本发明涉及一种绿色合成磷酸苯丙哌林中间体的方法，其属于医药中间体技术领域。
背景技术
磷酸苯丙哌林是一种非麻醉性强效镇咳药。具有双重镇咳作用的特点,适用于各种原因引起的干咳。不但作用于咳嗽中枢，也直接作用于气管粘膜、肺泡膜传导神经，且无一般麻醉性镇咳剂便秘和抑制呼吸等副作用，未发现耐药性及成因瘾性。该药为目前世界上广泛使用的镇咳药之一。
但是该方法中存在一些问题，苄基化和氯化步骤产率低，苄基化反应过程中，首先必须先活化al2o3，然后才能进行，而且需要al2o3的量很大，最后产生铝盐等污染物，且反应时间长，温度高，选择性，产率差，提纯困难；提高成本。得到(2-苄基苯基)2-氯丙基醚的氯化过程实用二氯亚砜，吡啶和苯，反应过程中有二氧化硫和氯化氢腐蚀性污染物，并且选择性差，产率低，后处理十分困难。并且吡啶和苯都是剧毒，对人和环境带了不可避免的灾害。并且对于医药中间体行业，反应过程中反应产率、目标产物的纯度与整条工艺是否达标有非常大的关系，因此流程中很多关键的步骤需要得到改进和优化。
技术实现要素：
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种绿色合成磷酸苯丙哌林中间体的方法，以传统的原料苯酚和苯甲醇底物，在苄基化反应过程中引入1，1，3，3-四三氟甲磺酰基丙烯(ttp)/六氟异丙醇(hfip)催化体系，以减少操作流程，以提高反应的产率；在(2-苄基苯氧基)-2-丙醇氯化成(2-苄基苯基)2-氯丙基醚一步中，采用了引入甲基二氯硅烷，无水三氯化铁，乙二醇二甲醚反应体系，产率高达90％以上，成功的避免了二氧化硫，氯化氢，苯和吡啶做反应条件带来的环境污染，后处理的难度和操作危险等问题。优化这两步反应，流程大为简化，生产成本得到降低，实验安全性大幅提高，并且符合绿色现代化生产要求
本发明所采用的技术方案是：
一种绿色合成磷酸苯丙哌林中间体的方法，磷酸苯丙哌林的结构式如下：
该方法包括如下步骤：
(1)在三口烧瓶里，依次加入苯酚，1，1，3，3-四三氟甲磺酰基丙烯(ttp),苯甲醇，加入质子溶剂六氟异丙醇(hfip)做反应溶剂。加热至100℃反应24小时，反应结束后，减压蒸馏出溶剂，苯酚，苯甲醇，烘干；得目标产物a。
(2)在三口烧瓶里，依次加入化合物a,50％naoh水溶液(500g氢氧化钠+500g纯净水)，搅拌升温到65℃，缓慢加入环氧丙烷，反应1h，然后缓慢升温至100℃，反应3h,反应结束，加酸调节溶液ph＝7，用甲苯反复萃取，合并萃取相，减压旋干溶剂，用乙醇重结晶得到淡黄色固体b。
(3)在三口烧瓶里加入化合物b，甲基二氯硅烷，无水三氯化铁，，乙二醇二甲醚作为反应溶剂,加热到84℃回流，反应4小时。反应结束后减压除去溶剂，烘干，粗产品用pe:dcm＝2:1进行柱层析。得到粗产物c(4)再三口反应瓶中分别加入氯化物d及哌啶，抽真空充氮气，升温至140℃反应三天，反应完毕降至室温，抽滤除出固体，滤液减压蒸馏除出吡啶，用乙酸乙酯重结晶得到苯丙哌林粗品。
(5)苯丙哌林粗品d，加入甲苯作溶剂，搅拌使d全部溶解，用1mol/l的稀盐酸洗涤甲苯层两次，再用饱和食盐水洗两次，甲苯层加入10％磷酸，调节溶液至ph＝4.0～5.0，搅拌过夜，分出水层，反应液加热至55℃，加入丙酮，加热回流半小时，冰水浴降温，减压过滤，烘干，得到粗产品。
(6)将出产物加入重结晶瓶子里，慢慢加入丙酮加热到60℃。使之全溶，冷却至室温，得到白色晶体。
