本发明属于药物合成领域，具体涉及三氟甲基取代羧酸化合物的制备方法。
背景技术：
三氟甲基取代羧酸化合物是有机合成中具备重要用途的中间体。可用如下的通式结构表示：
其中，r1为烷基，r2为烷基或氢。
当r1,r2均为甲基时，化学名称为3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸，cas号为889940-13-0，
当r1为甲基，r2为氢时，化学名称为3,3,3-三氟-甲基丙酸，cas号381-97-5，
当r1,r2并构为环丙烷时，cas号为277756-46-4，是具备重要用途的中间体，如用于制备bace2抑制剂，该抑制剂可用于治疗或预防糖尿病疾病药物。
期刊文献化学试剂，2016,38(4)，386-388公开了3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸的制备工艺，以sf4为氟化试剂，将羧基转化为三氟甲基。以2,2-二甲基丙二酸单甲酯为原料，经过氟化，水解及中和等过程制备，产率为49.6％。
3,3,3-三氟-甲基丙酸的制备采用不对称氢化还原的居多，如期刊文献catalysiscommunications,volume9,issue3,pages421-424,2007和期刊文献journaloffluorinechemistry,volume126,issue9-10,pages1347-1355,2005均公开了如下合成路线，
区别仅在于催化氢化的催化剂不同。
本发明提供了上述三氟甲基取代羧酸化合物的制备方法，是相比于现有技术中的工艺路线具备显著优势的。体现在低成本，高收率上。为三氟甲基取代羧酸化合物的工业化生产提供了另一条替代的方案路线。
技术实现要素：
本发明提供了一种三氟甲基取代羧酸化合物的制备方法，是相比于现有技术中的工艺路线具备显著优势的。体现在低成本，高收率上。为三氟甲基取代羧酸化合物的工业化生产提供了另一条替代的方案路线。
为实现本发明的技术目的，本发明提供的技术方案如下：
本发明第一方面提供了一种新的中间体化合物即三氟甲基醛基或羰基化合物，结构式如下：
其中，r1为烷基，r2为烷基或氢，r1,r2并构为环；r5为烷基，烷基可以是c1-c30的直链或支链烷基，x为s或p。
由烯化合物在梅本试剂的作用下经三氟甲基化反应制备得到三氟甲基醛基或羰基化合物，
其中，r1为烷基，r2为烷基或氢，r1,r2并构为环；p1，p2相同或不同地为氨基取代基，硅氧取代基，烷硫取代基或氢等；所述梅本试剂为卤代-s-全氟烷基二苯并噻吩盐；p为氢或烷基。
进一步，由烯化合物在梅本试剂的作用下经三氟甲基化反应制备得到三氟甲基醛基化合物，
其中，r1为烷基，r2为烷基或氢，r1,r2并构为环；p1，p2相同或不同地为氨基取代基，硅氧取代基，烷硫取代基或氢等。
比较优选地，由式i化合物在梅本试剂的作用下经三氟甲基化反应制备得到三氟甲基醛基化合物，
其中，r1为烷基，r2为烷基或氢；r3为烷基，r4为苄基，或者r3,r4与n原子连成五元n杂环。
比较优选地，由式i’化合物在梅本试剂的作用下经三氟甲基化反应制备得到三氟甲基羰基化合物，
其中，r,r5相同或不同地为烷基，r5可以是c1-c30的直链或支链烷基，x为s,o,n,p。
更优选地，由式i’-1化合物在梅本试剂的作用下经三氟甲基化反应制备得到三氟甲基羰基化合物，
所述梅本试剂为卤代-s-全氟烷基二苯并噻吩盐。
上述结构通式，rf表示c1～4全氟烷基，r1，r2，r3，r4，r5，r6，r7，r8分别代表氢原子或卤原子，总的卤原子数为1～5个；x-是质子酸的共轭碱；
上述由发明人开发的结构通式，优选地，rf为c1～4直链或支链全氟官能团，如cf3，c2f5，n-c3f7，iso-c3f7，n-c4f9，sec-c4f9，和iso-c4f9。这些官能团中，优选为cf3，c2f5和iso-c3f7；最优选为cf3，因为其在生化如医药，农药使用中为最重要的官能团。
上述通式(i)，r1～8卤原子总数为1～5个，优选2～4个。所述卤原子为氟，氯，溴或碘；优选为氟或氯，因为其分子量小和吸电子能力强；最优选为氟，因为氟是其中最小的原子，而吸电子能力是最强的，此外氟与碳形成的碳c-f键是最稳定的。氟原子的分子量小，全氟化过程中所使用的质量单位的全氟烷基化试剂更为有效。吸电子能力越强，全氟化试剂活性越高。稳定的c-f键使氟化后的联苯由于对还原条件稳定，可以通过还原反应回收。
