本发明属于药物合成技术领域，涉及一种制备沙库比曲的新方法，以及新制备方法中所涉及的新的中间体化合物及此中间体化合物的制备方法。
背景技术：
entresto是一种ii型血管紧张素受体(atii)和脑啡肽酶双重抑制剂，由缬沙坦和nep抑制剂药物沙库比曲(sacubitril)以1:1的比例组成。其化学名称为：[3-((1s,3r)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(s)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-ylate)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠半五水合物。2015年7月7日，entresto获fda批准上市，用于治疗射血分数降低的心力衰竭患者，降低心血管死亡和心衰住院风险。
沙库比曲是其重要组分之一，是一种脑啡肽酶抑制剂，其化学名为：(2r,4s)-5-联苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯，结构式如下：
专利us5217996最早报道沙库比曲合成路线，此路线以d-酪氨酸为起始原料，用昂贵的三氟甲磺酸酐以活化酚羟基，且需要使用昂贵的四三苯基膦钯催化剂用于suzuki芳基偶联，导致工艺化成本较高。
专利wo2014032627a1报道了利用格氏试剂与环氧氯丙烷反应，制备沙库比曲中间体，然后利用与丁二酰亚胺的misunobu反应引入氮原子，用盐酸水解除去丁二酸，随后转换为boc保护，而丁二酸酐在反应后还需引入，反应步骤繁琐，且原子经济性较低。
由此看出，现有制备方法一方面受到原料，反应试剂、成本等方面的限制，另一方面没能很好的考虑原子经济性，造成了沙库比曲生产成本高，操作繁琐，不易工业化。因此，运用药物化学手段，设计和开发一条简捷，经济和便于工业化的新路线，对于沙库比曲的工业化推广具有重要意义。
技术实现要素：
针对现有技术存在的问题，本发明旨在提供一种原料成本低、合成路线简单且收率高的沙库比曲的合成方法，以满足沙库比曲工业化的要求。
本发明的第一方面提供了一种沙库比曲中间体，所述的中间体具有如下式iii和/或式iv所示的化学结构：
式中，r为选自下组的基团：苯基、苄基、异丙基。
本发明的第二方面提供了一种如本发明第一方面所述的中间体的制备方法，包括如下反应步骤：
1)在有机溶剂和碱性试剂存在下，化合物i与丁二酰亚胺发生misunobu反应，生成化合物ii；
2)在碱性试剂存在下，化合物ii与4-取代的3-丙酰基-2-恶唑烷酮类化合物发生取代反应，从而得到化合物iii；
其中，x为cl、br或i，r为苯基，苄基或异丙基。
在另一优选例中，所述的制备方法还包括如下步骤：
3)在双氧水和碱性试剂下，式iii化合物发生水解反应，从而得到式iv化合物；
r为苯基，苄基或异丙基。
在另一优选例中，步骤1)中所述的有机溶剂选自甲苯或二氯甲烷；所述的碱性试剂选自下组：偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯、或其组合；
步骤2)中所述的碱性试剂选自下组：二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、或其组合。
在另一优选例中，步骤2)中取代反应温度为-70～0℃，较佳地，为-50℃～0℃。
在另一优选例中，步骤3)中所述的碱性试剂选自下组：氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢锂、碳酸氢钠、或其组合。
本发明的第三方面提供了一种应用如本发明第一方面所述的中间体制备沙库比曲的方法，包括如下步骤：
c)在双氧水和碱性试剂下，式iii化合物发生水解反应，从而得到式iv化合物；
d)式iv化合物在乙醇和氯化亚砜作用下进行酯化反应，从而得到式v化合物；和
e)式v化合物在碱性试剂存在下发生水解反应，从而得到沙库比曲；
其中x为cl、br或i，r为苯基、苄基或异丙基。
在另一优选例中，步骤e)中所述的碱为有机碱或无机碱；所述的有机碱选自下组：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、或其组合；所述的无机碱选自下组：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、或其组合。
在另一优选例中，所述的制备沙库比曲的方法包括如下步骤：
在另一优选例中，所述的化合物i按以下步骤合成得到：将4-溴代联苯制备成为格氏试剂，制得的格氏试剂与环氧卤代丙烷反应得到化合物i，所述的环氧卤代丙烷包括选自下组：3-氯-1,2-环氧丙烷、3-溴-1,2-环氧丙烷、或3-碘-1,2-环氧丙烷；
