本发明涉及一种异二聚体蛋白，包括组成异二聚体蛋白的单独的多肽、编码这些多肽的核酸序列，本发明还涉及形成异二聚体蛋白的方法。技术背景抗体靶向药物具有特异性高、副作用小、半衰期长等优势，是一种非常具有发展前途的生物治疗的方法。目前fda已批准超过48种抗体药物用于临床疾病治疗，有超过17种抗体药物批准用于肿瘤临床治疗，更多的抗体候选药物正在进行临床前及临床研究。目前，抗体靶向药物已逐渐成为肿瘤临床治疗的重要手段。然而，由于肿瘤发生、发展的复杂性和多因素性，决定了仅仅依靠单一靶标的单靶向抗体很难取得更好的疗效。因此，绝大多数的患者在治疗过程中逐渐产生耐受和复发。因此，迫切需要研发具有更好疗效的靶向抗体用于临床疾病治疗。双/多靶向抗体由于能够靶向多个靶点，具有比单靶向抗体更好的临床应用潜力，是目前靶向抗体研究领域的热点。自然状态下不存在双/多特异性抗体，只能通过特殊方法进行制备。目前fda已经批准的两个双靶向抗体药物blinatumomab和catumaxomab，分别是借助基因工程方法和杂交瘤技术制备的双特异性抗体。然而，由于杂交瘤法生产的双特异抗体，其轻链、重链随机配对产生的多种可能抗体形式，使得双特异抗体生产、纯化变得非常困难。而且，这种大鼠与小鼠杂交瘤生产的双特异性抗体，由于是异种来源，极大限制了其在临床的疗效。因此，目前绝大多数进行临床试验的双靶向抗体药物都是采用基因工程技术进行制备。众所周知，全抗体igg的结构在临床治疗中具有很多优势，对抗体诱导的adcc(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)/adcp(抗体依赖的细胞介导的吞噬作用)杀伤、抗体在肿瘤组织的扩散以及抗体的半衰都具有非常重要的作用。目前knobs-into-holes(kih)技术是制备具有类似全抗体igg结构双/多特异性抗体的主要技术之一。kih技术是将fc中的两个ch3区域接触面进行氨基酸突变，在一侧ch3接触面区域将一个侧链小的氨基酸突变成一个侧链大的氨基酸，同时将另一侧ch3接触面区域的某些氨基酸突变成侧链小的氨基酸。同时，在两个ch3区域之间引入一个二硫键来进一步巩固异二聚体的结合能力。然而在他们研究结果中，依然会有大约5％形成同二聚体(brinkmannu,kontermannre.themakingofbispecificantibodies.mabs.2017；9(2):182–212.)，为后续产业化生产、纯化带来一定困难。为了解决上述问题，本发明公开了一种异二聚体蛋白的制备方法，所涉及的异二聚体蛋白包含两个经过相应改造的ch3区域的多肽，它们相互作用促使两个包含相应改造的ch3区域多肽的异二聚体形成，防止fc错配，避免同二聚体形成。技术实现要素：本发明的一个目的是提供一种异二聚体蛋白。本发明的另一个目的是提供一种异二聚体蛋白的制备方法。在本发明的第一方面，提供了一种异二聚体蛋白，所述异二聚体蛋白包含两个ch3区的相互结合的多肽，其中第一多肽的ch3区和第二多肽的ch3区引入氨基酸突变，在其相互作用面上形成具有极性相互作用的氨基酸对，以形成特异性相互作用的异二聚体蛋白，其中，所述的氨基酸突变包括：第一多肽的ch3区的d356k、q347k和d399k与第二多肽ch3区的k439d、k360e、k409d和k392d；或者第一多肽的ch3区的d356k、q347k和d399k与第二多肽ch3区的k439e、k360e、k409d和k392d。在另一优选例中，所述的氨基酸突变还包括：第一多肽的ch3区的k392c。在另一优选例中，所述的氨基酸突变还包括：第二多肽的ch3区的d399c。在另一优选例中，所述的氨基酸突变包括：第一多肽的ch3区d356k、q347k、d399k和k392c与第二多肽的ch3区k439d、k360e、k409d、k392d和d399c；或所述的氨基酸突变包括：第一多肽的ch3区d356k、q347k、d399k和k392c与第二多肽的ch3区k439e、k360e、k409d、k392d和d399c。在另一优选例中，所述异二聚体的多肽对为选自下组序列所示的多肽对之一：seqidno:18所示的第一多肽和seqidno:20所示的第二多肽；(注：test1-1)seqidno:18所示的第一多肽和seqidno:22所示的第二多肽；(注：test1-2)seqidno:24所示的第一多肽和seqidno:26所示的第二多肽；(注：test1-5)和seqidno:24所示的第一多肽和seqidno:28所示的第二多肽。(注：test1-6)。在另一优选例中，所述异二聚体蛋白为抗体蛋白或融合蛋白。在另一优选例中，所述异二聚体蛋白为双靶向抗体或双靶向融合蛋白。在另一优选例中，所述异二聚体蛋白的结构类型为下述结构之一：包含两条fab/scfv/融合受体或配体-ch2-ch3链的y字体；包含两条fab/scfv/融合受体或配体-ch3链的y字体；包含两条fab/scfv/融合受体或配体-fab/scfv/融合受体或配体-ch2-ch3链的y字体；或包含两条fab/scfv/融合受体或配体-fab/scfv/融合受体或配体-ch3链的y字体。在另一优选例中，所述异二聚体蛋白包括在第一多肽的ch3区与第二多肽的ch3区之间通过氨基酸突变形成二硫键，并且所述二硫键的形成来自第一多肽的ch3区的k392c和来自第二多肽的ch3区的d399c。在另一优选例中，所述异二聚体蛋白包括抗肿瘤的抗体。在本发明的第二方面，提供了一种制备如本发明第一方面所述异二聚体蛋白的方法，所述方法中在第一多肽的ch3区和第二多肽的ch3区引入氨基酸突变，在其相互作用面上形成具有极性相互作用的氨基酸对。在另一优选例中，在ch3区引入氨基酸突变的氨基酸在蛋白的空间结构上分布于两个多肽相互接触面的外周。在另一优选例中，所述方法利用第一多肽的ch3区和第二多肽的ch3区之间形成的正负电荷相互作用和形成二硫键相结合的方式，使得所述二聚体形成。