冷却到-20摄氏度以下，然后泵送入混合器m1；
c、将烯醇硅醚溶液与无水乙醛，送入混合器m1进行混合，得第一混合溶液；
d、混合溶液流过冷却管道c3继续冷却至混合物的温度低于设定的温度；
e、催化剂溶解于溶剂中，通过管道冷却器c4，冷却到适当的温度；
f、将催化剂溶液与烯醇硅醚、乙醛的第一混合溶液送入混合器m2中进行混合，得第二混合溶液；
g、使第二混合溶液流过冷却的管道反应器c5继续反应；
h、将步骤g中第二混合溶液送入冷却的管道反应器c6中进行补充反应；
i、离开管道反应器c6的反应混合物，收集在间歇式反应器中，加入水或碱溶液淬灭反应，再经过脱保护除去p1、p2保护基，得到6-亚乙基鹅去氧胆酸。
所述的烯醇硅醚溶液由带保护基的烯醇硅醚溶解于溶剂中制成，所述烯醇硅醚溶液的浓度为0.01mol/l。
所述的保护基为甾体3-位的保护基p1、烯醇硅醚的保护基p2和羧基的保护基p3。所述的甾体3-位的保护基p1为硅烷保护基；所述烯醇硅醚的保护基p2为三甲基硅基；所述羧基的保护基p3为甲基。
所述溶剂为乙醚。
步骤c中无水乙醛的mol流量是烯醇硅醚流量的1.0倍。
步骤e中所述的催化剂为lewis酸；所述催化剂的mol流量是烯醇硅醚mol流量的1.0倍。
步骤a中烯醇硅醚溶液在冷却装置c1中的冷却温度为-35℃，所述管道的直径为0.5mm，管道内液体的流速在0.1米/秒。
步骤e中管道冷却器c4的直径为0.2mm，管道内的流体线速度为0.1米/秒；管道冷却器c4内管道的长度能物料在此段管道内的停留时间在30min；催化剂被冷却温度为-35℃；管道反应器c6内流体的线速度在0.1米/秒以下，管道反应器c6内管道的长度能物料在此段管道内的停留时间在30min；第二混合溶液的冷却温度为-20℃。
实施例7
一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法，包括以下步骤：
a、将烯醇硅醚溶液，泵送入管道冷却装置c1，冷却后通过管道送入混合器m1；
b、无水乙醛通过冷却装置c2，冷却到-20摄氏度以下，然后泵送入混合器m1；
c、将烯醇硅醚溶液与无水乙醛，送入混合器m1进行混合，得第一混合溶液；
d、混合溶液流过冷却管道c3继续冷却至混合物的温度低于设定的温度；
e、催化剂溶解于溶剂中，通过管道冷却器c4，冷却到适当的温度；
f、将催化剂溶液与烯醇硅醚、乙醛的第一混合溶液送入混合器m2中进行混合，得第二混合溶液；
g、使第二混合溶液流过冷却的管道反应器c5继续反应；
h、将步骤g中第二混合溶液送入冷却的管道反应器c6中进行补充反应；
i、离开管道反应器c6的反应混合物，收集在间歇式反应器中，加入水或碱溶液淬灭反应，再经过脱保护除去p1、p2保护基，得到6-亚乙基鹅去氧胆酸。
所述的烯醇硅醚溶液由带保护基的烯醇硅醚溶解于溶剂中制成，所述烯醇硅醚溶液的浓度为1.5mol/l。
所述的保护基为甾体3-位的保护基p1、烯醇硅醚的保护基p2和羧基的保护基p3。所述的甾体3-位的保护基p1为酰基保护基；所述烯醇硅醚的保护基p2为三乙基硅基；所述羧基的保护基p3为乙基正丁基。
所述溶剂为甲基叔丁基醚。
步骤c中无水乙醛的mol流量是烯醇硅醚流量的10倍。
步骤e中所述的催化剂为三氟化硼气体；所述催化剂的mol流量是烯醇硅醚mol流量的10.0倍。
步骤a中烯醇硅醚溶液在冷却装置c1中的冷却温度为-20℃，所述管道的直径为5mm，管道内液体的流速在2米/秒。
步骤e中管道冷却器c4的直径为5mm，管道内的流体线速度为2米/秒；管道冷却器c4内管道的长度能物料在此段管道内的停留时间在1min；催化剂被冷却温度为-25℃；管道反应器c6内流体的线速度在0.1米/秒以下，管道反应器c6内管道的长度能物料在此段管道内的停留时间在10min；第二混合溶液的冷却温度为0℃。
实施例8
