本发明涉及生物医药技术领域，更具体地，涉及一种丙克拉莫中间体的合成方法。
背景技术：
丙克拉莫(通用名：3-ppp，商品名：preclamol)，化学名为n-正丁基-3-(3-羟基苯酚)哌啶。丙克拉莫的分子量：219.33；cas登记号：75240-91-4；丙克拉莫由阿斯利康研发。丙克拉莫是一种抗帕金森，抗抑郁药，是多巴胺受体部分激动剂，具有选择性刺激多巴胺自身受体，在突触后部位有功能性激动作用。对其它单胺递质或其它受体，如d1、5-ht1a和5-ht2很少亲合力。
现有技术中(jmedchem,1981,24,1475-82；jrnethchems℃1981,100,333-336；chem.commun.,2013,49,9425—9427；angew.chem.int.ed.2015,54,7644-7647；j.am.chem.s℃.2015,137,13760-13763；chem.eur.j.2015,21,12797–12803；tetrahedronlett.2017,58,606-609.)，丙克拉莫中间体的合成工艺往往比较复杂，存在原料，催化剂为pd，ir等贵金属催化剂，同时所用配体昂贵，合成成本较高，以及收率低和质量差等缺陷，无法适合工业化大生产。因此，需要开发一种合成成本低且收率较高、质量较好的丙克拉莫中间体合成方法。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是克服现有丙克拉莫中间体合成工艺的缺陷和不足，提供一种新的丙克拉莫中间体合成方法。相对于现有技术，本发明的丙克拉莫中间体合成方法简单易行，成本较低，收率较高，适合大工业化生产。
本发明的目的是提供一种丙克拉莫中间体合成方法。
本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：
一种丙克拉莫中间体合成方法，是将n-叔丁氧羰基-哌啶-3-羧酸(化合物2)与n-羟基邻苯二甲酰亚胺(化合物3)经缩合反应得到的浓缩粗产物直接与二-(3-甲氧基苯基)锌(化合物5)经根岸偶联反应制得丙克拉莫中间体。
优选地，是将浓缩粗产物经提纯后得到(n-叔丁氧羰基-哌啶)-3-甲酰基-(n-羟基邻苯二甲酰亚胺)脂(化合物4)，再与二-(3-甲氧基苯基)锌经根岸偶联反应制得丙克拉莫中间体。
具体包括如下步骤：
s1.将n-叔丁氧羰基-哌啶-3-羧酸(化合物2)与n-羟基邻苯二甲酰亚胺(化合物3)经缩合反应制得(n-叔丁氧羰基-哌啶)-3-甲酰基-(n-羟基邻苯二甲酰亚胺)脂(化合物4)；
s2.将(n-叔丁氧羰基-哌啶)-3-甲酰基-(n-羟基邻苯二甲酰亚胺)脂(化合物4)与二-(3-甲氧基苯基)锌(化合物5)经根岸偶联反应制得丙克拉莫中间体(化合物1)。其化学反应方程式如下所示：
优选地，所述缩合反应的溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水二氯甲烷中的一种或几种(优选无水二氯甲烷)。
优选地，所述缩合反应的反应温度为0～50℃(优选为20～40℃)，反应时间为(4h)。
优选地，化合物2与化合物3的摩尔比例为1.0：1.0～1.5(优选为1.0：1.1)。
优选地，所述缩合反应的缩合剂为n,n-二异丙基碳二亚胺(dic)，n,n-二环己基碳二亚胺(dcc)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edci)中的任意一种(优选为n,n-二异丙基碳二亚胺)。
优选地，化合物2和缩合剂的摩尔比为1.0：1.0～1.5(优选1：1.2)。
优选地，所述缩合反应中用到的催化剂为4-二甲氨基吡啶(dmap)，化合物2与催化剂的摩尔比例为10：1～10。
优选地，所述化合物4与化合物5的反应溶剂为无水四氢呋喃(thf)，无水n，n-二甲基甲酰胺(dmf)，无水n-甲基吡咯烷酮(nmp)，无水1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1h)嘧啶酮(dmpu)，n，n-二甲基乙酰胺(dma)中的一种或几种(优选为n，n-二甲基甲酰胺)，反应中反应溶剂相对化合物2的浓度为0.2～1.0m(优选0.4m)；