在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂中包含：(i)如本发明第一方面所述的异二聚体蛋白；(ii)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述药物组合物或制剂选自下组：混悬制剂、液体制剂或冻干制剂。在另一优选例中，所述液体制剂为水针制剂。在另一优选例中，所述液体制剂的保存期限为一年至三年，较佳地一年至两年，更佳地一年。在另一优选例中，所述液体制剂的保存温度为0℃-16℃，较佳地0℃-10℃，更佳地2℃-8℃。在另一优选例中，所述冻干制剂的保存期限为半年至两年，较佳地半年至一年，更佳地半年。在另一优选例中，所述冻干制剂的保存温度为≤42℃，较佳地≤37℃，更佳地≤30℃。在另一优选例中，所述药学上可接受的载体包括：表面活性剂、溶液稳定剂、等渗调节剂、缓冲液，或其组合。在另一优选例中，所述溶液稳定剂选自下组：糖类溶液稳定剂、氨基酸类溶液稳定剂、醇类溶液稳定剂，或其组合。在另一优选例中，所述糖类溶液稳定剂选自下组：还原性糖类溶液稳定剂或非还原性糖类溶液稳定剂。在另一优选例中，所述氨基酸类溶液稳定剂选自下组：谷氨酸单钠或组氨酸。在另一优选例中，所述醇类溶液稳定剂选自下组：三元醇、高级糖醇、丙二醇、聚乙二醇，或其组合。在另一优选例中，所述等渗调节剂选自下组：氯化钠或甘露醇。在另一优选例中，所述缓冲液选自下组：tris、组氨酸缓冲液、磷酸盐缓冲液，或其组合。在另一优选例中，所述药物组合物或制剂的施用对象为包括人或非人动物。在另一优选例中，所述非人动物包括：啮齿动物(如大鼠、小鼠)、灵长动物(如猴)。在另一优选例中，所述组分(i)占所述药物组合物或制剂总重量的0.1-99.9wt％，较佳地10-99.9wt％，更佳地20-99.9wt％。在另一优选例中，在所述药物组合物或制剂的施用中，施用的量为0.01-10g/天，较佳地0.05-5000mg/天，更佳地0.1-3000mg/天。在另一优选例中，所述药物组合物或制剂用于抑制和/或治疗肿瘤。在另一优选例中，所述抑制和/或治疗肿瘤包括伴随肿瘤生长相关症状发展的延迟和/或这些症状严重程度的降低。在另一优选例中，所述抑制和/或治疗肿瘤还包括已存在的肿瘤生长伴随症状的减轻并防止其他症状的出现。在另一优选例中，对于肿瘤的治疗，所述药物组合物或制剂可以和其他的抗肿瘤药联合给药。在另一优选例中，所述联合给药的抗肿瘤药选自下组：细胞毒类药物、激素类抗雌激素、生物反应调节剂、单克隆抗体、或其他一些目前机制不明和有待进一步研究的药物。在另一优选例中，所述细胞毒类药物包括：作用于dna化学结构的药物、影响核酸合成的药物、作用于核酸转录的药物、主要作用于微管蛋白合成的药物，或其他细胞毒药。在另一优选例中，所述作用于dna化学结构的药物包括：烷化剂如氮芥类、亚硝尿类、甲基磺酸酯类；铂类化合物如顺铂、卡铂、草酸铂；丝裂霉素(mmc)。在另一优选例中，所述影响核酸合成的药物包括：二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨喋呤(mtx)和alimta等；胸腺核苷合成酶抑制剂如氟尿嘧啶类(5fu、ft-207、卡培他滨)等；嘌呤核苷合成酶抑制剂如6-巯基嘌呤(6-mp)和6-tg等；核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲(hu)等；dna多聚酶抑制剂如阿糖胞苷(ara-c)和健择(gemz)等。在另一优选例中，所述作用于核酸转录的药物包括：选择性作用于dna模板，抑制dna依赖rna聚合酶，从而抑制rna合成的药物如：放线菌素d、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等。在另一优选例中，所述主要作用于微管蛋白合成的药物包括：紫杉醇、泰索帝、长春花碱、长春瑞滨、鬼臼硷类、高三尖杉酯碱。在另一优选例中，所述其他细胞毒药包括：主要抑制蛋白质的合成的门冬酰胺酶。在另一优选例中，所述激素类抗雌激素包括：三苯氧胺、屈洛昔芬、依西美坦等；芳香化酶抑制剂：氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等；抗雄激素：氟它氨rh-lh激动剂/拮抗剂：诺雷德、依那通等。在另一优选例中，所述生物反应调节剂包括：干扰素；白细胞介素-2；胸腺肽类。在另一优选例中，所述单克隆抗体包括：美罗华(mabthera)；cetuximab(c225)；赫赛汀(trastuzumab)；bevacizumab(avastin)；yervoy(ipilimumab)；nivolumab(opdivo)；pembrolizumab(keytruda)；atezolizumab(tecentriq)。在本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述异二聚体蛋白的用途，其特征在于，用于制备治疗肿瘤的药物或抗病毒的药物。在本发明第五方面，提供了一种在包含ch3区的多肽之间形成异二聚体的方法，包括在组成所述多肽的两个ch3区的相互作用面上引入氨基酸突变，形成具有极性相互作用的氨基酸对，以形成特异性相互作用的异二聚体蛋白；其中所述引入氨基酸突变的氨基酸在蛋白的空间结构上分布于两个多肽相互接触面的外周。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1为igg1抗体结构及不同区域示意图；图中：vh为抗体重链可变区，vl为抗体轻链可变区，ch1为抗体重链恒定区1，cl为抗体轻链恒定区，hinge为抗体铰链区，ch2为抗体重链恒定区2，ch3为抗体重链恒定区3。图2为ch3异二聚体形成的空间结构示意图；其中，在ch3异二聚体对照组a、b中，相互作用接触面包括了深色部分和浅色部分，浅色部分表示ch3异二聚体对照组的突变位点在ch3异二聚体相互作用面上的位置；在key1和lock1中，深色部异分表示ch3二聚体相互作用接触面，浅灰色表示test1突变位点在ch3异二聚体相互作用面上的位置。