一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法，包括以下步骤：
a、将烯醇硅醚溶液，泵送入管道冷却装置c1，冷却后通过管道送入混合器m1；
b、无水乙醛通过冷却装置c2，冷却到-20摄氏度以下，然后泵送入混合器m1；
c、将烯醇硅醚溶液与无水乙醛，送入混合器m1进行混合，得第一混合溶液；
d、混合溶液流过冷却管道c3继续冷却至混合物的温度低于设定的温度；
e、催化剂溶解于溶剂中，通过管道冷却器c4，冷却到适当的温度；
f、将催化剂溶液与烯醇硅醚、乙醛的第一混合溶液送入混合器m2中进行混合，得第二混合溶液；
g、使第二混合溶液流过冷却的管道反应器c5继续反应；
h、将步骤g中第二混合溶液送入冷却的管道反应器c6中进行补充反应；
i、离开管道反应器c6的反应混合物，收集在间歇式反应器中，加入水或碱溶液淬灭反应，再经过脱保护除去p1、p2保护基，得到6-亚乙基鹅去氧胆酸。
所述的烯醇硅醚溶液由带保护基的烯醇硅醚溶解于溶剂中制成，所述烯醇硅醚溶液的浓度为0.05mol/l。
所述的保护基为甾体3-位的保护基p1、烯醇硅醚的保护基p2和羧基的保护基p3。所述的甾体3-位的保护基p1为醚类保护基中的一种；所述烯醇硅醚的保护基p2为甲基；所述羧基的保护基p3为甲基。
所述溶剂为石油醚。
步骤c中无水乙醛的mol流量是烯醇硅醚流量的5倍。
步骤e中所述的催化剂为lewis酸、三氟化硼气体、三氟化硼乙腈络合物、三氟化硼乙醚络合物的混合物；所述催化剂的mol流量是烯醇硅醚mol流量的5倍。
步骤a中烯醇硅醚溶液在冷却装置c1中的冷却温度为-30℃，所述管道的直径为2mm，管道内液体的流速在0.1-2米/秒。
步骤e中管道冷却器c4的直径为3mm，管道内的流体线速度为1米/秒；管道冷却器c4内管道的长度能物料在此段管道内的停留时间在20min；催化剂被冷却温度为-28℃；管道反应器c6内流体的线速度在0.1米/秒以下，管道反应器c6内管道的长度能物料在此段管道内的停留时间在20min；第二混合溶液的冷却温度为-10℃。
实施例9
一种利用连续流微反应器生产6-亚乙基鹅去氧胆酸的方法：
a、将催化剂溶解于溶剂中，泵送入管道冷却装置c1，冷却后通过管道送入混合器m1；
b、无水乙醛通过冷却装置c2，冷却到-20摄氏度以下，然后泵送入混合器m1；
c、将催化剂溶液与无水乙醛，在混合器m1进行混合，得第一混合溶液；
d、混合溶液流过冷却管道c3继续冷却至混合物的温度低于设定的温度；
e、烯醇硅醚溶液通过管道冷却器c4，冷却到适当的温度；
f、将烯醇硅醚溶液与第一混合溶液送入混合器m2中进行混合，得第二混合溶液；
g、使第二混合溶液流过冷却的管道反应器c5继续反应；
h、将步骤g中第二混合溶液送入冷却的管道反应器c6中进行补充反应；
i、离开管道反应器c6的反应混合物，收集在间歇式反应器中，加入水或碱溶液淬灭反应，再经过脱保护除去p1、p2保护基，得到6-亚乙基鹅去氧胆酸。
本发明所述的溶剂为正己烷。溶剂的含水量应保证足够低，至少低于0.5％。溶液的浓度为0.01mol/l。溶剂用量应确保在反应温度下不析出，不分层，并有较低的粘度，较好的流动性，易于泵送。单位时间内流入连续流反应器的烯醇硅醚流量(mol/min)是产量计算的基础。
步骤c中无水乙醛的mol流量是烯醇硅醚流量的3.0倍。无水乙醛的用量可以以气体的形式流入反应体系，也可以冷凝成为液体之后进入反应体系。本发明可以采用由乙醛发生装置制备的气态的乙醛，也可以采用加压或冷却得到的液态的乙醛。
步骤e中所述的催化剂为三氟化硼乙腈络合物；所述催化剂的mol流量是烯醇硅醚mol流量的6倍。