本发明的有益效果是：磷酸苯丙哌林作为一种非常重要的医药中间体，有着诸多的医疗用途，需求量非常大。我们通过引用1，1，3，3-四三氟甲磺酰基丙烯(ttp)/六氟异丙醇(hfip)催化体系，优化了反应方案，使得反应的产率大幅度提高，产率可达到95％-100％。反应的选择性得到增加，并且在氯化反应中，引入甲基二氯硅烷，无水三氯化铁，乙二醇二甲醚反应体系产率高达90％以上，成功的避免了二氧化硫，氯化氢，苯和吡啶做反应条件带来的环境污染，后处理的难度和操作危险等问题，降低了环境污染和后处理的难度；且操作容易，处理简单。经过一系列的反应可以得到目标产物磷酸苯丙哌林，避免用al2o3先活化再反应，生产流程大为简化，提高了选择性，产率大幅度提高。最终的产品为白色的粉末或结晶性粉末，无臭，味苦，纯度为99.5％，纯度非常高，成功的避免了工业常采用的al2o3催化剂带来的环境污染，操作危险等问题；并且该工艺中磷酸苯丙哌林总产率为70.7％。采用这种优化后的合成路线，具有产率大幅度提高，降低了成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：邻苄基酚的合成
在500ml三口烧瓶里，依次加入1，1，3，3-四三氟甲磺酰基丙烯(ttp)(90.63g,159mmol),苯酚(10g,106mmol),，苯甲醇(13.78g,127.2mmol)，加入200ml六氟异丙醇(hfip)做反应溶剂。加热至100℃反应24小时，反应结束后，减压蒸馏溶剂，苯酚，苯甲醇。烘干；，得目标产物a，得到白色固体18.9g,产率为97.0％。ms(ei):m/z:184.0888([m]+)。
实施例2：(2-苄基苯氧基)-2-丙醇的合成
在500ml三口烧瓶里，依次加入化合物a(18.9g,103mmol)50％naoh水溶液(500g氢氧化钠+500g纯净水)36g，搅拌升温到65℃，缓慢加入环氧丙烷(7.160g,123.6mmol)，反应1h，然后缓慢升温至100℃，反应3h,反应结束，加酸调节溶液ph＝7，用甲苯反复萃取，合并萃取相，减压旋干溶剂，用乙醇重结晶得到淡黄色固体b(23.5g,收率100％)。；
实施例3：(2-苄基苯基)2-氯丙基醚
在500ml三口烧瓶里加入化合物b(23.5g，103mmol)，甲基二氯硅烷(14.22g,123.6mmol)，无水三氯化铁(1.67g,10.3mmol)，乙二醇二甲醚200ml作为反应溶剂加热到84℃回流反应4小时，反应结束后减压除去溶剂，烘干。用乙酸乙酯重结晶得到白色固体c(23.8g),产率为88.59％。ms(ei):m/z:260.0968([m]+)。
实施例4：苯丙哌林的合成
500ml三口反应瓶中分别加入氯化物d(23.8g,912mmol)及哌啶(35.727g)，抽真空充氮气，升温至140℃反应三天，反应完毕降至室温，抽滤除出固体，滤液减压蒸馏除出吡啶，用乙酸乙酯重结晶得到苯丙哌林粗品d(25.36g)。产率90％。ms(ei):m/z:309.2093([m]+)。
实施例5：磷酸苯丙哌林的合成
在500ml单口瓶中加入苯丙哌林粗品d(25.36g，820mmol)加入甲苯100ml作溶剂，搅拌使d全部溶解，用1mol/l的稀盐酸300ml*2洗涤甲苯层两次，再用饱和食盐水200ml*2洗两次，甲苯层加入10％磷酸75.0g，调节溶液至ph＝4.0～5.0，搅拌过夜，分出水层，反应液加热至55℃，加入丙酮60ml，加热回流半小时，冰水浴降温，减压过滤，烘干，得到粗产品。
得到粗产品，再用丙酮进行重结晶得到精品磷酸苯丙哌林30.5g,产率为91.40％。ms(ei):m/z:407.1862([m]+)。
实施例6：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表
表1.新工艺与传统工艺产率衡算表
由上表一可知，传统工艺中磷酸苯丙哌林总产率为35.26％,新工艺中磷酸苯丙哌林总产率为70.7％,由原来的15.2g翻一倍到30.5g。不仅降低了成本，还提高了产率，增加了工厂的收入，提高了利润。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。
改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。