图3显示异二聚体蛋白的几种结构组合示意图；a.为抗体fab、单链抗体(scfv)、受体蛋白膜外区或者配体与抗体铰链区(hinge)或linker以及ch2、ch3串联形成多肽链，借助本发明提供的一对ch3区(或片段)形成特异性的组合；b.为抗体fab、单链抗体(scfv)、受体蛋白膜外区或者配体与抗体铰链区(hinge)或linker以及ch3串联形成多肽链，借助本发明提供的一对ch3区(或片段)形成特异性的组合；c.为抗体fab、单链抗体(scfv)、受体蛋白膜外区或者配体与抗体铰链区(hinge)或linker以及ch3串联形成多肽链，借助本发明提供的一对ch3区(或片段)形成特异性的组合；d.为抗体fab、单链抗体(scfv)、受体蛋白膜外区或者配体通过linker与抗体fab、单链抗体(scfv)、受体蛋白膜外区或配体连接后，与抗体铰链区(hinge)或linker以及ch2和ch3串联形成多肽链，借助本发明提供的一对ch3区(或片段)形成特异性的组合；e.为抗体fab、单链抗体(scfv)、受体蛋白膜外区或者配体通过linker与抗体fab、单链抗体(scfv)、受体蛋白膜外区或配体连接后，与抗体铰链区(hinge)或linker以及ch3串联形成多肽链，借助本发明提供的一对ch3区(或片段)形成特异性的组合；f.为抗体fab、单链抗体(scfv)、受体蛋白膜外区或者配体通过linker与抗体fab、单链抗体(scfv)、受体蛋白膜外区或配体连接后，与抗体铰链区(hinge)或linker以及ch3串联形成多肽链，借助本发明提供的一对ch3区(或片段)形成特异性的组合。图4为改造后ch3-ch3异二聚体蛋白氨基酸突变方式演示图；分别在ch3-ch3野生型氨基酸相应位点突变为如图所示相应氨基酸，其中包括对照组、实验组test1、test1-2、test2、test2-2、test1-5、test1-6。其中对照组包括对照组a、对照组b；test1包括key1、lock1；test1-2包括key1、lock1-2；test2包括key2、lock2；test2-2包括key2、lock2-2；test1-5包括key1-5、lock1-5；test1-6包括key1-5、lock1-6。图5为分子动力学模拟ch3-ch3结构稳定性评价结果；分别对ch3-ch3二聚体的wt及test1、test1-2、test2、test2-2以及对照组进行分子动力学模拟，分别在300k和355k温度下，进行1微秒时间尺度的模拟。采用方均根偏移(rmsd)分析不同时间ch3二聚体空间结构的变化。如图所示，300k温度下都能够保持结构的相对稳定，而在355k高温下，wt依然保持结构的稳定，对照组的结构发生相对较大的波动，而实验组基本保持相对稳定。图6为验证本发明异二聚体蛋白组装效率而设计的试验模型结构示意图；该模型的左侧部分为完整的c225抗体重轻链组合，右侧部分将抗体的fab区用cl替换后组成的ch3异二聚体蛋白验证模型。按照本发明所述的突变位点，分别在左右两侧的ch3区引入相应突变位点。由于左右两侧重链的分子量有显著差异，因此可以快速评价异二聚体蛋白组装效率。图7为异二聚体蛋白聚合稳定性检测结果；分别将pd-1全抗体、对照组和实验组采用pbs稀释至1μg/ml后，在37度水浴孵育1、3、7天后，进行sds/page后采用银染分析其稳定性。图8为采用流式法检测异二聚体蛋白对靶蛋白egfr的结合；将egfr阳性细胞与抗体孵育后，采用荧光二抗染色并采用流式细胞仪检测其平均荧光强度(mfi)。具体实施方式本发明人经过广泛而深入的研究，经过大量地筛选，首次意外地开发了一种异二聚体抗蛋白及其制备方法。该方法是在两个ch3区域相互接触面进行相应极性改造，使得包含ch3区域的多肽形成异二聚体蛋白，有效避免包含ch3区域的多肽形成同二聚体蛋白,进一步降低同聚错配几率。在此基础上完成了本发明。异二聚体蛋白根据本发明的一个方面，所述异二聚体蛋白包括两个包含ch3区的相互结合的多肽，其中第一多肽的ch3区和第二多肽的ch3区引入氨基酸突变，在其相互作用面上形成具有极性相互作用的氨基酸对，以形成特异性相互作用的异二聚体蛋白。与kih技术中将fc中的两个ch3区域接触面的氨基酸进行突变形成异二聚体的方法不同，本发明构建异二聚体蛋白的出发点在于引入氨基酸突变的氨基酸在蛋白的空间结构上分布于两个多肽相互接触面的外周(如图2所示)。在本发明中，用于形成异二聚体的多肽可以是任何至少包含完整ch3区域或部分ch3区域的蛋白，例如抗体蛋白、融合蛋白等。在形成的异二聚体的具体结构中，可选的是下述结构类型：包含两条fab/scfv/融合受体或配体-ch2-ch3链的y字体(如图3a所示)；包含两条fab/scfv/融合受体或配体-ch3链的y字体(如图3b、3c所示)；包含两条fab/scfv/融合受体或配体-fab/scfv/融合受体或配体-ch2-ch3链的y字体(如图3d所示)；包含两条fab/scfv/融合受体或配体-fab/scfv/融合受体或配体-ch3链的y字体(如图3e、3f所示)；以上结构类型仅为示例形式，并不限制本发明，本领域技术人员可以理解的是本发明的要点是在两个多肽的ch3区的氨基酸发生极性相互作用，对于多肽的类型并不限制。进一步地，其中所述第一多肽的ch3区(第一ch3区)在所选择位点的氨基酸突变为带有正电荷的赖氨酸；所述第二多肽的ch3区(第二ch3区)在所选择位点的氨基酸突变为带有负电荷的谷氨酸或天冬氨酸；可选地，还可以在第一ch3区与第二ch3区之间通过氨基酸突变形成二硫键，以形成更为稳定的空间结构。优选地，所述第一ch3区的氨基酸突变位点选自第356、347、399和392位氨基酸，所述第二ch3的氨基酸突变位点选自第439、360、409、392和399位氨基酸。