式中，x为cl、br或i。
本发明的第四方面提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含由如本发明第一方面所述的中间体制备得到的沙库比曲，以及药学上可接受的载体。
本发明的第五方面提供了一种如本发明第一方面所述的中间体的用途，所述的中间体用于制备沙库比曲。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，设计了一类制备沙库比曲的中间体，利用本发明的中间体制备沙库比曲的工艺简单、环保、可操作性强，且制得的沙库比曲纯度和收率远远高于现有技术。基于上述发现，发明人完成了本发明。
中间体及其合成方法
本发明的沙库比曲中间体具有如下式iii和式iv所示的化学结构式：
其中r为苯基、苄基、异丙基。
本发明的一种优选的中间体合成路线如下所示：
1)将4-溴代联苯制备成为格氏试剂，制得的格氏试剂与3-氯-1,2-环氧丙烷(或3-溴-1,2-环氧丙烷、或3-碘-1,2-环氧丙烷)反应得到化合物i；
2)化合物i与丁二酰亚胺在有机溶剂中经misunobu反应生成化合物ii；
3)化合物ii与4-取代的3-丙酰基-2-恶唑烷酮类化合物碱性条件下发生取代反应得到化合物iii；
式中x为cl、br或i，r为苯基，苄基或异丙基。
其中，步骤2)所用的有机溶剂包括(但并不限于)：甲苯，二氯甲烷，所述misunobu反应用到的碱性试剂选自偶氮二甲酸二乙酯，偶氮二甲酸二异丙酯，偶氮二甲酸二叔丁酯，或其组合；步骤(3)中所述碱性试剂包括(但并不限于)：二异丙基氨基锂，双(三甲基硅基)氨基钠，双(三甲基硅基)氨基锂，正丁基锂、叔丁基锂，或其组合；取代反应温度为-70～0℃，较佳的为-50℃～0℃。
3)将化合物iii在双氧水和碱性条件下进行水解反应得到化合物iv；
所述碱包括(但并不限于)：氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢锂、碳酸氢钠中的一种或两种以上的组合。
沙库比曲制备方法
本发明的沙库比曲是利用上述中间体进行合成的。具体合成路线如下：
d)由上述制备得到的中间体化合物iv在乙醇溶剂中，在氯化亚砜作用下进行酯化反应得到化合物v；
e)化合物v在碱性条件下水解得到沙库比曲；
其中x为cl、br或i，r为苯基，苄基或异丙基；
步骤e)中所用碱为有机碱或无机碱；所述有机碱包括(但并不限于)：甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾的一种或或两种以上的组合，所述无机碱包括(但并不限于)：碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾中的一种或两种以上的组合。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
(1)本发明的沙库比曲制备方法中涉及的原料价格便宜，来源广，有利于降低生产成本，有利于工业化生产推广。
(2)利用本发明的中间体合成沙库比曲，具有制备工艺简单可控，反应条件温和，环保等优点。
(2)利用本发明的中间体合成的沙库比曲纯度高达99.3％，收率高达90.2％，优于现有技术。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
向1l的反应瓶中加入50g(0.2mol)(s)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-氯丙-2-醇和600ml甲苯溶剂，室温搅拌，体系溶清，降低反应体系温度至0～5℃，加入63.8g三苯基膦(0.24mol，1.2eq)和23.76g(0.24mol，1.2eq)丁二酰亚胺，加入偶氮二甲酸二异丙酯48.5g(0.3mol，1.5eq)，加料完毕，体系升温至20～30℃反应3～5小时，加入150ml水，室温搅拌5～10分钟，分液，有机层用饱和食盐水(100ml×2)洗，无水mgso4干燥，浓缩，得类白色固体化合物iia54.68g，收率82.3％。
实施例2
向1l的反应瓶中加入50g(0.17mol)(s)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-溴丙-2-醇和600ml二氯甲烷溶剂，室温搅拌，体系溶清，降低反应体系温度至0～5℃，加入53.5g三苯基膦(0.204mol，1.2eq)和20.2g(0.204mol，1.2eq)丁二酰亚胺，加入偶氮二甲酸二乙酯38.4g(0.22mol，1.3eq)，加料完毕，体系升温至20～30℃反应3～5小时，加入150ml水，室温搅拌5～10分钟，分液，有机层用饱和食盐水(100ml×2)洗，无水mgso4干燥，浓缩，得固体化合物iib56.7g，收率93.4％。
