本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗类风湿关节炎的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
：类风湿关节炎(ra)是一种以侵犯外周关节为主的自身免疫性疾病，临床上多表现为手关节炎、多关节炎、对称性关节炎，病变晚期可发展为关节畸形、强直，最终肢体残废。ra发病机制复杂，治疗以缓解疼痛、控制病情为主。临床广泛使用的糖皮质激素、抗风湿药及免疫抑制剂，均有不同程度的不良反应。因此，选择疗效好而又无明显不良反应的药物是控制病情、改善ra预后的关键。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种治疗类风湿关节炎的药物组合物。本发明的目的还在于提供一种治疗类风湿关节炎的药物组合物的制备方法。本发明的目的还在于提供所述药物组合物的用途。为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗类风湿关节炎的药物组合物，所述药物组合物的有效治疗成分具有下列结构：优选地，药物组合物可以制成药学上可接受的盐。优选地，所述药学上可接受的盐是钠、钾、镁或铝盐。本发明还提供一种治疗类风湿关节炎的药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：步骤1：0℃下，向吲哚-4-乙酸的甲醇溶液，滴加氯化亚砜，加完加热回流反应5小时，冷却，减压浓缩，得到白色固体产物吲哚-4-乙酸甲酯；步骤2：0℃下，向吲哚-4-乙酸甲酯的dmf中分批加入60重量％nah，加完继续反应30分钟，分批加入对甲苯磺酰氯，慢慢升至室温反应过夜，反应完毕，将反应液倒入碎冰中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，水洗，干燥得到褐色固体产物2-(1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-4-基)乙酸甲酯；步骤3：0℃下，向2-(1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-4-基)乙酸甲酯的浓硫酸中分批加入硝酸钾，加完继续反应2小时。反应完毕，将反应液倒入碎冰中，搅拌15分钟，过滤，水洗，干燥得到褐色固体产物2-(3-硝基-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-4-基)乙酸甲酯；步骤4：向2-(3-硝基-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-4-基)乙酸甲酯的乙酸溶液中加入还原铁粉，加热到80℃搅拌反应过夜，反应完毕，冷却，减压浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，余物经硅胶柱进行色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚梯度10-20％洗脱，得到棕色固体产物1,5-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-4(3h)-酮；步骤5：0℃下，向1,5-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-4(3h)-酮的四氢呋喃中分批加入四氢铝锂，加完慢慢升室温反应2小时，反应完毕，将反应液倒入碎冰与饱和硫酸钠溶液的混合物中，搅拌15分钟，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，余物经硅胶柱进行色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚梯度10-20％洗脱，得到白色固体产物1,3,4,5-四氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉。本发明还提供化合物在制备治疗类风湿关节炎的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：本发明药物能降低类风湿关节炎患者血清中tnf-α、il-1β水平，从而抑制炎症反应，并进一步阻止骨质破坏，从而达到治疗目的。具体实施方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实验例11,3,4,5-四氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉的合成路线：步骤1：吲哚-4-乙酸甲酯0℃下，向吲哚-4-乙酸(5.00g，0.029mol)的甲醇(50ml)溶液，滴加氯化亚砜(3.40g，0.029mol)，加完加热回流反应5小时。冷却，减压浓缩，得到白色固体产物(5.40g,100％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.62(s,3h),3.88(s,2h),6.55(d,1h),6.91-7.32(m,4h),8.35(br,1h)。步骤2：2-(1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-4-基)乙酸甲酯0℃下，向吲哚-4-乙酸甲酯(5.40g，0.029mol)的dmf(40ml)中分批加入60％nah(1.20g，0.030mol)，加完继续反应30分钟，分批加入对甲苯磺酰氯(5.71g，0.030mol)。慢慢升室温反应过夜。