上述突变位点的位置以atwells,ridgwayjbb,wellsja,carterp.stableheterodimersfromremodelingthedomaininterfaceofahomodimerusingaphagedisplaylibrary.-pubmed-ncbi.jmolbiol.1997；270(1):26–35.中ch3区氨基酸编号作为参考模板。更优选地，所述第一ch3区的氨基酸突变选自d356k、q347k、d399k和k392c；所述第二ch3区的氨基酸突变选自k439d、k439e、k360e、k409d、k392d和d339c(见图4)。根据本发明的一个优选实施例，所述异二聚体蛋白的第一ch3区突变为d356k、q347k和d399k，第二ch3区突变为k439d、k360e、k409d和k392d；根据本发明另一个优选实施例，所述异二聚体蛋白的第一ch3区突变为d356k、q347k和d399k，第二ch3区突变为k439e、k360e、k409d和k392d；根据本发明的再一个优选实施例，所述异二聚体蛋白的第一ch3区突变为d356k、q347k、d399k和k392c，第二ch3区突变为k439e、k360e、k409d、k392d和d399c。上述异二聚体蛋白可以是双靶向抗体或双靶向融合蛋白。含异二聚体蛋白的制剂和给药方式所述异二聚体蛋白可以和药学上可以接受的辅料一起组成药物制剂从而更稳定地发挥疗效，这些制剂可以保证本发明的异二聚体蛋白氨基酸核心序列的结构完整性，同时还要保护蛋白质的多官能团防止其降解(包括但不限于凝聚、脱氨或氧化)。所述制剂可以是各种形态，通常情况下，对于液体制剂，通常可以在2℃-8℃条件下至少稳定保存一年，对于冻干制剂，在30℃至少六个月保持稳定。在这里制剂可为制药领域常用的混悬、水针、冻干等制剂，优选水针或冻干制剂。对于本发明的异二聚体蛋白的水针或冻干制剂，其中药学上可以接受的辅料包括表面活性剂、溶液稳定剂、等渗调节剂和缓冲液之一或其组合，其中表面活性剂包括非离子型表面活性剂如聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(吐温20或80)；poloxamer(如poloxamer188)；triton；十二烷基硫酸钠(sds)；月桂硫酸钠；十四烷基、亚油基或十八烷基肌氨酸；pluronics；monaquattm等，其加入量应使异二聚体蛋白的颗粒化趋势最小，溶液稳定剂可以为糖类，包括还原性糖和非还原性糖，氨基酸类包括谷氨酸单钠或组氨酸，醇类包括三元醇、高级糖醇、丙二醇、聚乙二醇之一或其组合，溶液稳定剂的加入量应该使最后形成的制剂在本领域的技术人员认为达到在稳定的时间内保持稳定状态，等渗调节剂可以为氯化钠、甘露醇之一，缓冲液可以为tris、组氨酸缓冲液、磷酸盐缓冲液之一。使用上述异二聚体蛋白及其药物制剂在对包括人在内的动物给药时，给药剂量因病人的年龄和体重、疾病特性和严重性、以及给药途径而异，可以参考动物实验的结果和种种情况，总给药量不能超过一定范围。具体讲静脉注射的剂量是0.1～3000mg/天。本发明的异二聚体蛋白和含有其的药物制剂可以作为抗肿瘤药物用于肿瘤治疗，本发明所称的抗肿瘤药物，指具有抑制和/或治疗肿瘤的药物，可以包括伴随肿瘤生长相关症状发展的延迟和/或这些症状严重程度的降低，它进一步还包括已存在的肿瘤生长伴随症状的减轻并防止其他症状的出现，还也减少或防止转移。上述异二聚体蛋白及其药物制剂还可以和其他的抗肿瘤药联合给药，用于肿瘤的治疗，这些用于联合给药的抗肿瘤药包括但不限于：1、细胞毒类药物(1)作用于dna化学结构的药物：烷化剂如氮芥类、亚硝尿类、甲基磺酸酯类；铂类化合物如顺铂、卡铂和草酸铂等；丝裂霉素(mmc)；(2)影响核酸合成的药物：二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨喋呤(mtx)和alimta等；胸腺核苷合成酶抑制剂如氟尿嘧啶类(5fu、ft-207、卡培他滨)等；嘌呤核苷合成酶抑制剂如6-巯基嘌呤(6-mp)和6-tg等；核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲(hu)等；dna多聚酶抑制剂如阿糖胞苷(ara-c)和健择(gemz)等；(3)作用于核酸转录的药物：选择性作用于dna模板，抑制dna依赖rna聚合酶，从而抑制rna合成的药物如：放线菌素d、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等；(4)主要作用于微管蛋白合成的药物：紫杉醇、泰索帝、长春花碱、长春瑞滨、鬼臼硷类、高三尖杉酯碱；(5)其他细胞毒药：门冬酰胺酶主要抑制蛋白质的合成；2、激素类抗雌激素：三苯氧胺、屈洛昔芬、依西美坦等；芳香化酶抑制剂：氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等；抗雄激素：氟它氨rh-lh激动剂/拮抗剂：诺雷德、依那通等；3、生物反应调节剂：主要通过机体免疫功能抑制肿瘤干扰素；白细胞介素-2；胸腺肽类；4、单克隆抗体：美罗华(mabthera)；cetuximab(c225)；赫赛汀(trastuzumab)；bevacizumab(avastin)；yervoy(ipilimumab)；nivolumab(opdivo)；pembrolizumab(keytruda)；atezolizumab(tecentriq)；5、其他括一些目前机制不明和有待进一步研究的药物；细胞分化诱导剂如维甲类；细胞凋亡诱导剂。制备方法根据本发明的另一方面，提供一种在包含ch3区的多肽之间形成异二聚体的方法，该方法包括在组成所述多肽的两个ch3区的相互作用面上引入氨基酸突变，形成具有极性相互作用的氨基酸对，以形成特异性相互作用的异二聚体蛋白。优选地，所述两个ch3区的相互作用面在蛋白的空间结构上分布于两个多肽相互接触面的外周。根据本发明的另一个方面，具体建立了上述异二聚体蛋白的制备方法。