依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体及其制备方法与流程

本发明提供了一种依诺沙星药物盐单晶体，具体地说涉及一种依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体及其制备方法。

背景技术：

依诺沙星(enoxacin，ex)，c15h17fn4o3，其化学结构式如下：

依诺沙星(enoxacin，ex)又名氟啶酸，是一种常用的第三代氟喹诺酮类抗生素，具有广谱抗菌作用，与其他抗菌药物间无交叉耐药作用，临床主要用于治疗革兰氏阴性菌和阳性菌引起的感染，如治疗泌尿、肠道、呼吸道及五官科等感染性疾病。但是由于依诺沙星自身的水溶性差，当其进入人体之后溶出速度慢导致其体内生物利用度低，影响了其药效发挥和临床应用。当前改善依诺沙星的水溶性主要通过包合、微乳化、固体分散、脂质体制备或制成纳米颗粒等方法，但均一度和稳定性均不理想。

因此，如何在保证依诺沙星原有药用活性不变的前提下，有效地改善其溶解性极具重要意义。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体及其制备方法，既保留了依诺沙星原有的药理性质，又可改善依诺沙星的溶解性、吸湿稳定性及其对金色葡萄球菌、白葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌活性。

本发明所选用原料药依诺沙星，化学名称为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1,8-萘啶-3-羧酸，英文名称为enoxacin，化学式为c15h17fn4o3，式量为320.32，其分子结构如a所示；所选用原料药邻苯二甲酸化学式为c8h6o4，式为166.13，其分子结构如b所示。

本发明制备得到的依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体是一种均一稳定的固态形式，其晶体结构简单概括如下：质子化的依诺沙星阳离子和邻苯二甲酸阴离子构成依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体结构的不对称单元。依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体为三斜晶系，空间群为p1，α＝105.136(7)°，β＝90.283(6)°，γ＝108.962(7)°，z＝2。其化学结构式如下：

本发明制备得到的依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体是一种均一稳定的固态形式。采用x射线粉末衍射技术(xrd)来辅助验证依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体，其x-射线粉末衍射(xrd)特征衍射峰出现在5.12-5.74°，10.27-11.03°，20.27-20.78°，20.56-22.04°，24.06-24.68°，25.08-25.98°，28.98-29.95°。

本发明制备得到的依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体是一种均一稳定的固态形式。采用红外光谱技术的kbr压片法测得其红外吸收光谱来辅助验证依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体，测得其红外吸收光谱的主要特征峰为：614，943，1276，1364，1450，1623，2047，2927和3393cm^-1。

依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体的制备方法是将依诺沙星和邻苯二甲酸按摩尔比1:10-10:1一并置于透明玻璃容器中，共同溶解于水、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一种、两种或两种以上溶剂混合而成的5-10ml溶液中(混合溶液中的依诺沙星所占质量浓度为2mg/ml-15mg/ml)，将盛有混合溶液的玻璃容器置于加热搅拌器上，在30-65℃下恒温水浴并搅拌1-5小时，待充分反应后，于适宜环境下缓慢挥发，1-30天后得到无色块状晶体，即为依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体。

有益效果：

本发明所制备的依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体是一种均一稳定的固态形式，在保持依诺沙星原有药物活性不改变的前提下，有效改善了依诺沙星在水中溶解性，将有助于其在体内的吸收；提高了依诺沙星的吸湿稳定性，这将有利地避免其在存储和运输中因引湿而导致的变质或发霉等现象；并且依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体对金色葡萄球菌、白葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌能力相对于依诺沙星均有明显提高。因此，本发明制备的依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体具有显著的临床应用价值。

本发明通过单晶体合成技术制备得到了一种依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体，可以在保持依诺沙星原有药用活性的前提下，有效地改善了依诺沙星在水中的溶解性，并提高其吸湿稳定性。此外，依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体对金黄色葡萄球菌、白葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌能力相对于依诺沙星也有明显增强。因此，本发明制备的依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体具有显著的学术研究意义和临床应用价值。

