本发明涉及药物化合物的制备方法，具体涉及一种甲磺酸达比加群酯合成工艺的杂质n-[(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并咪唑)-5-羰基]-n-2-吡啶基-3-丙酸乙酯的合成方法。
背景技术：
甲磺酸达比加群酯，商品名：泰毕全(pradaxa)，化学名为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐，化学结构式见如下式1。甲磺酸达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研制开发的一种新型合成的直接凝血酶抑制剂，属非肽类的凝血酶抑制剂，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。达比加群酯可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整，是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(dtis)。
在甲磺酸达比加群酯的原研合成工艺中会产生一种重要的工艺杂质n-[(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并咪唑)-5-羰基]-n-2-吡啶基-3-丙酸乙酯(db02-1m)，其会影响主要中间体db02(其化学结构见如下式2)的产品质量和收率。因此，化合物db02-1m对于化合物db02及其终产品的质量研究具有重要意义。
对于化合物db02-1m的制备，文献(ip.comjournal,13(12b),1-8；2013)中提到，先在乙腈溶剂中反应4h，再在甲苯中反应3h得到，其具体反应条件、产品产量及质量不得而知。
因此，迫切需要提供一种易合成且易获得高纯度db02-1m的制备工艺，为中间体化合物db02及其终产品的杂质研究进行定性和定量。
技术实现要素：
本发明涉及了一种n-[(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并咪唑)-5-羰基]-n-2-吡啶基-3-丙酸乙酯的合成方法，其反应式如下：
其包括如下步骤：
1)如上所示化合物sm02与化合物cdi在溶剂中搅拌加热反应；
2)反应结束后，将反应液冷却至室温或以下，经后处理得到化合物db02-1m粗品；
所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧己环、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯的其中一种。
本发明的某些实施方式中，所述的溶剂加入量为10-25ml/gsm02。
优选地，步骤1)中，化合物sm02与化合物cdi反应时，反应温度为室温至溶剂的回流温度(之间)。
优选地，步骤2)中，所述溶剂为甲苯、二甲苯时，反应结束后，将反应液冷却至室温或以下后，过滤，得到db02-1m粗品。
优选地，步骤2)中，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿时，步骤2)中，反应结束后，将反应液冷却至室温或以下后，加入水搅拌洗涤，然后水相经二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到化合物db02-1m粗品。
优选地，所述溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧己环时，步骤2)中，反应结束后，将反应液冷却至室温或以下后，将反应液直接浓缩，残余物经二氯甲烷溶解，加入水搅拌洗涤，然后水相经二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到化合物db02-1m粗品。
本发明的某些实施方式涉及的合成方法包含对得到的db02-1m化合物纯化的步骤，即使用乙酸乙酯将步骤2)中得到的db02-1m化合物粗品在室温至乙酸乙酯的回流温度(之间)的反应温度内打浆，打浆结束后，冷却至室温或以下，过滤得到高纯度的化合物db02-1m。
优选地，所述乙酸乙酯的用量为10-25ml/gsm02。
本发明涉及的合成方法中，所述的化合物sm02与化合物cdi的摩尔比为sm02:cdi＝1:1～1.5，优选1:1.1～1.30。
涉及的合成方法获得的化合物db02-1m的hplc纯度99.5％以上，单杂小于0.1％，总杂小于0.5％。
另一方面地，本发明涉及的合成方法的实施方式可以为但不限于如下所述的合成方法，其包括：