在本发明的异二聚体蛋白制备方法中，可以使用任何合适的载体，可选自pdr1、pcdna3.1(+)、pcdna3.1/zeo(+)、pdhfr之一，表达载体中包括连接有合适的转录和翻译调节序列的融合dna序列。真核/原核宿主细胞均可用于本发明的异二聚体蛋白的表达，真核宿主细胞优选哺乳动物或昆虫宿主细胞培养系统，优选cos、cho、ns0、sf9及sf21等细胞均；原核宿主细胞优选为dh5a、bl21(de3)、tg1之一。可在表达条件下，培养上述的宿主细胞，从而表达异二聚体蛋白，分离或纯化所述的异二聚体蛋白。可以利用亲和层析的方法对本发明公开的异二聚体蛋白进行分离纯化，根据所利用的亲和柱的特性，可以使用常规的方法例如高盐缓冲液、改变ph等方法洗脱结合在亲和柱上的异二聚体蛋白。利用上述方法，可以将异二聚体蛋白纯化为基本均一的物质，例如在sds-page电泳上为单一条带。为验证本发明所描述的ch3异二聚体蛋白，本发明人设计了便于进行验证ch3异二聚体蛋白组合效率的试验验证模型(图6)。如图6所示，左侧部分为完整抗体重轻链组合；为了便于通过分子量大小快速鉴定出ch3异二聚体蛋白组合效率，本发明人在右侧部分，将抗体的抗原结合区(fab)替换为cl。这样的好处是，如果存在ch3异二聚体蛋白的错误组装(ch3同二聚体)，其分子量大小有显著性差异，进而能够快速评价ch3异二聚体蛋白的组装效率。所述制备异二聚体蛋白的方法具体包括以下步骤：1)克隆抗体的可变区基因；2)将抗体重链可变区基因与人抗体igg1抗体ch1及fc区进行融合，构建第一抗体c225vh-ch1-hinge-ch2-ch3融合片段；(本发明中，c225vh指c225抗体重链可变区,ch1为抗体重链恒定区1，hinge为抗体铰链区，ch2、ch3分别为抗体重链恒定区2、3)将第一抗体轻链可变区基因与人抗体cl进行融合，构建第一抗体c225vl-cl融合片段；(本发明中，c225vl指c225抗体轻链可变区，cl指轻链恒定区)将cl与igg1抗体fc区进行融合，构建cl-hinge-ch2-ch3融合片段；3)分别对第一抗体的ch3区域和第二抗体的ch3区域构建突变体，突变方式选自如下(见图4)：第一ch3区突变为d356k、q347k和d399k，第二ch3区突变为k439d、k360e、k409d和k392d；或第一ch3区突变为d356k、q347k和d399k，第二ch3区突变为k439e、k360e、k409d和k392d；或第一ch3区突变为d356k、q347k、d399k和k392c，第二ch3区突变为k439d、k360e、k409d、k392d和d399c；或第一ch3区突变为d356k、q347k、d399k和k392c，第二ch3区突变为k439e、k360e、k409d、k392d和d399c；4)分别将包含第一ch3区突变体的融合基因c225vh-ch1-hinge-ch2-ch3，c225vl-cl以及包含第二ch3区突变体的融合基因cl-hinge-ch2-ch3，装入表达载体；5)将上述装入表达载体的融合基因c225vh-ch1-hinge-ch2-ch3、c225vl-cl、cl-hinge-ch2-ch3进行共转表达，通过分离纯化得到异二聚体蛋白；其中所述表达载体为pcdna3.1(+)(invitrogen公司产品)，用pei法转染293f细胞(thermofisher)，采用无血清培养基培养9天后，用proteina层析柱，通过亲和层析从细胞培养物的上清中纯化得到异二聚体蛋白。本发明的主要优点包括：本发明提供了一种异二聚体抗蛋白及其制备方法。该方法是在两个ch3区域相互接触面进行相应极性改造，使得包含ch3区域的多肽形成异二聚体蛋白，有效避免包含ch3区域的多肽形成同二聚体蛋白,进一步降低同聚错配几率。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如sambrook等人，分子克隆：实验室手册(newyork:coldspringharborlaboratorypress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。如无特别说明，实施例所用的材料和试剂均为市售产品。以下实施例以c225单抗和cl-hinge-ch2-ch3融合蛋白，示例性说明异二聚体的构建过程。本领域技术人员可以根据需要选择其他抗体或蛋白作为形成异二聚体的第一多肽和第二多肽。实施例1：第一抗体可变区克隆参照专利(pct/us1996/009847),合成c225重链可变区基因和轻链可变区基因，分别命名为c225vh和c225vl。抗体信号肽氨基酸序列mgwsciilflvatatgvhs。seqidno：2显示c225重链可变区的氨基酸序列，其核苷酸序列为seqidno：1；seqidno：4为c225轻链可变区的氨基酸序列，其核苷酸序列为seqidno：3。实施例2：人源igg1抗体cl、重链ch1、fc区的克隆用淋巴细胞分离液(生工生物工程股份有限公司产品)分离健康人淋巴细胞，用trizol试剂(life公司产品)提取总rna，根据文献(clonedhumanandmousekappaimmunoglobulinconstantandjregiongenesconservehomologyinfunctionalsegments.hieterpa,maxee,seidmanjg,maizeljvjr,lederp.cell.1980nov；22(1pt1):197-207.)和文献(thenucleotidesequenceofahumanimmunoglobulincgamma1gene.ellisonjw,bersonbj,hoodle.nucleicacidsres.1982jul10；10(13):4071-9.)采用rt-pcr反应扩增抗体轻链恒定区，重链恒定区ch1以及fc区基因。其中信号肽基因为atgggatggtcatgtatcatcctttttctagtagcaactgcaaccggtgtacattcc。