反应完毕，将反应液倒入碎冰中，搅拌15分钟，过滤，收集固体，水洗，干燥得到褐色固体产物(9.5g,97％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.43(s,3h),3.62(s,3h),3.77(s,2h),6.70(d,1h),7.03-7.52(m,4h),7.57(d,1h),7.71-8.02(m,3h)。步骤3：2-(3-硝基-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-4-基)乙酸甲酯0℃下，向2-(1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-4-基)乙酸甲酯(8.40g，0.024mol)的浓硫酸(40ml)中分批加入硝酸钾(2.47g，0.024mol)，加完继续反应2小时。反应完毕，将反应液倒入碎冰中，搅拌15分钟，过滤，水洗，干燥得到褐色固体产物(4.8g,51％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.39(s,3h),3.64(s,3h),3.79(s,2h),7.50-7.52(m,1h),7.30-7.40(m,3h),7.88(d,2h)，7.95--7.97(m,1h),8.56(s,1h)。步骤4：1,5-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-4(3h)-酮向2-(3-硝基-1-甲苯磺酰基-1h-吲哚-4-基)乙酸甲酯(4.80g,0.012mol)的乙酸(80ml)溶液中加入还原铁粉(6.90g,0.12mol),加热到80℃搅拌反应过夜。反应完毕，冷却，减压浓缩，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。余物经硅胶柱进行色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚梯度(10-20％)洗脱，得到棕色固体产物(1.20g,56％)。。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ3.45(s,2h),7.01-7.03(m,1h),7.30-7.32(m,1h),7.45-7.48(m,1h),7.6(s,1h),9.5(br,1h),10.5(br,1h)。步骤5：1,3,4,5-四氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉0℃下，向1,5-二氢吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-4(3h)-酮(1.20g，0.007mol)的四氢呋喃(20ml)中分批加入四氢铝锂(0.26g，0.007mol)，加完慢慢升室温反应2小时。反应完毕，将反应液倒入碎冰与饱和硫酸钠溶液的混合物中，搅拌15分钟，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。余物经硅胶柱进行色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚梯度(10-20％)洗脱，得到白色固体产物(0.81g,73％)。1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ3.01-3.03(m,2h),3.35-3.38(m,2h),6.5(br,1h),7.01-7.05(m,2h),7.40-7.42(m,1h),7.8(s,1h),9.5(br,1h)。实验例2本发明药物对于类风湿关节炎的治疗效果动物造模制备60只大鼠，随机选取10只为正常组，其余50只参照文献(汤文璐，李俊，徐叔云.ⅱ型胶原关节炎动物模型的研究概况[j].中国药理学报，1998.14(6):495-498.)造模。取牛ⅱ型胶原蛋白溶液(质量浓度为4mg·l-1)，在无菌条件下与等体积弗氏不完全佐剂(1g·l-1)混合至充分乳化。每只大鼠用乳液0.25ml于颈、背、尾部多点皮内注射初次致炎，14d后再按上述方法和剂量加强免疫。观察大鼠关节肿胀程度，采用0～4级关节评分法评价关节肿胀指数，具体方法参考文献(张钧田.现代药理实验方法[m].北京:北京医科大学，中国协和医科大学联合出版社，1998:1383.)。关节肿胀指数评分3分以上即为造模成功。分组与给药造模成功后的大鼠随机分为本发明药物高剂量组、本发明药物中剂量组、本发明药物低剂量组、模型组、吲哚美辛组，每组10只。正常组、模型组用生理盐水0.02ml·g-1灌胃，每日1次；本发明药物高、中、低剂量组分别给予实施例1药物40mg/g、20mg/g、10mg/g，每日1次；吲哚美辛组给药20mg/g，每周1次。连续灌胃28d。指标检测连续灌胃28d后，从各组大鼠腹主动脉取血，分离血清。采用酶联免疫吸附法检测肿瘤坏死因子-α(tnf-α)、白细胞介素-1β(il-1β)，具体方法按照试剂盒说明书进行。采用spss20.0统计软件进行统计分析。所有结果以均数±标准差表示，组间比较采用方差分析。p<0.05为差异有统计学意义。各组大鼠血清tnf-α、il-1β比较结果见下表：组别tnf-α(mg/l)il-1β(mg/l)正常组1.295±0.3740.140±0.041模型组2.995±0.529①0.275±0.060①吲哚美辛组1.937±0.665③0.203±0.060②高剂量组1.568±0.623③0.150±0.031③中剂量组1.920±0.756③⑤0.194±0.066②⑤低剂量组2.522±0.811④0.261±0.060④注:与正常组比较，①p<0.01；与模型组比较，②p<0.05.③p<0.01，④p>0.05；与吲哚美辛组比较，⑤p>0.05。结果表明，与模型组比较，吲哚美辛组和本发明药物各组都能降低大鼠血清tnf-α、il-1β含量，其中本发明药物高剂量组的效果最显著，接近正常组水平。当前第1页12