(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇的合成方法与流程

本发明涉及有机合成领域，特别地涉及(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇的制备方法。

背景技术：

(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇(cas号：72768-97-9)，也已知为(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊二烯-5-基)-甲醇，是一种非常重要的精细化工中间体，可用于医药化合物的合成；如2015年vertex公司新上市肺癌及肺部纤维化药物orkambi的关键活性成分lumacaftor以及2018年新上市药物symdeko活性成分tezacaftor的合成，都需要以(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇作为原料，其化学结构式如下所示：

目前，对于(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇的合成方法，已知主要有如下两种：专利申请cn102743385a说明书第62页报道了以5-溴-2,2-二氟胡椒环为原料，在使用钯催化剂(四(三苯基膦)钯)催化下与一氧化碳甲醇进行插碳反应生成2,2-二氟胡椒环-5-甲酸甲酯，再通过四氢铝锂还原制备(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇，两步反应收率76％。这种合成方法存在的缺点在于：首先作为重要还原剂的四氢铝锂，常用于酯、羧酸和酰胺的反应中，虽然其在120℃以下和干燥空气中相对稳定，但遇水即发生爆炸性分解，使用危险性大，对反应操作条件要求高，一旦操作不当易形成事故。而且，除了工艺安全性外，还原剂四氢铝锂价格较高，造成产品生产成本高。另外，该工艺使用一氧化碳并在较高压力下(55psi)下进行，对设备密封性要求很高，容易发生一氧化碳泄露等中毒风险。

第二种合成方法在专利申请cn101910134a中有介绍，具体地，在该专利申请的说明书第31页报道了以2,2-二氟胡椒环-5-甲酸为原料，以氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠为还原剂还原制得(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代1-5-基)甲醇的工艺。同样，该方法采用2,2-二氟胡椒环-5-甲酸为原料，原料不易获得且成本较高，而且采用的还原剂氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠(商品名)的价格昂贵。

鉴于现有技术中对于(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代1-5-基)甲醇的制备工艺存在上述多种问题，尤其是生产成本较高(单是原料成本就超过3000元/千克)，尽管上述工艺可以在实验室内制备小批量产品用于临床试验等研究，但不适合大规模的工业化生产，故而，对于经济高效且安全地制备(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代1-5-基)甲醇，人们一直在进行研究和探索。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题之一在于克服现有技术中存在的(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇合成工艺中对于实验条件要求高、工艺危险、还原剂价格昂贵等缺陷，提供一种对简单易行、成本更低、适合工业化生产的制备(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代1-5-基)甲醇的方法。

本发明人经过大量的研究和实验，出人意料地发现通过格氏反应的方法在苯环上引入醛基，最后通过将醛基还原成为苄醇，可以以高产率获得目标产物。

并且，本发明的原料之一，5-溴-2,2-二氟胡椒环，既可以商购获得，也可以通过购买廉价且易得的2,2-二氟胡椒环(市场价格仅为150～200元/kg)作为原料，自行通过溴化反应而制得。

经过小试以及中试实验的验证，本发明的方法在工艺及产品质量上是稳定的。而且，在本发明的方法中，原料成本可以降到1000元/kg以下，比现有工艺降幅超过60％。

具体地，本发明提供(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇的制备方法，其包括如下步骤：

(1)将5-溴-2,2-二氟胡椒环制备为5-溴-2,2-二氟胡椒环格氏试剂；

(2)将步骤(1)中得到的5-溴-2,2-二氟胡椒环格氏试剂与n,n-二甲基甲酰胺反应生成2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-5-甲醛；

(3)将步骤(2)中得到的2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-5-甲醛经还原得到(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇。

本发明还提供如下技术方案：

[1].一种(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代l-5-基)甲醇的合成新工艺，其特征在于，该合成工艺包括如下步骤：将5-溴-2,2-二氟胡椒环在四氢呋喃溶剂中经格氏反应生成格氏试剂，再与dmf反应生成2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-5-甲醛，经硼氢化钠还原生成(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代1-5-基)甲醇。