上述通式(i)，x-是质子酸(hx)的共轭碱。这些质子酸包括强酸如硫酸，硫酸单甲酯，氯磺酸，氟磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，二氟甲磺酸，三氯甲磺酸，三氟乙磺酸，全氟乙磺酸，全氟丁磺酸，苯磺酸，甲基苯磺酸，硝基苯磺酸，二硝基苯磺酸，三氟乙酸，三氯乙酸，盐酸，hbr，hbf4,hbf3cl,hbfcl3,hbcl4,hsbf6,hsbcl5f,hsbcl6,hasf6,halcl4,halcl3f,hpf6,hpf5cl-或hclo4。因此共轭碱x-的实例为hso4-,ch3oso3-,clso3-,fso3-,ch3so3-,cf3so3-,cf2hso3-,ccl3so3-,cf3ch2so3-,cf2hcf2so3-,c2f5so3-,c3f7so3-,c4f9so3-,c6h5so3-,ch3c6h4so3-,o2nc6h4so3-,(o2n)2c6h3so3-,cf3co2-,ccl3co2-,cl-,br-,bf4-,bf3cl-,bfcl3-,bcl4-,sbf6-,sbcl5f-,sbcl6-,asf6-,alcl4-,alcl3f-,pf6-,pf5cl-或clo4-。其中，x-优选为cf3so3-,cl-,br-，bf4-，pf6-或hso4-。原因为易交换，稳定性高，更优选x-为cf3so3-，cl-或bf4-，最优选为cf3so3-，因为其制备过程最短。
该梅本试剂的报导可参见国际申请wo2016107578和中国专利申请cn105732573a。
较优选地，式ⅰ-1化合物在梅本试剂的作用下制备得到三氟甲基醛基化合物，
r1,r3,r4的定义与上述相同。
较优选地，式ⅰ-2化合物在梅本试剂的作用下制备得到三氟甲基醛基化合物，
r1,r3,r4的定义与上述相同。
更优选地，制备3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醛，
r3,r4的定义与上述相同。
上述三氟甲基化反应中，梅本试剂与烯胺化合物的摩尔用量比为1:0.8～5。
较优选地，摩尔用量比为1:0.8～2.5。
上述三氟甲基化反应可以在有机溶剂中进行或无需有机溶剂，所述有机溶剂为酯类，醚类，腈类，卤代烷烃类，芳香烃类，胺类，含硝基的溶剂，含硫类溶剂或碳氢类溶剂。
所述酯类可以为醋酸异丙酯或乙酸乙酯；所述醚类可以为甲基叔丁基醚；所述卤代烷烃类可以为二氯甲烷；所述腈类可以为乙腈；所述芳香烃类可以为甲苯；所述胺类可以为dmf，dma或nmp；所述含硝基的溶剂为硝基甲烷；所述含硫类溶剂可以为dmso，所述碳氢类溶剂可以为正庚烷。
上述三氟甲基化反应的反应温度可以为20℃～50℃。
上述式ⅰ化合物的制备由醛类化合物与胺类化合物经mannich反应制备，可用反应式表示如下：
其中，r1为烷基，r2为烷基或氢。r3为烷基，r4为苄基，或者r3,r4与n原子连成五元n杂环,r5，为氢或苄基。
如当式ⅰ化合物具体结构如下时：
可按照现有文献中的方法将异丁醛与四氢吡咯经mannich反应，
当式ⅰ化合物具体结构如下时：
可用异丁醛与n-甲基苄胺反应制备，
上述式i’-1化合物由羰基化合物制备，可以参考journaloforganicchemistry,74(24),9292-9304；2009。反应式如下：
本发明上述三氟甲基醛基化合物可进一步经氧化反应制备三氟甲基羧基化合物，反应式如下：
其中，r1为烷基，r2为烷基或氢或r1,r2并构为环。
较优选地，制备得到的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醛等醛基化合物进一步经氧化反应制备3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸，反应式如下：
所述氧化试剂为本领域常用的氧化醛基为羧基的试剂，如亚氯酸钠，过氧水等。
或者经水解，制备1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸，
其中，x为s,o,n,p，r5为烷基，较优选地，为s，
