一种两端芳基封端的聚乙二醇羧基芳基酯的化合物及其制备方法与流程

本发明属于化合物合成
技术领域：
，涉及一种医药和材料中间体及其制备方法，具体涉及一种两端芳基封端的聚乙二醇羧基芳基酯的化合物及其制备方法。
背景技术：
：聚乙二醇获得fda批准使用，其系列产品无毒、无刺激性，味微苦，具有良好的水溶性，并与许多有机物组份有良好的相溶性。聚乙二醇广泛用于多种药物制剂，如注射剂、局部用制剂、眼用制剂、口服和直肠用制剂。由于聚乙二醇有活性的羟基，可以用不同的基团封端，从而可以制备不同功能的化合物，这些化合物在化妆品、制药、化纤、橡胶、塑料、造纸、油漆、电镀、农药、金属加工及食品加工等行业中均有着极为广泛的应用。芳香醇衍生物在医药、食品和材料工业等都有广泛的用途，例如二苯甲醇是苯海拉明的重要中间体；4-氟二苯甲醇可用于合成新型强效脑血管扩张药物“氟苯桂嗪”及治疗老年性痴呆症药物“都可喜”，而这两种药物都是市场发展潜力较大的药物，同时它是合成peek树脂的关键单体，peek是最耐高温的工程塑料之一。基于聚乙二醇和芳香醇的优势，本发明报道了两端芳基封端的聚乙二醇羧基芳基酯的制备方法。目前，还没有检索到关于两端芳基封端的聚乙二醇羧基芳基酯的化合物的制备方法，该制备方法在国内首创，且具有原料易得、反应条件温和、选择性高和操作简单的优点。该产物在医药、食品和材料工业有更广泛的用途，具有潜在的市场前景，技术实现要素：本发明针对现有技术存在的缺陷，提供了一种用途多样的两端芳基封端的聚乙二醇羧基芳基酯的化合物。同时还提供了一种选择性高、操作简单、原料易得、条件温和的两端芳基封端的聚乙二醇羧基芳基酯的化合物的制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案实现的：一种两端芳基封端的聚乙二醇羧基芳基酯的化合物，具有下述结构：其中：一种上述的化合物的制备方法，包括如下步骤：步骤一：羧基封端的聚乙二醇(hooc-peg-cooh)的制备称取peg溶于dmf中，开启搅拌，加热温度至50-80℃，待peg完全溶解后，加入马来酸酐，再加入吡啶催化，在50-80℃的温度下反应5-12h；减压蒸干dmf，将浓缩液滴入冰乙醚沉淀，过滤，用冰乙醚洗涤2-5次，固体真空干燥，得到棕黄色固体粉末hooc-peg-cooh；步骤二：两端芳基封端的聚乙二醇羧基芳基酯的制备将hooc-peg-cooh和芳基醇加入到反应瓶中，加入有机溶剂，开启搅拌，然后加入催化剂，在40-120℃的温度下反应6-22h，并用薄层色谱法监控反应终点，减压蒸干有机溶剂，将浓缩液滴入到冰乙醚沉淀，过滤，用冰乙醚洗涤2-5次，固体真空干燥，即得到两端芳基封端的聚乙二醇羧基芳基酯。优选地，其中所述步骤一中的聚乙二醇的分子量为1000-20000。优选地，其中所述步骤一中的聚乙二醇的分子量为1500-5000。优选地，其中所述步骤一中的聚乙二醇与马来酸酐的摩尔比为1：(2-20)。优选地，其中所述步骤一中的聚乙二醇与马来酸酐的摩尔比为1：(5-10)。优选地，其中所述步骤二中的hooc-peg-cooh和芳基醇的摩尔比为1：(2-10)。优选地，其中所述步骤二中的hooc-peg-cooh和芳基醇的摩尔比为1：(5-8)。优选地，其中所述步骤二中的催化剂为浓硫酸、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶、杂多酸催化剂、固体酸催化剂、固体超强酸催化剂中的至少一种。优选地，其中所述步骤二中的有机溶剂为n-甲基吡咯烷酮、dmf、苯甲醚、甲苯中的至少一种。与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：本发明所提供的两端芳基封端的聚乙二醇羧基芳基酯的化合物，其将在医药、食品和材料工业中具有更广泛的用途；另外，本发明还提供了该化合物的制备方法，首先以聚乙二醇和马来酸酐为主要原料，利用聚乙二醇的优势，开环反应制备两端羧基封端的聚乙二醇，并用1h-nmr分别定性和定量分析了聚合物的特征和纯度；然后在催化剂条件下，与芳香醇进行酯化反应，得到目标产物两端芳基封端的聚乙二醇羧基芳基酯，该制备方法具有选择性高、操作简单、原料易得和条件温和等优点。