室温下，依次将如上所示化合物sm02与化合物cdi加入到反应瓶中，化合物sm02与化合物cdi的摩尔比为1:1～1.5，随后加入溶剂(10-25ml/gsm02)，搅拌，加热反应1-1.5h，加热温度为室温至溶剂的回流温度。tlc监测反应。反应完成后，将反应液冷却至室温或以下，过滤，得到化合物db02-1m粗品。使用乙酸乙酯(10-25ml/gsm02)将db02-1m粗品在室温至乙酸乙酯的回流温度内打浆，打浆时间0.5-1h，打浆结束后，冷却至室温或以下，过滤得到高纯度的化合物db02-1m。
本发明的积极进步效果在于：与现有制备化合物db02-1m的技术相比，本发明反应溶剂单一，条件温和，操作简便，无需分步进行反应，易得到高纯度的化合物db02-1m(hplc含量在99.8％以上，单杂小于0.1％)，优选后的工艺大大缩短反应时间，反应时间1-1.5h，且产物收率高，90％以上。此工艺适合于工业化生产。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，实施例仅用于更具体的说明本发明优选的实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。在下述制备实施例中，核磁共振由varianinova-400型核磁共振仪测定，tms为内标，化学位移单位为ppm；hplc由waters1525高效液相色谱仪测定。
实施例1.制备n-[(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并咪唑)-5-羰基]-n-2-吡啶基-3-丙酸乙酯
室温下，依次将原料化合物sm02(2.00g，5.84mmol)与化合物cdi(1.18g，7.30mmol)加入到反应瓶中，随后加入甲苯(50.0ml)。搅拌，加热至回流。1.5h后，tlc监测反应，反应完成。将反应液冷却至室温，有白色固体析出。过滤，滤饼抽干后，将其加入到盛有50ml乙酸乙酯的反应瓶中，加热，回流0.5h。然后冷却至室温，过滤，滤饼使用乙酸乙酯淋洗1次，抽干后，将滤饼于55℃下减压干燥。得到白色粉状物(2.05g，5.55mmol)，hplc含量99.80％，单杂小于0.1％[hplc归一化法：色谱柱xbridgec18柱(250×4.6mm5μm)；流动相，以0.01mol/l磷酸二氢钾缓冲液(ph3.0)(取1.36g磷酸二氢钾，加水至1000ml，用磷酸调节ph值至3.0)为流动相a，以甲醇为流动相b，梯度洗脱(0→15min：a75％→45％，15→40min：a45％→25％，40→50min：a25％，50→52min：a25％→75％，52→60min：a75％，)检测波长310nm；柱温40℃；流速，1.0ml/min]，收率95.08％。esi-ms(m/z)：369.15[m+h]+，391.13[m+na]+，759.28[2m+na]+。1hnmr(400mhz，dmso)δ：10.88(s，1h)，8.40(d，j＝3.5hz，1h)，7.59(td，j＝7.8，1.7hz，1h)，7.14(dd，j＝7.1，5.1hz，1h)，6.90(q，j＝8.4hz，4h)，4.20(t，j＝7.1hz，2h)，3.96(q，j＝7.1hz，2h)，3.21(s，3h)，2.65(t，j＝7.1hz，2h)，1.11(t，j＝7.1hz，3h)。
实施例2.制备n-[(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并咪唑)-5-羰基]-n-2-吡啶基-3-丙酸乙酯
室温下，依次将原料化合物sm02(2.00g，5.84mmol)与原料化合物cdi(1.18g，7.30mmol)加入到反应瓶中，随后加入二氯甲烷(50.0ml)。搅拌，加热至回流。12h后，tlc监测反应，反应基本停止。将反应液冷却至室温，加入50ml水，搅拌0.5h。分液后，水相二氯甲烷(20ml)萃取1次，减压浓缩得到db02-1m粗品。加入50ml乙酸乙酯，加热，回流0.5h。然后冷却至室温，过滤，滤饼使用乙酸乙酯淋洗1次，抽干后，将滤饼于55℃下减压干燥。得到白色粉状物(1.86g，5.04mmol)，hplc含量99.82％，单杂小于0.1％[hplc归一化法：色谱柱xbridgec18柱(250×4.6mm5μm)；流动相，以0.01mol/l磷酸二氢钾缓冲液(ph3.0)(取1.36g磷酸二氢钾，加水至1000ml，用磷酸调节ph值至3.0)为流动相a，以甲醇为流动相b，梯度洗脱(0→15min：a75％→45％，15→40min：a45％→25％，40→50min：a25％，50→52min：a25％→75％，52→60min：a75％，)检测波长310nm；柱温40℃；流速，1.0ml/min]，收率86.28％。