优选地，反应中化合物2、化合物3和化合物5的摩尔比例为1：1.0～1.5：2.0～5.0(优选1.0：1.1：3.0～4.0)。
优选，所述根岸偶联反应的反应温度为0～50℃(优选20～35℃)，反应时间为(15h)；
优选地，所述根岸偶联反应的催化剂为mn(co)5br，mn(oac)2，mn(no3)2，mn(otf)2，mni2，mnbr2，mnbr2·4h2o，mncl2·4h2o，mn(oac)2·4h2o，mn(oac)2，mnf2，mnso4·h2o，mn(acac)2，mn(acac)3，fe2(co)9，fecl3·6h2o，fecl2，fecl3，febr2，fef2，fe(acac)2，fe(acac)3，fe(no3)2，fe2(so4)3，fe(oac)2，c℃l2·6h2o，c℃l2，cobr2，coi2，co(acac)2，co(acac)3，co(no3)2，co(po4)2，co(so4)2，co(oac)2，co(oac)2·xh2o，co(co2)2，co(clo4)2·6h2o，co(so3nh2)2，c℃l(pph)3，nicl2·6h2o，nicl2，ni(pph3)2cl2，nicl2·dme，nicl2，nibr2，nii2，ni(acac)2，ni(no3)2，ni(po4)2，ni(so4)2，ni(oac)2，ni(cod)2，cutc，cui，cubr，cubr·sme2，cucl2·2h2o，cucl2，cu(otf)2，cubr2，cui2，cu(acac)2，cu(no3)2，cu(po4)2，cu(so4)2，cu(oac)2中的一种或几种(优选为cobr2)。
优选地，反应中化合物2与根岸偶联反应催化剂的摩尔比例为100：1～50(优选100：5～20)。
本发明还请求保护上述任一项所述合成方法得到的丙克拉莫中间体，其化合结构式如式(i)所示：
所述丙克拉莫中间体可用来制备丙克拉莫，因此所述丙克拉莫中间体在制备丙克拉莫中的应用也在本发明保护范围内。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种新的丙克拉莫中间体合成方法，可直接使用一锅法合成，无需纯化中间的反应产物，所述方法相对于现有技术中丙克拉莫中间体合成步骤多，合成工艺复杂，成本高，本发明合成方法简单易行，使用低毒的廉价金属催化剂，反应中无需加入额外配体，成本较低，收率较好，适合大工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
本发明丙克拉莫中间体的合成工艺如下反应方程式所示：
实施例1
1、化合物4的制备
在室温条件下往100ml圆底烧瓶加入2.3g(10mmol)化合物2(n-叔丁氧羰基-哌啶-3-羧酸)、1.6g(10mmol)化合物3(n-羟基邻苯二甲酰亚胺)和4-二甲氨基吡啶0.12g(1.0mmol)，加入50ml无水二氯甲烷，搅拌，加入n,n-二异丙基碳二亚胺1.4g(11mmol)，室温搅拌3h，tlc检测反应完成后，将反应液过滤后浓缩，柱层析纯化得白色固体3g(8mmol)，即为化合物4((n-叔丁氧羰基-哌啶)-3-甲酰基-(n-羟基邻苯二甲酰亚胺)脂)，收率为80％。hplc检测纯度98.1％。化合物4的核磁共振氢谱结果如下所示：
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.88(dd,j＝5.5,3.1hz,2h),7.79(dd,j＝5.5,3.1hz,2h),4.50–4.15(m,1h),3.95(d,j＝13.1hz,1h),3.17(brs,1h),2.97–2.80(m,2h),2.35–2.21(m,1h),1.90–1.73(m,2h),1.60(s,1h),1.47(s,9h).