附图说明图1为本发明制备的羧基封端的聚乙二醇的xrd图谱。具体实施方式下面结合附图和实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及下限的形式表述某个量、浓度或其它值或参数的时候，应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另外指出，本文所列出的数值范围值在包括范围的端点，和该范围之内的所有整数和分数。除非另外说明，本文中所有的百分比、份数、比值等均是按重量计。本文的材料、方法和实施例均是示例性的，并且除非特别说明，不应理解为限制性的。本发明所提供的两端芳基封端的聚乙二醇羧基芳基酯的化合物，其分子结构式为：其中：一种上述的化合物的制备方法，包括如下步骤：步骤一：羧基封端的聚乙二醇(hooc-peg-cooh)的制备步骤一：羧基封端的聚乙二醇(hooc-peg-cooh)的制备称取peg溶于dmf中，开启搅拌，加热温度至50-80℃，待peg完全溶解后，加入马来酸酐，再加入吡啶催化，在50-80℃的温度下反应5-12h；减压蒸干dmf，将浓缩液滴入冰乙醚沉淀，过滤，用冰乙醚洗涤2-5次，固体真空干燥，得到棕黄色固体粉末hooc-peg-cooh；步骤二：两端芳基封端的聚乙二醇羧基芳基酯的制备将hooc-peg-cooh和芳基醇加入到反应瓶中，加入有机溶剂，开启搅拌，然后加入催化剂，在40-120℃的温度下反应6-22h，并用薄层色谱法监控反应终点，减压蒸干有机溶剂，将浓缩液滴入到冰乙醚沉淀，过滤，用冰乙醚洗涤2-5次，固体真空干燥，即得到两端芳基封端的聚乙二醇羧基芳基酯。其中步骤一中的聚乙二醇的分子量为1000-20000，进一步优选为1500-5000。其中步骤一中的聚乙二醇与马来酸酐的摩尔比为1：(2-20)，进一步优选为：1：(5-10)。其中步骤二中的hooc-peg-cooh和芳基醇的摩尔比为1：(2-10)，进一步优选为1：(5-8)。其中步骤二中的催化剂为浓硫酸、二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶、杂多酸催化剂、固体酸催化剂、固体超强酸催化剂中的至少一种。其中步骤二中的有机溶剂为n-甲基吡咯烷酮、dmf、苯甲醚、甲苯中的至少一种。实施例1步骤一：羧基封端的聚乙二醇(hooc-peg-cooh)的制备，其反应机理为：称取2mmol分子量为2000的peg溶于20ml有机溶剂dmf中，开启搅拌，加热温度至60℃，待分子量为2000的peg完全溶解后，加入20mmol马来酸酐，再加入1.6mmol吡啶催化，在60℃的温度下反应6h；减压蒸干有机溶剂dmf，将浓缩液滴入冰乙醚沉淀，过滤，用冰乙醚洗涤2次，产物真空干燥，得到棕黄色固体粉末hooc-peg-cooh，其分子结构式为：1)对所得的hooc-peg-cooh进行1h-nmr图谱分析，所得核磁共振图谱如附图1所示，且hooc-peg-cooh的1h-nmr图谱分析如表1所示：表1hooc-peg-cooh的1h-nmr图谱分析如附图1和表1所示，图中δ＝3.46-3.83处特征峰(d:-och2ch2-)是hooc-peg-cooh和原料peg的共有特征峰，δ＝3.71处特征峰(c:-ch2ch2oc＝o，β位亚甲基氢原子)与d处重叠，即c包含于d中。δ＝6.20-6.41处特征峰(a：-ch＝ch-)为马来酸酐参与反应带来的双键峰，δ＝4.35-4.38处特征峰(b:-ch2oc＝o)为产物的特征峰，a与b共同存在，以及b和d处的峰面积比为1:46.7，而理论上hooc-peg-cooh上b和d处的氢原子的个数比为1:44，表明peg两端的羟基已经转化为含双键的羧酸基。2)hooc-peg-cooh进行定量分析相对含量测定法：当不能获得样品纯品或者合适的内标时，可以选用此法。此方法适用于含有1-2种杂质的样品分析。