实施例3
向1l的反应瓶中加入50g(0.15mol)(s)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-碘代丙-2-醇和600ml二氯甲烷溶剂，室温搅拌，体系溶清，降低反应体系温度至0～5℃，加入47.2g三苯基膦(0.18mol，1.2eq)和17.8g(0.18mol，1.2eq)丁二酰亚胺，加入偶氮二甲酸二乙酯33.9g(0.195mol，1.3eq)，加料完毕，体系升温至20～30℃反应3～5小时，加入150ml水，室温搅拌5～10分钟，分液，有机层用饱和食盐水(100ml×2)洗，无水mgso4干燥，浓缩，得固体化合物iic56.1g，收率90.5％。
实施例4
向反应瓶中加入1mnahmds(双(三甲基硅基)氨基钠)的四氢呋喃溶液150ml，冷却至-70℃。缓慢滴入含34.3g(0.15mol,1.1eq)(s)-4-苄基-3-丙酰基恶唑烷酮的四氢呋喃(60ml)溶液，滴毕继续-70℃保温搅拌80分钟。滴入含化合物iia43.8g(0.134mol,1.0eq)的无水四氢呋喃(100ml)溶液，滴毕继续保温搅拌30分钟。缓慢升温至室温搅拌，至底物完全转化。分别用饱和氯化铵溶液(100ml)、水(100ml),饱和盐水(100ml)洗有机层，分液，有机层用无水mgso4干燥，浓缩，得到63.6g粗品化合物iiia，收率90.2％。
实施例5
向反应瓶中加入1mlihmds(双(三甲基硅基)氨基锂)的四氢呋喃溶液150ml，冷却至-50℃。缓慢滴入含32.8g(0.15mol,1.1eq)(s)-4-苯基-3-丙酰基恶唑烷酮的四氢呋喃(60ml)溶液，滴毕继续-50℃保温搅拌80分钟。滴入含化合物iib50g(0.134mol,1.0eq)的无水四氢呋喃(100ml)溶液，滴毕继续保温搅拌30分钟。缓慢升温至室温搅拌，至底物完全转化。分别用饱和氯化铵溶液(100ml)、水(100ml),饱和盐水(100ml)洗有机层，分液，有机层用无水mgso4干燥，浓缩，得到53.2g粗品化合物iiib，收率87.3％。
实施例6
向反应瓶中加入1mlda(二异丙基氨基锂)的四氢呋喃溶液150ml，冷却至-30℃。缓慢滴入含27.7g(0.15mol,1.1eq)(s)-4-异丙基-3-丙酰基恶唑烷酮的四氢呋喃(60ml)溶液，滴毕继续-30℃保温搅拌80分钟。滴入含化合物iic56.2g(0.134mol,1.0eq)的无水四氢呋喃(100ml)溶液，滴毕继续保温搅拌30分钟。缓慢升温至室温搅拌，至底物完全转化。分别用饱和氯化铵溶液(100ml)、水(100ml),饱和盐水(100ml)洗有机层，分液，有机层用无水mgso4干燥，浓缩，得到48.1g粗品化合物iiic，收率84.7％。
实施例7
将化合物iiia35g(0.067mol,1.0eq)溶于300ml四氢呋喃中，降温至0～5℃，加入3.2g氢氧化锂(0.13mol,2.0eq)，然后逐渐向体系中滴加30％双氧水26.6g(0.24mol,3.5eq)，滴加完毕，转至室温反应3～5小时，底物转化完全。用过量饱和亚硫酸氢钠溶液处理反应体系中残留的双氧水。调节体系ph至3～4左右，用乙酸乙酯(150ml*3)萃取水层，合并有机相用无水na2so4干燥，浓缩有机相得粗品化合物iv22.4g，收率92.2％。
实施例8
将化合物iiic35g(0.073mol,1.0eq)溶于300ml四氢呋喃中，降温至0～5℃，加入3.5g氢氧化锂(0.15mol,2.0eq)，然后逐渐向体系中滴加30％双氧水28.8g(0.26mol,3.5eq)，滴加完毕，转至室温反应3～5小时，底物转化完全。用过量饱和亚硫酸氢钠溶液处理反应体系中残留的双氧水。调节体系ph至3～4左右，用乙酸乙酯(150ml*3)萃取水层，合并有机相用无水na2so4干燥，浓缩有机相得粗品化合物iv24.6g，收率91.7％。
实施例9
将50g(0.14mol,1.0eq)化合物iv溶于350ml无水乙醇中，加入25g(0.21mol，1.5eq)二氯亚砜,体系升温至50～60℃，保温反应3～5小时，底物基本反应完全，降至室温浓缩反应体系，得到粗品化合物v
实施例10
将粗品化合物v溶于450ml无水乙醇中，加入38.6g(0.28mol,2.0eq)碳酸钾,体系升温至50～60℃，保温反应5～7小时，底物基本反应完全，加入稀醋酸溶液调节ph至6～7，降至室温浓缩反应体系，加入乙酸乙酯和水，萃取分液，蒸干有机相得沙库比曲44.6g，纯度99.3％，收率90.2％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。