步骤a中烯醇硅醚溶液在冷却装置c1中的冷却温度为-35℃所述管道的直径为0.5mm，管道内液体的流速在0.1米/秒。管道的直径和流速合适能确保管道内的流体处于激烈的湍流状态。步骤a中采用可以调节流速的泵：如容积泵、齿轮泵、隔膜泵、柱塞泵等将烯醇硅醚溶液泵送入管道冷却装置。管道与泵体的材质，应能充分耐受有机溶剂腐蚀，包括不锈钢、镍、镍白铜、耐低温耐有机溶剂的塑料或玻璃等。冷却装置可以采用夹套冷却装置，也可以采取更简单的方式，将流体通过的管道整体浸入冷却液中。冷却装置能够将烯醇硅醚溶液冷却至工艺所需的温度，典型的温度是-60℃到-20℃之间。
步骤e中管道冷却器c4的直径为0.2mm，管道内的流体线速度为0.1到2米/秒；合适的直径和流体线速度能保证管道内为激烈的湍流状态。管道冷却器c4内管道的长度能物料在此段管道内的停留时间在1-30min；对于管道内的流体线速度为1米/秒的情况，管道总长度为60米到1800米之间。催化剂被冷却温度为-35℃到-25℃；管道反应器c6内流体的线速度在0.1米/秒以下，管道反应器c6内管道的长度能物料在此段管道内的停留时间在10-30min；对于管道内的流体线速度为0.1米/秒的情况，管道总长度为60米到180米之间。第二混合溶液的冷却温度为-20℃。本发明可采用强制循环措施以保证管道反应器外侧冷浴的快速流动，确保良好的传热效果。对于乙腈为溶剂，三氟化硼为催化剂的实例，设定的温度为-35℃。本发明中可以采用强制循环措施以保证管道反应器外侧冷浴的快速流动，确保良好的传热效果。然后经过可以调节流速的泵(如容积泵、齿轮泵、隔膜泵、柱塞泵等)泵送入管道反应系统。此处及此处以后的泵体和管道，应该能够在反应温度下充分耐受有机溶剂和强酸的腐蚀。建议的泵体和管道材质，最好为高标号不锈钢、镍、镍白铜、蒙乃尔合金、工程塑料、玻璃、石英等。
本发明中混合器m1可以采用简单的t型或者y型三通管道进行混合，也可以采用经过精心设计的静态混合器、文丘里混合器、喷射混合器等，以进一步优化混合效果。混合器整体可以浸入冷却液体中，以及时导出混合过程中产生的混合热。
由烯醇硅醚与乙醛反应，制备6-亚乙基鹅去氧胆酸衍生物，是生产奥贝胆酸过程中的关键反应。该反应对反应条件要求苛刻，需要在相当严格的温度湿度条件下完成，并且对反应器材质结构要求严格，特别是对反应过程的传质传热的要求十分严苛。
利用传统的分批反应，反应的操作控制要求极高，各种工艺参数如温度湿度压力搅拌强度等都必须严格控制，稍有偏差，都可能造成副反应大量增加，反应收率急剧下降。另外反应器以及各种辅助设施如辅助罐、泵、阀、加料管道、气体进出管道等的材质要求都比较高。我们在研究中发现，采用间歇反应器进行6-亚乙基鹅去氧胆酸衍生物的生产，反应的放大效应十分明显。在克级到100g级的反应中，尚比较容易控制工艺参数，实现较高的反应选择性，而放大到公斤级别的时候，由于传质过程和传热过程的难以同步强化，如直接套用小规模反应的温度时间等工艺参数，反应选择性已经有了明显的下降。更大规模，到百公斤级以上的反应规模时，副反应的抑制变得更加困难。仔细优化放大过程的工艺参数，对于改进反应的选择性和收率虽然有一定效果，但大反应器的传质和传热能力很难同步放大，无论如何改进也很难达到小试的工艺水平。
为规避这个反应明显的放大效应，同时也降低工艺条件控制的难度，简化工艺控制，本发明使用连续流微反应器技术，成功的实现生产的连续化。
连续流微反应器体积小，传热过程快，避免了热量累积和局部过热，采用高效地微混合器和微管道反应器，保持微管道反应器内的湍流状态，使的混合过程在瞬间完成，避免了由于传质传热过程不足带来的诸多副反应。并且整个生产实现了连续化，工艺控制指标稳定，易于控制和调整，生产的人员的劳动强度可以降低很多，未来也更容易实现生产的自动化。虽然反应器微型化了，但由于生产过程连续进行，反应器的生产能力并不弱，一套微反应器，日生产量可以很容易达到十公斤级别。如有进一步放大的需求，只需要简单的增加微反应器数量，生产能力就可以成倍增加。
使用连续流微反应器的进行6-亚乙基鹅去氧胆酸衍生物的生产，解决了生产工艺控制难得问题，使得更易于实现奥贝胆酸的大规模工业化生产。