[2].根据上述[1]所述的(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代1-5-基)甲醇的合成新工艺，其特征在于，格氏反应既可以直接与金属镁屑反应生成格氏试剂，也可以是通过与其他格氏试剂交换制成，用于格氏交换的其他格氏试剂为任何可获得商用格氏试剂，优选异丙基氯化镁，异丙基溴化镁。

[3].根据上述[1]所述的(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代1-5-基)甲醇的合成新工艺，其特征在于，格氏试剂制备反应温度为-10～20℃，优选0～10℃。

[4].根据上述[1]所述的(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代l-5-基)甲醇的合成新工艺，其特征在于，格氏试剂与dmf的反应温度为-30～0℃，优选-20～-10℃。

[5].根据上述[1]所述的(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代l-5-基)甲醇的合成新工艺，其特征在于，5-溴-2,2-二氟胡椒环与dmf的摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.3～1.5。

[6].根据上述[1]所述的(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代l-5-基)甲醇的合成新工艺，其特征在于，5-溴-2,2-二氟胡椒环与格氏试剂的摩尔比为1:0.9～1.30，优选1:1.0～1.1。

[7].根据上述[1]所述的(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代l-5-基)甲醇的合成新工艺，其特征在于，还原反应的溶剂为低级脂肪醇类，优选无水乙醇。

[8]根据上述[1]所述的(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代l-5-基)甲醇的合成新工艺，其特征在于，5-溴-2,2-二氟胡椒环与硼氢化钠的摩尔比为1:0.25～0.50，优选1:0.35～0.40。

附图说明

图1为本发明制备方法中的(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇的合成路线图。

具体实施方式

对于本领域技术人员来说，通过阅读本申请的公开内容，本发明的特征、方面和好处是明显的。尽管本申请的权利要求书具体指出并明确指出了本发明的保护范围，但是根据下文的描述，将会更好地理解本发明。

所有引用文献都全文引入本发明以作参考。本文中的“包含”或“包括”是指可以加入不影响最终结果的其它步骤和其它组分。在本文中，除非另有说明，所有百分比、比率和比例都是按本发明的组合物的总重量计的。

在进行本发明的方法的步骤(1)之前，原料之一的5-溴-2,2-二氟胡椒环除了商购获得之外，还可以通过2,2-二氟胡椒环的溴化得到5-溴-2,2-二氟胡椒环。所述溴化是本领域技术人员技术人员可以通过常规的实验手段而实现的，例如，溴化反应温度可以优选为5-50℃，更优选20-30℃。并且，优选地，溴化反应可以在铁屑作为催化剂的存在下进行。实际起催化作用的是铁与溴素反应生成的三溴化铁，所述催化剂的用量为以2,2-二氟胡椒环的重量计的0.05～0.5％，优选0.1～0.2％。在溴化完成之后，可以进行水汽蒸馏将产物蒸出以得到5-溴-2,2-二氟胡椒环粗品，并进而可以通过常规精馏方式进行提纯。

在本发明的方法的步骤(1)中，将5-溴-2,2-二氟胡椒环制备为如下的5-溴-2,2-二氟胡椒环格氏试剂：

在本发明中，将5-溴-2,2-二氟胡椒环制备为5-溴-2,2-二氟胡椒环格氏试剂的方法没有特别限制，包括但不限于：(1)直接与金属镁反应生成格氏试剂；(2)与其它格氏试剂交换制备。上述其他格氏试剂可以为任何可用的格氏试剂，对此没有特别的限制，优选为异丙基氯化镁，异丙基溴化镁。

当采用其它格氏试剂时，5-溴-2,2-二氟胡椒环与其它格氏试剂的摩尔比为1:0.9～1.30，优选1:1.1～1.2。

在本发明的一个优选实施方式中，将5-溴-2,2-二氟胡椒环在溶剂如四氢呋喃中制备为5-溴-2,2-二氟胡椒环格氏试剂。

在本发明的另一优选实施方式中，将5-溴-2,2-二氟胡椒环制备为5-溴-2,2-二氟胡椒环格氏试剂的反应温度为-10～20℃，优选0～10℃。

在本发明的步骤(2)中，将上述步骤(1)中得到的5-溴-2,2-二氟胡椒环格氏试剂与n,n-二甲基甲酰胺(dmf)反应以生成2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-5-甲醛。