pcr产物经琼脂糖凝胶电泳纯化回收并克隆到pgem-t载体中，测序验证后确认获得了正确的克隆。其中cl核苷酸序列为seqidno：5,其氨基酸序列为seqidno：6；fc核苷酸序列为seqidno：7,其氨基酸序列为seqidno：8；ch1核苷酸序列为seqidno：9,其氨基酸序列为seqidno：10。实施例3：融合蛋白基因片段构建采用overlappcr的方法将实施例1和2中得到的基因片段进行融合，将实施例1中克隆的抗体重链可变区c225vh、igg1抗体ch1及fc区融合，形成c225vh-ch1-hinge-ch2-ch3融合片段；将实施例1中克隆的抗体轻链可变区vl与实施例2中克隆的轻链恒定区融合，形成c225vl-cl融合片段；将实施例2中克隆的cl与fc基因进行融合，形成cl-hinge-ch2-ch3。pcr产物经琼脂糖凝胶电泳纯化回收并克隆到pgem-t载体中，测序验证后确认获得了正确的克隆,并装入表达载体。其中c225vh-ch1-hinge-ch2-ch3的核苷酸序列为seqidno：11，其氨基酸序列为seqidno：12；c225vl-cl的核苷酸序列为seqidno：13，其氨基酸序列为seqidno：14；cl-hinge-ch2-ch3的核苷酸序列为seqidno：15，其氨基酸序列为seqidno：16。实施例4：抗体ch3区域的突变改造对实施例2获得的fc区中的ch3进行改造，采用快速定点突变试剂盒(tiangen公司)引入突变点，其中以atwells,ridgwayjbb,wellsja,carterp.stableheterodimersfromremodelingthedomaininterfaceofahomodimerusingaphagedisplaylibrary.-pubmed-ncbi.jmolbiol.1997；270(1):26–35.中ch3区氨基酸编号作为参考模板。4.1优选突变方式ⅰ(test1)第一ch3区突变为d356k、q347k和d399k，命名为key1；第二ch3区(cl-hinge-ch2-ch3)突变为k439d、k360e、k409d和k392d，命名为lock1；其中key1的核苷酸序列为seqidno：17，其氨基酸序列为seqidno：18；lock1的核苷酸序列为seqidno：19，其氨基酸序列为seqidno：20；4.2优选突变方式ⅱ(test1-2)第一ch3区突变为d356k、q347k和d399k,为key1；第二ch3区突变为k439e、k360e、k409d和k392d，命名为lock1-2；lock1-2的核苷酸序列为seqidno：21，其氨基酸序列为seqidno：22；4.3优选突变方式ⅲ(test1-5)第一ch3区突变为d356k、q347k、d399k和k392c，命名为key1-5；第二ch3区突变为k439d、k360e、k409d、k392d和d399c，命名为lock1-5；其中key1-5的核苷酸序列为seqidno：23，其氨基酸序列为seqidno：24；lock1-5的核苷酸序列为seqidno：25，其氨基酸序列为seqidno：26；4.4优选突变方式ⅳ(test1-6)第一ch3区突变为d356k、q347k、d399k和k392c，为key1-5；第二ch3区突变为k439e、k360e、k409d、k392d和d399c，命名为lock1-6；其中lock1-6的核苷酸序列为seqidno：27，其氨基酸序列为seqidno：28。实施例5：异二聚体融合蛋白的构建5.1异二聚体蛋白ⅰ的构建参照实施例4优选方式i，采用快速定点突变试剂盒(tiangen公司km101)在融合蛋白ch3区域引入相应点突变。其中在c225vh-ch1-hinge-ch2-ch3的ch3区域引入key1点突变，命名为c225vh-ch1-hinge-ch2-ch3-key1；在cl-hinge-ch2-ch3的ch3区域引入lock1点突变，命名为cl-hinge-ch2-ch3-lock1。其中c225vh-ch1-hinge-ch2-ch3-key1的核苷酸序列为seqidno：29，其氨基酸序列为seqidno：30；cl-hinge-ch2-ch3-lock1的核苷酸序列为seqidno：31，其氨基酸序列为seqidno：32。5.2异二聚体蛋白ii～iv的构建依照上述方法构建包含突变方式ii～iv的异二聚体蛋白ii～iv。其中cl-hinge-ch2-ch3-lock1-2的核苷酸序列为seqidno：33，其氨基酸序列为seqidno：34；c225vh-ch1-hinge-ch2-ch3-key1-5的核苷酸序列为seqidno：35，其氨基酸序列为seqidno：36；cl-hinge-ch2-ch3-lock1-5的核苷酸序列为seqidno：37，其氨基酸序列为seqidno：38；cl-hinge-ch2-ch3-lock1-6的核苷酸序列为seqidno：39，其氨基酸序列为seqidno：40。实施例6：异二聚体蛋白的表达纯化在1l的培养瓶中培养293f细胞(thermofisher)，当密度达到2×106进行转染：分别将异二聚体蛋白i(seqidno：13、29、31)、ii(seqidno：13、29、33)、iii(seqidno：13、35、37)、ⅳ(seqidno：13、35、39)按照质量比1：1：1的比例与pei(sigma)分别溶于500μl无血清培养基(freestyletm293expressionmedium)，室温静置5分钟，将以上2种液体混合，室温孵育20分钟以使dna-pei复合物形成，然后将形成的dna-脂质体复合物加入到培养瓶进行悬浮培养。