先计算出样品指定基团上一个质子引起的吸收峰面积(as/ns)和杂质指定基团上一个质子引起的吸收峰面积(ar/nr)，再按(1)式计算样品的相对百分含量：as为被测样品定量峰的积分面积，ns为被测样品定量峰包含质子数，ar为杂质定量峰的积分面积，nr为杂质定量峰包含质子数，由于hooc-peg-cooh与peg的溶解性能很接近，故可能仍有少量未反应的peg裹留在产物中，而目标产物hooc-peg-cooh与所含杂质peg存在共有的特征峰(d:-och2ch2-)，其实际含量可通过nmr谱图中相应的特征峰进行定量表征：将hooc-peg-cooh的特征峰(b:-ch2oc＝o)与共有特征峰d的积分比值计算含量百分比。假设样品特征峰b处的积分面积标为as1，对应的峰质子数为ns1，特征峰d处的积分面积标为as2，对应的峰质子数为ns2。因为as1＝ab，as2+ar＝adns2＝nr＝nd。所以其公式可以变形为：其中：ab＝0.0405；ad＝1.8927；nb＝4；nd＝176；按(2)式计算hooc-peg-cooh的相对百分含量：步骤二：两端芳基封端的聚乙二醇羧基芳基酯的制备将2mmolhooc-peg-cooh和6mmol苯甲醇加入到反应瓶中，加入30mln-甲基吡咯烷酮，开启搅拌，然后加入10mmol二环己基碳二亚胺和20mmol4-二甲氨基吡啶，在90℃的温度下反应16h，并用薄层色谱法监控反应终点，减压蒸干n-甲基吡咯烷酮，将浓缩液滴入到冰乙醚沉淀，过滤，用冰乙醚洗涤3次，固体真空干燥，即得到黄色固体粉末聚乙二醇羧基苯甲基酯，产率为66-72％。实施例2两端二苯甲基封端的聚乙二醇羧基二苯甲基酯的制备采用实施例1同样的方法制备hooc-peg-cooh，不同的是，聚乙二醇与马来酸酐的摩尔比为1:3，所得hooc-peg-cooh的相对百分含量为90.32％；然后将1mmolhooc-peg-cooh和6mmol二苯甲醇加入到反应瓶中，加入30ml有机溶剂dfm，开启搅拌，然后加入5mmol杂多酸催化剂，在50℃的温度下反应9h，并用薄层色谱法监控反应终点，减压蒸干有机溶剂dfm，将浓缩液滴入到冰乙醚沉淀，过滤，用冰乙醚洗涤2次，固体真空干燥，即得到土黄色色固体粉末聚乙二醇羧基二苯甲基酯，产率为68-76％。实施例3两端二(4-氟苯甲基)封端的聚乙二醇羧基二(4-氟苯甲基)酯的制备采用实施例1同样的方法制备hooc-peg-cooh，不同的是，聚乙二醇与马来酸酐的摩尔比为1:6，所得hooc-peg-cooh的相对百分含量为95.16％；然后将2mmolhooc-peg-cooh和16mmol二(4-氟苯基)甲醇加入到反应瓶中，加入30ml有机溶剂苯甲醚，开启搅拌，然后加入催化剂10mmol浓硫酸和20mmol固体酸催化剂，在80℃的温度下反应12h，并用薄层色谱法监控反应终点，减压蒸干有机溶剂，将浓缩液滴入到冰乙醚沉淀，过滤，用冰乙醚洗涤5次，固体真空干燥，即得到土黄色固体粉末聚乙二醇羧基双(4-氟苯甲基)酯，产率为72-81％。实施例4重复实施例3，不同的是聚乙二醇与马来酸酐的摩尔比为1:18，所得hooc-peg-cooh的相对百分含量为90.04％；实施例5重复实施例3，不同的是步骤二中的催化剂采用10mmol的浓硫酸，最终得到土黄色固体粉末聚乙二醇羧基双(4-氟苯甲基)酯，产率为65-76％。实施例6重复实施例3，不同的是采用不同分子量的聚乙二醇，其分子量分别为：1000、3500、5000、8000、12000、15000、18000，所得hooc-peg-cooh的相对百分含量和最终所得的聚乙二醇羧基双(4-氟苯甲基)酯的产率如表2所示：分子量相对百分含量产率100088.23％73.6％200097.61％89％500095.83％86.5％1000091.63％80.4％1500090.45％78.6％由表2可知，聚乙二醇的分子量的大小对所得hooc-peg-cooh的相对百分含量和最终所得的聚乙二醇羧基双(4-氟苯甲基)酯的产率有直接的影响，当聚乙二醇的分子量为3500时，其相对百分含量最高为97.61％，且所得聚乙二醇羧基双(4-氟苯甲基)酯的产率也最高，高达89％。以上，仅为本发明较佳的具体实施方式，但发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本
技术领域：
的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书的保护范围为准。当前第1页12