在一个优选的实施方式中，5-溴-2,2-二氟胡椒环格氏试剂与dmf的摩尔比为1:1.0～2.0，优选1:1.3～1.5。

在另一优选的实施方式中，5-溴-2,2-二氟胡椒环格氏试剂与dmf的反应温度为-30～0℃，优选-10～-5℃。

在本发明的方法的步骤(3)中，将上述步骤(2)中获得的2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-5-甲醛经还原得到(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇。

在一个优选的实施方式中，所述还原优选在采用硼氢化钠或硼氢化钾作为还原剂，优选硼氢化钠作为还原剂下进行。更优选地，硼氢化钠以与原料5-溴-2,2-二氟胡椒环之间的摩尔比，即5-溴-2,2-二氟胡椒环与硼氢化钠的摩尔比为1:0.25～0.50，优选1:0.35～0.40进行所述还原反应。

在另一优选的实施方式中，所述还原可以在溶剂存在下进行，所述溶剂包括低级脂肪醇类，优选无水乙醇。

实施例

以下是本发明的非限制性实施例，这些实施例的给出仅是为了说明的目的，而不应理解为对本发明的限定。本领域技术人员可以理解，在不脱离本发明的精神和范围的基础上，对本发明进行许多改变和调整。所用原料试剂如无特殊说明，均为市售。

实施例1

5-溴-2,2-二氟胡椒环的制备

向500l衬四氟搪瓷釜内加入250.0kg(1.581kmol)2,2-二氟胡椒环，搅拌下加入25.0kg铁屑，充入氮气置换釜内空气。控制反应温度20～30℃，在8～10h内滴入250.0kg(1.564kmol)溴素，尾气用液碱吸收。反应结束后，将反应体系抽入另一台2000l装有1000kg冷水的反应釜内，控温30℃以下。滴加100kg25％的亚硫酸氢钠溶液淬灭反应，并滴加32％液碱调节体系ph值至8～9，升温至100℃水汽蒸馏将产品全部蒸出。得到5-溴-2,2-二氟胡椒环粗品约310kg，并经进一步分离得到5-溴-2,2-二氟胡椒环250kg(1.181kmol)，纯度99％，收率75％。

实施例2

2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇的制备(格氏交换法，硼氢化钠还原)

向1l反应瓶中投入40g(0.169mol)实施例1中制备的5-溴-2,2-二氟胡椒环，108g(121.5ml)四氢呋喃，氮气保护下，开动搅拌，将体系降温至-10℃，控制体系温度-10～0℃，向体系下滴加104g(0.202mol)20％异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，控制滴加速度，约3小时滴完。滴毕，反应保温2h。

继续降温至-25℃，滴加18.5g(0.253mol)n,n-二甲基甲酰胺，滴毕保温2h。加入200ml饱和氯化铵溶液淬灭，滴加15％盐酸调整ph值5～6，加入250g二氯甲烷萃取，分层，下层有机相转移至500ml反应瓶60℃下减压浓缩，至无馏分，得中间产物2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-5-甲醛28.6g(0.153mol)。

将体系降温至20～30℃，加入180g无水乙醇，氮气保护，开动搅拌，向体系分批缓慢加入2.55g(0.067mol)硼氢化钠，约3h内加完。加完保温30min，后加入800g水淬灭反应，再加205g二氯甲烷萃取，静置分层，去下层有机相蒸发浓缩，60℃，-0.08mpa(g)下浓缩至无馏分，得产物2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇25.7g，气相色谱测定纯度96％(0.131mol，收率77.7％，以5-溴二氟胡椒环计)。