取细胞培养上清用elisa检测筛选高表达克隆：羊抗人igg(fc)包被于elisa板，4℃过夜，用2％bsa-pbs于37℃封闭2h，加入待测的抗性克隆培养上清或标准品(humanmyelomaigg1,κ)，37℃温育2h，加入hrp-羊抗人igg(κ)进行结合反应，37℃温育1h，加入tmb于37℃作用5min，最后用h2so4终止反应，测a450值。将筛选得到的高表达克隆用无血清培养基扩大培养，用proteina亲和柱(ge公司产品)分离纯化双靶向抗体。将纯化抗体用pbs进行透析，最后以紫外吸收法定量确定纯化后抗体的浓度。实施例7：分子动力学模拟评价ch3-ch3结构稳定性具体方法参见【计算机辅助设计新型egfr和pd-1双靶向抗体的设计及初步鉴定-硕士毕业论文-崔月倩】。简要地说，将抗体ch3部分晶体结构文件(5hsf)、以及引入test1、test1-2、test1-5、test1-6突变后的结构文件、对照组的ch3部分晶体文件(5di8)，采用pdb4amber进行预处理，将水和其他离子去除后。在蛋白周围加入半径为的tip3pbox水分子，并在体系中加入na离子或cl离子中和体系所带的电荷至中性。将能量最小化优化后的结构，采用nvt体系(ntb＝1,ntp＝0)将蛋白体系的温度从100k升温到300k或355k，其中控温方法采用langevindynamics的方法(gamma_ln＝1.0)；采用npt体系(ntb＝2,ntp＝1),对整个体系进行平衡；采用npt体系(ntb＝2,ntp＝1)，其中压力控制采用montecarlobarostat的方法，温度控制采用weak-couplingalgorithm的方法,对整个体系进行1微秒长时间尺度的分子动力学模拟。对平衡后的模拟轨迹进行rmsd分析。如图5所示，在300k条件下ch3-ch3未突变(wt)、对照组、test1、test1-2、test2、test2-2都未产生较大的波动，其结构都相对比较稳定。然而在355k温度下，wt、test1、test2、test2-2都保持相对结构稳定，而对照组产生较大的波动，test1-2表现出一定的波动性，表明wt、test1、test1-2、test2、test2-2具有相对较好的结构稳定性。实施例8：异二聚体蛋白组合效率检测将获得的异二聚体蛋白进行sds-page电泳后，进行银染后评价异二聚体蛋白组合效率的评价。如图6所示，本发明人构建的ch3异二聚体蛋白组合效率验证模型由于c225vh-ch1-hinge-ch2-ch3与cl-hinge-ch2-ch3分子量相差较大，因此根据银染后分子量大小，可以判断出组装成异二聚体、同二聚体的效率。结果显示，test1、test1-2、test1-5、test1-6能够较特异的形成异二聚体(表1)。表1源自ch3变体的异二聚体收率实施例9：异二聚体蛋白稳定性检测参照zhaol,tongq,qianw,etal.eradicationofnon-hodgkinlymphomathroughtheinductionoftumor-specifictcellimmunitybycd20-flexbifp.blood.2013；122(26):4230–4236.的方法，将对照组和实验组按照5ug/ml的浓度在pbs溶液里37度分别孵育1、3、7天后，进行sds-page和银染显色。由于page凝胶大小的限制，这里将对照组与具有代表性的test1-6于同一块凝胶进行展示。如图7所示，test1-6在1、3和7天都能够保持稳定，未发生降解。更重要的是，test1-6始终保持异二聚体，未检测到异二聚体的解离。其他实验室组也未发现有明显的降解。而对照组在1、3、7天都能够检测到明显的未正确组装的蛋白条带。实施例10：异二聚体蛋白结合活性检测采用流式法检测异二聚体蛋白对靶蛋白egfr的结合，参见zhaol,tongq,qianw,etal.eradicationofnon-hodgkinlymphomathroughtheinductionoftumor-specifictcellimmunitybycd20-flexbifp.blood.2013；122(26):4230–4236.。简要的说，将2×104的a549细胞(atccccl-185)分别与不同浓度的cetuximab、对照组、test1、test1-2、test1-5和test1-6进行孵育后，pbs洗3遍后，用抗人h+l的荧光标记二抗(thermofisher,a-11013)冰上孵育1小时。pbs洗3遍后进行流式检测。如图8所示，异二聚体蛋白test1、test1-2、test1-5、test1-6与亲本抗体cetuximab表现出相似的结合活性。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。序列表<110>赵,磊宝腾泰克(北京)生物科技有限公司<120>一种异二聚体蛋白及其制备方法<130>bj1929-17p121568<150>pct/cn2017/093787<151>2017-07-21<160>40<170>patentinversion3.3<210>1<211>357<212>dna<213>人工序列（artificialsequence）<400>1caggtgcagctgaagcagtcaggacctggcctagtgcagccctcacagagcctgtccatc60acctgcacagtctctggtttctcattaactaactatggtgtacactgggttcgccagtct120ccaggaaagggtctggagtggctgggagtgatatggagtggtggaaacacagactataat180acacctttcacatccagactgagcatcaacaaggacaattccaagagccaagttttcttt240aaaatgaacagtctgcaatctaatgacacagccatatattactgtgccagagccctcacc300tactatgattacgagtttgcttactggggccaagggactctggtcactgtctctgca357<210>2<211>119<212>prt<213>人工序列（artificialsequence）<400>2glnvalglnleulysglnserglyproglyleuvalglnprosergln151015serleuserilethrcysthrvalserglypheserleuthrasntyr202530glyvalhistrpvalargglnserproglylysglyleuglutrpleu354045glyvaliletrpserglyglyasnthrasptyrasnthrprophethr505560serargleuserileasnlysaspasnserlysserglnvalphephe65707580lysmetasnserleuglnserasnaspthralailetyrtyrcysala859095argalaleuthrtyrtyrasptyrgluphealatyrtrpglyglngly100105110thrleuvalthrvalserala115<210>3<211>321<212>dna<213>人工序列（artificialsequence）<400>3gacatcttgctgactcagtctccagtcatcctgtctgtgagtccaggagaaagagtcagt60ttctcctgcagggccagtcagagtattggcacaaacatacactggtatcagcaaagaaca120aatggttctccaaggcttctcataaagtatgcttctgagtctatctctgggatcccttcc180aggtttagtggcagtggatcagggacagattttactcttagcatcaacagtgtggagtct240gaagatattgcagattattactgtcaacaaaataataactggccaaccacgttcggtgct300gggaccaagctggagctgaaa321<210>4<211>107<212>prt<213>人工序列（artificialsequence）<400>4aspileleuleuthrglnserprovalileleuservalserprogly151015gluargvalserphesercysargalaserglnserileglythrasn202530ilehistrptyrglnglnargthrasnglyserproargleuleuile354045lystyralasergluserileserglyileproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuserileasnservalgluser65707580gluaspilealaasptyrtyrcysglnglnasnasnasntrpprothr859095thrpheglyalaglythrlysleugluleulys100105<210>5<211>315<212>dna<213>人工序列（artificialsequence）<400>5cgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaact60gcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctaccccagagaagccaaagtgcagtggaag120gtggacaacgccctgcagagcggaaacagccaggaaagcgtgacagagcaggattccaag180gattccacatacagcctgagcagcacactgacactgtccaaggccgactacgagaagcac240aaggtgtacgcctgcgaagtgacacaccagggactgtcctcccctgtgacaaagagcttc300aacagaggagaatgc315<210>6<211>105<212>prt<213>人工序列（artificialsequence）<400>6valalaalaproservalpheilepheproproseraspgluglnleu151015lysserglythralaservalvalcysleuleuasnasnphetyrpro202530argglualalysvalglntrplysvalaspasnalaleuglnsergly354045asnserglngluservalthrgluglnaspserlysaspserthrtyr505560serleuserserthrleuthrleuserlysalaasptyrglulyshis65707580lysvaltyralacysgluvalthrhisglnglyleuserserproval859095thrlysserpheasnargglyglucys100105<210>7<211>990<212>dna<213>人工序列（artificialsequence）<400>7gctagcaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggg60ggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaacctgtgacggtgtcg120tggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctca180ggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacc240tacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaag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