2、化合物1的制备
室温下往100ml圆底烧瓶中加入1.1g(3mmol)化合物4，催化剂cobr20.066g(0.3mmol)和7.5ml无水n,n-二甲基甲酰胺，氮气环境下缓慢加入30ml(0.33m，10mmol)化合物5(二-(3-甲氧基苯基)锌)的四氢呋喃溶液，氮气环境下室温搅拌，室温搅拌15h，tlc检测反应完成后，向反应液中加入10ml1m稀盐酸，分液，水相用乙酸乙酯(2次×20ml)萃取，合并有机相，减压浓缩，柱层析纯化得0.53g(1.8mmol)无色油状物。收率为61％。hplc检测纯度97.5％。化合物1的核磁共振氢谱结果如下所示，即得丙克拉莫中间体。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26–7.20(m,1h),6.84–6.74(m,3h),4.16(brs,2h),3.80(s,3h),2.80–2.60(m,3h),2.08–1.96(m,1h),1.79–1.71(m,1h),1.60(d,j＝17.8hz,2h),1.47(s,9h).
实施例2
1、化合物4的制备
在室温条件下往100ml圆底烧瓶加入4.6g(20mmol)化合物2和3..2g(20mmol)化合物3，4-二甲氨基吡啶0.36g(3.0mmol)，加入100ml无水二氯甲烷，搅拌，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺3.7g(24mmol)，室温反应3h，tlc检测反应完成后，反应液过滤后浓缩，柱层析纯化得白色固体5.5g(13.4mmol)，收率为67％。hplc检测纯度98.0％。化合物4的核磁共振氢谱结果如下所示：
1hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.88(dd,j＝5.5,3.1hz,2h),7.79(dd,j＝5.5,3.1hz,2h),4.50–4.15(m,1h),3.95(d,j＝13.1hz,1h),3.17(brs,1h),2.97–2.80(m,2h),2.35–2.21(m,1h),1.90–1.73(m,2h),1.60(s,1h),1.47(s,9h).
2、化合物1的制备
室温下往100ml圆底烧瓶中加入1.1g(3mmol)化合物4，催化剂nibr20.066g(0.3mmol)和7.5ml无水1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1h)嘧啶酮，40℃氮气环境下缓慢加入25ml(0.33m，8.3mmol)化合物5的四氢呋喃溶液，氮气环境下室温搅拌，室温反应15h，tlc检测反应完成后，向反应液中加入10ml1m稀盐酸，分液，水相用乙酸乙酯(2次×20ml)萃取，合并有机相，减压浓缩，柱层析纯化得0.45g(1.5mmol)无色油状物。收率为50％。hplc检测纯度96.5％。化合物1的核磁共振氢谱结果如下所示，即得丙克拉莫中间体。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26–7.20(m,1h),6.84–6.74(m,3h),4.16(brs,2h),3.80(s,3h),2.80–2.60(m,3h),2.08–1.96(m,1h),1.79–1.71(m,1h),1.60(d,j＝17.8hz,2h),1.47(s,9h).
实施例3
1、化合物4的制备
在室温条件下往100ml圆底烧瓶加入1.2g(5mmol)化合物2和0.82g(5mmol)化合物3，4-二甲氨基吡啶0.06g(0.5mmol)，加入20ml无水二氯甲烷，搅拌，加入n,n-二异丙基碳二亚胺0.7g(5.5mmol)，室温反应3h，tlc检测反应完成后，反应液浓缩，得化合物4粗产品直接投入下一步。
2、化合物1的制备
室温下往上述化合物4粗品的100ml圆底烧瓶中加入催化剂cobr20.11g(0.5mmol)和12.5ml无水n,n-二甲基甲酰胺，氮气环境下缓慢加入50ml(0.33m，16.5mmol)化合物(5)的四氢呋喃溶液，氮气环境下室温搅拌，室温反应15h，tlc检测反应完成后，向反应液中加入20ml1m稀盐酸，分液，水相用乙酸乙酯(2次×25ml)萃取，合并有机相，减压浓缩，柱层析纯化得0.73g(2.5mmol)无色油状物。两步收率为50％。hplc检测纯度98.0％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26–7.20(m,1h),6.84–6.74(m,3h),4.16(brs,2h),3.80(s,3h),2.80–2.60(m,3h),2.08–1.96(m,1h),1.79–1.71(m,1h),1.60(d,j＝17.8hz,2h),1.47(s,9h).
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所做的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明专利保护范围内。