本发明提供了一种三氟取代羧酸化合物的制备方法，是相比于现有技术中的工艺路线具备显著优势的。体现在低成本，高收率上。为三氟甲基取代羧酸化合物的工业化生产提供了另一条替代的方案路线。本发明非常成功的运用梅本试剂的亲电全氟烷基化反应，比较预料不到的是亲电全氟烷基化反应的同时，反应中同时出现了电子的重排，使得带碳碳双键的底物不仅被全氟甲基化，而且生成了醛基或羰基化合物。因而，本发明的技术方案非常具备创造性。
具体实施方式
实施例1：
取500ml四口烧瓶，n-甲基苄胺(20g，165mmol)，甲苯(200ml)搅拌5分钟后，开始滴加异丁醛(24g，332.8mmol)，控制在25～30分钟内滴毕，然后升温至90～105℃，回流带水1小时即可反应彻底，最后控制内温100～120℃常压蒸馏，彻底蒸除多余的异丁醛和甲苯后，等到淡黄色油状物(27.48g，156.79mmol)，摩尔收率95％。
实施例2：
取500ml四口瓶，投入异丁醛(100g，1.39mol)，降温至-5℃～0℃，开始滴加四氢吡咯(96g，1.35mol)，控制-5℃～0℃内滴加，滴毕后，升温至110℃～115℃回流反应1.5小时。反应毕，反应液于80℃减压浓缩至干，得淡黄色油状液体(172.1g,1.37mol)，摩尔收率99.1％。
实施例3：
取250ml四口瓶，投入实施例1制备得到的烯胺化合物(10g，82.52mmol)、氯盐化合物(15.45.g，47.58mmol)、acn120ml，45℃～50℃下保温2小时nmr含量检测后，45℃～55℃下，减压蒸馏得到产物与acn的混合液(净含量：5.71g，40.78mmol)，摩尔收率85.7％.
实施例4：
取250ml四口瓶，投入实施例2制备得到的烯胺化合物(20g，159.7mmol)、氯盐化合物(20.6g，63.4mmol)、acn(50ml)，55℃～60℃下保温1小时，nmr含量检测后，45℃～55℃下，减压蒸馏得到产物与acn的混合液(净含量7.3g，52.2mmol)，摩尔收率82.3％.
实施例5：
取1000ml四口烧瓶，投入实施例3或实施例4制备得到的acn溶液(净含量：15g，107.1mmol)，磷酸二氢钠(25.5g，212.5mmol)，双氧水(79.5g，4.25mol)，亚氯酸钠(145.5g，1.61mol)，在15℃～25℃下，反应6小时即可反应彻底，加入亚硫酸钠(241.5g，1.7mol)破坏后，加入mtbe(300ml)萃取一次即可，通过减压蒸馏，得到白色固体(15.5g，99.27mmol)，摩尔收率92.69％。
实施例6：
将化合物i’-1(103g，509mmol)、吡啶(16.1g，509mmol)，dmf(400ml)投入反应瓶，保持20℃下分批加入氯盐化合物，之后搅拌。反应结束后加入水4000ml，使用己烷1500ml，过滤，取滤液静止分层。取己烷层备用，水层用己烷1000ml萃取，合并己烷层，蒸干得到1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸乙硫醇酯(85.8g，433mmol)，收率85％。
1hnmr400mhz(cdcl3)：δ1.28(3h,t,j＝7.34),1.4-1.46(2h,m),1.51-1.58(2h,m),2.95(2h,q,j＝7.34).
13cnmr100mhz(cdcl3)：δ14.3(d,j＝1.82),14.3,23.5,34.98(q,j＝32.86),124.49(q,j＝271.15),193.67.
19fnmr376mhz(cdcl3)：δ66.07.
实施例7：
将1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸乙硫醇酯(85.8g，433mmol)、甲醇900ml投入反应瓶，搅拌溶解；将氢氧化钠(26g，650mmol)，溶解于水600ml后加入反应瓶中，室温搅拌。反应结束后蒸出甲醇，残余溶液使用二氯甲烷300ml萃取，取水层。将水层使用盐酸调ph至2。使用二氯甲烷萃取三次，每次200ml，合并二氯甲烷层，蒸干得到1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸(63.3g，411mmol)，收率95％。