本发明涉及胰高血糖素受体拮抗剂中间体的制备方法，属于化合物制备领域。
背景技术
(s)-4-(1’-(3,5-二甲基-4-(4-叔丁基苯基)苯氧基)-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸是合成胰高血糖素受体拮抗剂adomeglivant的中间体，已有合成路线以4,4,4-三氟碘丙烷为原料制备烷基锌试剂，与对甲氧羰基苯甲酰氯反应，再经磺酸酯化、醚化、水解制得(j.label.compd.radiopharm.2017,60,110.)。
技术实现要素：
本发明的目的是提供以4-((4’,4’,4’-三氟-3’-三氟甲磺酰氧基)丁-2’-烯基)苯甲酸乙酯为原料合成胰高血糖素受体拮抗剂adomeglivant的中间体(s)-4-(1’-(3,5-二甲基-4-(4-叔丁基苯基)苯氧基)-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸的方法。
本发明的技术方案如下：胰高血糖素受体拮抗剂中间体的制备方法，制备过程如下反应式所示：
具体包括如下步骤：
(1)以化学式1所示化合物4-((4’,4’,4’-三氟-3’-三氟甲磺酰氧基)丁-2’-烯基)苯甲酸乙酯为原料，在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)和水的作用下，以n,n-二甲基甲酰胺(dmf)为溶剂，合成化学式2所示化合物4-(4’,4’,4’-三氟丁酰基)苯甲酸乙酯；
(2)将化学式2所示化合物4-(4’,4’,4’-三氟丁酰基)苯甲酸乙酯加到四氢呋喃溶剂中，0℃下加入硼烷四氢呋喃溶液，再加入(s)-3,3-二苯基-1-甲基吡咯烷[1,2-c][1,3,2]硼杂噁唑烷((s)-me-cbs)反应20h，得化学式3所示化合物(r)-4-(1’-羟基-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸乙酯；所述的4-(4’,4’,4’-三氟丁酰基)苯甲酸乙酯、硼烷、(s)-me-cbs的物质的量之比为1:1.5:0.3；
(3)将化学式3所示化合物(r)-4-(1’-羟基-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸乙酯溶于四氢呋喃溶剂中，0℃下，依次加入3,5-二甲基-4-(4’-叔丁基苯基)-苯酚，偶氮二甲酸二异丙酯(diad)，三苯基膦之后移至25℃下反应24h，得化学式4所示化合物(s)-4-(1’-(3,5-二甲基-4-(4-叔丁基苯基)苯氧基)-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸乙酯；所述的化学式3所示化合物(r)-4-(1’-羟基-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸乙酯，3,5-二甲基-4-(4’-叔丁基苯基)-苯酚、偶氮二甲酸二异丙酯、三苯基膦的物质的量之比为1:1.5:1.5:1.5；
(4)将化学式4所示化合物(s)-4-(1’-(3,5-二甲基-4-(4-叔丁基苯基)苯氧基)-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸乙酯加到四氢呋喃溶剂中滴加1mol/l氢氧化钠水溶液，25-28℃下，搅拌12h即得胰高血糖素受体拮抗剂中间体：(s)-4-(1’-(3,5-二甲基-4-(4-叔丁基苯基)苯氧基)-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸，所述化学式4所示化合物(s)-4-(1’-(3,5-二甲基-4-(4-叔丁基苯基)苯氧基)-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸乙酯与氢氧化钠物质的量之比为1:5。
本发明的有益效果如下：本发明所述方法原料价廉易得，条件比较温和，为合成胰高血糖素受体拮抗剂adomeglivant的中间体(s)-4-(1’-(3,5-二甲基-4-(4-叔丁基苯基)苯氧基)-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸提供了一种方便、有效的途径。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
(1)氩气保护下，在25mlschlenk瓶中依次加入化合物1(1mmol)，水(1mmol)，溶剂dmf(5ml)，在低温反应器中降温至-40℃，加入dbu(4mmol)，反应5h，再移入80℃下，反应3h后，乙酸乙酯萃取三次(3×10ml)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(2×10ml)后用无水硫酸钠干燥，通过柱层析获得化合物2，填充料为硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，分离收率75％。
白色固体，熔点：86.8–87.0℃，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(d,j＝8.2hz,2h),8.02(d,j＝8.2hz,2h),4.41(q,j＝7.1hz,2h),3.38–3.18(m,2h),2.75–2.47(m,2h),1.42(t,j＝7.1hz,3h)。
(2)25mlschlenk瓶中，氩气保护下，0℃下加入化合物2(108mg，0.394mmol)加到四氢呋喃(1ml)中，硼烷四氢呋喃溶液0.6ml(1mol/ml)，再慢慢加(s)-me-cbs34mg(0.123mmol)，反应20h后乙酸乙酯萃取三次(3×10ml)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(2×10ml)后用无水硫酸钠干燥，通过柱层析获得化合物3，填充料为硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，分离收率86％，ee值90.2％。
无色液体，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.99(dd,j＝10.9,8.4hz,2h),7.39(d,j＝7.7hz,2h),4.80(t,j＝7.3hz,1h),4.38–4.31(m,2h),2.26–2.14(m,2h),2.05(q,j＝8.0hz),1.39(t,j＝7.1hz,3h)。
(3)25mlschlenk瓶中，氩气保护下，0℃下，依次加入化合物3(70mg，0.253mmol)，3,5-二甲基-4-(4’-叔丁基苯基)-苯酚97mg(0.382mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯77mg(0.381mmol)，三苯基膦100mg(0.381mmol)于四氢呋喃(1ml)中，再移至25℃下反应24h。后处理乙酸乙酯萃取三次(3×10ml)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(2×10ml)后用无水硫酸钠干燥，通过柱层析获得化合物4，填充料为硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，分离收率67％。
白色固体，熔点：109.4–109.9℃，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.96–7.88(m,2h),7.41–7.35(m,2h),7.32–7.25(m,2h),7.05–6.97(m,2h),6.56(s,2h),5.16(d,j＝7.3hz,1h),2.47–2.24(m,2h),2.22–2.02(m,2h),2.05(q,j＝8.0hz,2h),1.95(s,6h),1.39(t,j＝7.1hz,3h),1.36(s,9h)。
(4)25mlschlenk瓶中，氩气保护，室温下，将化合物4(70mg，0.145mmol)加到四氢呋喃(1ml)中再滴加0.7ml氢氧化钠溶液(1mol/l)，搅拌12h。后处理乙酸乙酯萃取三次(3×10ml)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(2×10ml)后用无水硫酸钠干燥，通过柱层析获得(s)-4-(1’-(3,5-二甲基-4-(4-叔丁基苯基)苯氧基)-4’,4’,4’-三氟丁基)苯甲酸，填充料为硅胶，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，分离收率91％。
白色固体，熔点：89.9–90.6℃，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝8.3,2h),7.45(d,j＝8.3,2h),7.36–7.25(m,2h),6.98–6.92(m,2h),6.55(s,2h),5.25(d,j＝7.3hz,1h),2.47–2.24(m,2h),2.22–2.02(m,2h),1.95(s,6h),1.36(s,9h)。