实施例3

2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇的制备(格氏反应法-镁屑法，硼氢化钠还原)

向500ml三口瓶中投入40g(0.169mol)实施例1中制备的5-溴-2,2-二氟胡椒环，150g四氢呋喃，制备5-溴-2,2-二氟胡椒环的四氢呋喃溶液。

向另一500ml反应瓶内加入25ml四氢呋喃，6.0g(0.247mol)镁屑，1.0g碘。升温60℃回流，氮气保护下，滴加10ml制备好的5-溴-2,2-二氟胡椒环的四氢呋喃溶液引发反应，引发完成后继续滴完，并保温1h。

降温至-5～0℃，滴加18.5g(0.253mol)n,n-二甲基甲酰胺，滴毕保温2h。采用与实施例2类似的方法进行后处理，得中间产物2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-5-甲醛24.5g(0.132mol)。

将体系降温至20～30℃，加入160g无水乙醇，氮气保护，开动搅拌，向体系分批缓慢加入2.55g(0.067mol)硼氢化钠，约3h内加完。加完保温30min，后加入800g水淬灭反应，再加205g二氯甲烷萃取，静置分层，去下层有机相蒸发浓缩，60℃，-0.08mpa浓缩至无馏分，得产物2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇22.2g，气相色谱测定纯度96％(0.112mol，折合收率67％，以5-溴二氟胡椒环计)。

实施例4

2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇的制备(格氏交换法，硼氢化钾还原)

向500ml反应瓶中投入40g(0.169mol)实施例1中制备的5-溴-2,2-二氟胡椒环，108g四氢呋喃，氮气保护下，开动搅拌，将体系降温至0℃，控制体系温度0～10℃，向体系下滴加104g(0.202mol)的20％异丙基氯化镁四氢呋喃溶液，控制滴加速度，约3小时滴完。滴毕，反应保温2h。

继续降温至-5～0℃，滴加18.5g(0.253mol)n,n-二甲基甲酰胺，滴毕保温2h。采用与实施例2类似的方法进行后处理，得中间产物2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-5-甲醛28.6g(0.153mol)。

将体系降温至20～30℃，加入180g无水乙醇，氮气保护，开动搅拌，向体系分批缓慢加入3.62g(0.067mol)硼氢化钾，约3h内加完。加完保温30min，后加入800g水淬灭反应，再加205g二氯甲烷萃取，静置分层，去下层有机相蒸发浓缩，60℃，-0.08mpa浓缩至无馏分，得产物2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇25.7g，气相色谱测定纯度96％(0.131mol，折合收率78％，以5-溴二氟胡椒环计)。

实施例5

中试规模制备2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇的制备(格氏交换法，硼氢化钠还原)

向1500l搪瓷釜中投入100kg(421.9mol)在实施例1中制备的5-溴-2,2-二氟胡椒环，250kg四氢呋喃，氮气保护下，开动搅拌，将体系降温至0℃，控制体系温度0～10℃，向体系下滴加260kg20％异丙基氯化镁(505.6mol)四氢呋喃溶液，控制滴加速度，约3小时滴完。滴毕，反应保温2h。

继续降温至-15～-10℃，滴加46.2kg(632.0mol)n,n-二甲基甲酰胺，滴毕保温2h。加入500l饱和氯化铵溶液淬灭，滴加15％盐酸调整ph值5～6，加入620kg二氯甲烷萃取，分层，下层有机相转移至500l反应瓶60℃下减压浓缩，至无馏分，得中间产物70.0kg(376.1mol)。

将体系降温至20～30℃，加入180kg无水乙醇，氮气保护，开动搅拌，向体系分批缓慢加入6.0kg(158.6mol)硼氢化钠，约3h内加完。加完保温30min，后加入800kg水淬灭反应，再加500kg二氯甲烷萃取，静置分层，去下层有机相蒸发浓缩，60℃，-0.08mpa浓缩至无馏分，得产物2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧代-5-基)甲醇61.7kg(321.6mol)，收率76％，气相色谱测定纯度98％。

上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。