附图说明

图1是依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体结构的不对称单元图。

图2是依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体的2d层状结构。

图3是依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体的xrd谱图。

图4是依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体的红外谱图。

图5是依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体的溶解速率曲线。

图6是依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体的吸湿稳定性曲线。

图7是依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体对金色葡萄球菌、白葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌实验结果。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

一种所述依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体的制备方法，将依诺沙星0.05mmol和邻苯二甲酸0.15mmol按摩尔比1:3一并置于玻璃容器中，然后共同溶解于水(5ml)和甲醇(5ml)的混合溶液中，将盛有混合溶液的玻璃容器置于加热搅拌器上，并在45℃下恒温水浴并搅拌3小时，待充分反应后，于干燥的环境下缓慢挥发，1-30天后生成无色块状晶体，即为依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体。

实施例2

一种所述依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体的制备方法，将依诺沙星0.1mmol和邻苯二甲酸0.3mmol按摩尔比1:3一并置于玻璃容器中，然后共同溶解于乙醇(7ml)和水(3ml)的混合溶液中，将盛有混合溶液的玻璃容器置于加热搅拌器上，并在40℃下恒温水浴并搅拌3.5小时，待充分反应后，于干燥的环境下缓慢挥发，1-30天后生成无色块状晶体，即为依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体。

实施例3

一种所述依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体的制备方法，将依诺沙星0.05mmol和邻苯二甲酸0.15mmol按摩尔比1:3一并置于玻璃容器中，然后共同溶解于乙醇(9ml)和水(1ml)的混合溶液中，将盛有混合溶液的玻璃容器置于加热搅拌器上，并在45℃下恒温水浴并搅拌3小时，待充分反应后，于干燥的环境下缓慢挥发，1-30天后生成无色块状晶体，即为依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体。

实施例4

一种所述依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体的制备方法，将依诺沙星0.05mmol和邻苯二甲酸0.05mmol按摩尔比1:1一并置于玻璃容器中，然后共同溶解于水(7ml)和乙酸乙酯(3ml)的混合溶液中，将盛有混合溶液的玻璃容器置于加热搅拌器上，并在40℃下恒温水浴并搅拌2.5小时，待充分反应后，于干燥的环境下缓慢挥发，1-30天后生成无色块状晶体，即为依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体。

按照上述实施例3方法得到的依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体，以依诺沙星为药物活性成分，邻苯二甲酸为反应物，晶体特征如图1-4所示：

如图1所示，依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体结构的不对称单元中包含一个依诺沙星阳离子和一个邻苯二甲酸阴离子。依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体为三斜晶系，空间群为p1，α＝105.136(7)°，β＝90.283(6)°，γ＝108.962(7)°，z＝2。

如图2所示，其中依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体的2d层状结构是由相邻的不对称单元(一个依诺沙星阳离子和一个邻苯二甲酸阴离子)通过氢键(n4-h4a...o4)相连而构成。

如图3所示，由依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体的xrd谱图中可以看出在5.12-5.74°，10.27-11.03°，20.27-20.78°，20.56-22.04°，24.06-24.68°，25.08-25.98°，28.98-29.95°有衍射峰，这些特征峰与依诺沙星的xrd特征峰不同，所以本发明制得的依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体是新的单相。

如图4所示，依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体的红外光谱主要特征峰为：614，943，1276，1364，1450，1623，2047，2927和3393cm^-1。

依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体在水中的溶解速率曲线如图5所示。由图可知：依诺沙星的水溶性较差，而依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体在纯水中的溶解度可达到507mg/ml。本发明所提供的依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体在纯水中的溶解性相对于依诺沙星有显著提升，将有助于其在体内的吸收，增强其药效的发挥。

依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体的吸湿稳定性曲线如图6所示。由图可知：本发明所提供的依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体的吸湿稳定性相对于依诺沙星有显著的提高，这将有利地避免其在存储和运输中因引湿而导致的结块、潮解或变质等现象。

依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体对金黄色葡萄球菌、白葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌实验结果如图7所示。由图可知：本发明所提供的依诺沙星-邻苯二甲酸药物盐单晶体对金黄色葡萄球菌、白葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌能力相对于依诺沙星有明显的提高，这有利于提高依诺沙星的临床药用价值。