实施例3.制备n-[(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并咪唑)-5-羰基]-n-2-吡啶基-3-丙酸乙酯
室温下，依次将原料化合物sm02(2.00g，5.84mmol)与化合物cdi(1.16g，7.15mmol)加入到反应瓶中，随后加入四氢呋喃(45.0ml)。搅拌，加热至回流。15h后，tlc监测反应，反应基本停止。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物使用二氯甲烷(50ml)溶解，加入(50ml)水搅拌洗涤，水相使用二氯甲烷(20ml)萃取1次，合并有机相，浓缩得到化合物db02-1m粗品；将其加入到盛有50ml乙酸乙酯的反应瓶中，加热至回流0.5h。然后冷却至室温，过滤，滤饼使用乙酸乙酯淋洗1次，抽干后，将滤饼于55℃下减压干燥。得到白色粉状物(1.00g，2.71mmol)，hplc含量99.70％，单杂小于0.1％[hplc归一化法：色谱柱xbridgec18柱(250×4.6mm5μm)；流动相，以0.01mol/l磷酸二氢钾缓冲液(ph3.0)(取1.36g磷酸二氢钾，加水至1000ml，用磷酸调节ph值至3.0)为流动相a，以甲醇为流动相b，梯度洗脱(0→15min：a75％→45％，15→40min：a45％→25％，40→50min：a25％，50→52min：a25％→75％，52→60min：a75％，)检测波长310nm；柱温40℃；流速，1.0ml/min]，收率46.33％。
实施例4.制备n-[(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并咪唑)-5-羰基]-n-2-吡啶基-3-丙酸乙酯
室温下，依次将原料化合物sm02(2.00g，5.84mmol)与化合物cdi(0.95g，5.86mmol)加入到反应瓶中，随后加入甲苯(48.0ml)。搅拌，加热至回流。2.5h后，tlc监测反应，反应基本结束。将反应液冷却至室温，有白色固体析出。过滤，滤饼抽干后，将其加入到盛有50ml乙酸乙酯的反应瓶中，加热，回流0.5h。然后冷却至室温，过滤，滤饼使用乙酸乙酯淋洗1次，抽干后，将滤饼于55℃下减压干燥。得到白色粉状物(1.83g，4.96mmol)，hplc含量99.78％，单杂小于0.1％[hplc归一化法：色谱柱xbridgec18柱(250×4.6mm5μm)；流动相，以0.01mol/l磷酸二氢钾缓冲液(ph3.0)(取1.36g磷酸二氢钾，加水至1000ml，用磷酸调节ph值至3.0)为流动相a，以甲醇为流动相b，梯度洗脱(0→15min：a75％→45％，15→40min：a45％→25％，40→50min：a25％，50→52min：a25％→75％，52→60min：a75％，)检测波长310nm；柱温40℃；流速，1.0ml/min]，收率84.86％。
实施例5.制备n-[(1-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并咪唑)-5-羰基]-n-2-吡啶基-3-丙酸乙酯
室温下，依次将原料化合物sm02(10.00g，29.21mmol)与化合物cdi(5.92g，36.51mmol)加入到反应瓶中，随后加入甲苯(150.0ml)。搅拌，加热至回流。1.5h后，tlc监测反应，反应完成。将反应液冷却至室温，有白色固体析出。过滤，滤饼抽干后，将其加入到盛有100ml乙酸乙酯的反应瓶中，加热，回流0.5h。然后冷却至室温，过滤，滤饼使用适量乙酸乙酯淋洗1次，抽干后，将滤饼于55℃下减压干燥。得到白色粉状物(10.20g，27.65mmol)，hplc含量99.85％，单杂小于0.1％[hplc归一化法：色谱柱xbridgec18柱(250×4.6mm5μm)；流动相，以0.01mol/l磷酸二氢钾缓冲液(ph3.0)(取1.36g磷酸二氢钾，加水至1000ml，用磷酸调节ph值至3.0)为流动相a，以甲醇为流动相b，梯度洗脱(0→15min：a75％→45％，15→40min：a45％→25％，40→50min：a25％，50→52min：a25％→75％，52→60min：a75％，)检测波长310nm；柱温40℃；流速，1.0ml/min]，收率94.66％。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。