本申请要求于2017年07月07日向中国国家知识产权局提交的第201710552918.0号中国专利申请的优先权和权益，所述申请记载的内容通过引用整体并入本文中。本发明涉及一种作为rorγ抑制剂的硫代酰胺取代的二氢吡咯并吡啶化合物，属于医药化学领域。
背景技术：
：维甲酸相关孤儿核受体(ror)是核受体家族的成员之一，它能够调控多种生理和生化过程。ror家族包括三种类型rorα、rorβ以及rorγ。三种不同的ror可以在不同的组织中表达并且调控不同的生理过程。rorα主要分布在肝脏，骨骼肌，皮肤，肺，脂肪组织，肾脏，胸腺和大脑；rorβ主要作用于中枢神经系统；rorγ可以在许多组织中表达，包括肝脏，动物脂肪和骨骼肌。rorγ有两种亚型：rorγ1和rorγt(rorγ2)。rorγ1在许多组织，如：胸腺，肌肉，肾脏和肝脏中表达，而rorγt则只在免疫细胞内表达。rorγt被认为能够调控t细胞辅助t细胞17(th17)的分化。th17是一类辅助t细胞的细胞，这种细胞可以产生白介素17(il-17)和其他细胞激素。th17细胞与众多自身免疫性和炎性疾病的病理学有关系，所述疾病包括但不限于银屑病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺病、behcet’sdisease和肠易激综合征等。现有技术中vitaepharmaceuticalsinc的专利申请，如wo2014179564、wo2015116904、wo2016061160等；以及葛兰素史克公司的专利申请，如wo2013045431、wo2013160418、wo2013160419等均公开了一系列可作为rorγ抑制剂的化合物。鉴于rorγ抑制剂具有很大的潜在价值，进一步寻找具有rorγ抑制功能的化合物是十分必要的。技术实现要素：本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，m＝0或1；n＝0，1或2；r1、r2、r4独立地选自氢或c1-6烷基；r3、r5独立地选自氢或c1-6烷基；所述c1-6烷基任选地被一个或多个羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基或二(c1-4烷基)氨基取代；cy1选自任选被一个或多个r6取代的3-6元环烷基、5-8元环烯基、3-10元脂杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；r6选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基；cy2选自6-10元芳基或5-10元杂芳基；所述6-10元芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个羟基、氨基、硝基、氰基或取代；r7存在或不存在；当r7存在时，选自r8选自c1-6烷基或c1-6烷氧基。在一些实施方案中，m＝0；n＝0或1。在一些典型的实施方案中，m＝0，n＝0。在一些实施方案中，r1、r2、r4独立地选自氢或c1-4烷基。在一些典型的实施方案中，r1、r2、r4独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些更为典型的实施方案中，r1、r2、r4独立地选自氢或异丙基。在一些最为典型的实施方案中，r1、r2、r4中至少有一个为异丙基。在一些最为典型的实施方案中，r1和r4为氢，且r2为异丙基。在一些最为典型的实施方案中，r1和r4为氢，且r2为在一些实施方案中，r3、r5独立地选自氢或c1-3烷基，所述c1-3烷基任选地被一个或多个羟基、氨基、硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、甲基氨基或乙基氨基取代。在一些典型的实施方案中，r3、r5独立地选自氢、甲基或乙基，所述甲基或乙基任选地被一个羟基、甲氧基或乙氧基取代。在一些更为典型的实施例中，r3选自氢或甲基，所述甲基任选地被羟基取代；且r5选自氢或甲基，所述甲基任选地被羟基或甲氧基取代。在一些最为典型的实施方案中，r3选自氢、甲基或羟甲基；且r5选自氢、甲基、羟甲基或-ch2och3。在一些实施方案中，cy1选自被一个或多个r6取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1，3-环己二烯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在一些典型的实施方案中，cy1选自被一个或多个r6取代的环己基、环己烯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯基、吡啶基或嘧啶基。在一些更为典型的实施方案中，cy1选自被一个或多个r6取代的在一些更为典型的实施方案中，cy1选自在一些实施方案中，r6选自氟、氯、溴、碘、甲基、氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基、碘代甲基、乙基、氟代乙基、氯代乙基、溴代乙基、碘代乙基、甲氧基、氟代甲氧基、氯代甲氧基、溴代甲氧基、碘代甲氧基、乙氧基、氟代乙氧基、氯代乙氧基、溴代乙氧基或碘代乙氧基。在一些典型的实施方案中，r6选自氟、甲基、一个或多个氟取代的甲基、甲氧基或一个或多个氟取代的甲氧基。在一些更为典型的实施方案中，r6选自氟、-cf3或-ocf3。在一些实施方案中，cy2选自苯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；所述基团任选地被一个或多个羟基、氨基、硝基、氰基、取代；其中r8选自c1-3烷基。在一些典型的实施方案中，cy2选自苯基或吡啶基；所述苯基或吡啶基任选地被一个取代；其中r8选自甲基或乙基。在一些更为典型的实施方案中，cy2选自所述基团任选地被一个取代。在一些最为典型的实施方案中，cy2选自在一些实施方案中，前述式(i)化合物具有式(ii)所示的结构，其中，x为ch或n；r3、r5、r7、cy1如前述式(i)化合物中所定义。在一些实施方案中，本申请的式(i)化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐：另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物由rorγ受体介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。在一些实施方案中，本申请所述的式(i)化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到300mg/kg体重，优选为10到300mg/kg体重，更优选25到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。另一方面，本申请涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗rorγ受体介导的疾病的药物中的用途。定义除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被一个或多个氟或氯取代，指乙基可以是未被取代的(ch2ch3)、单取代的(如ch2ch2f、chclch3)、多取代的(如chfch2f、chclchf2、ch2chf2等)或完全被取代的(ccl2cf3、cf2cf3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。本文中的cm-n，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“c1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个r所取代，则每个r都有独立的选项。术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“羟基”指-oh基团。术语“氰基”指-cn基团。术语“氨基”指-nh2基团。术语“硝基”指-no2基团。术语“羟基烷基”是指-cnh2noh。例如羟甲基是指-ch2oh，2-羟基乙基是指-ch2ch2oh。术语“烷基”是指通式为cnh2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“c1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。术语“烷氧基”指-o-烷基。术语“烷基氨基”指-nh-烷基。术语“二烷基氨基”指-n(烷基)2。术语“环烷基”是指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。术语“环烯基”是指不完全饱和的并且可以以呈单环、双环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为5至8元环。环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基等。术语“脂杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、双环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该脂杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至6元环。脂杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、n-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4h-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自n、o、s的环原子，其余环原子为c，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。术语“药学上可接受的盐”，包括但不限于式(ⅰ)化合物与无机酸形成的酸加成盐、式(ⅰ)化合物与有机酸形成的酸加成盐或者式(ⅰ)化合物与酸性氨基酸形成的加成盐等。术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。除非另有说明，本申请中所用的缩略词，具有如下含义edci：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；hobt：1-羟基苯并三唑；tea：三乙胺；tlc：薄层色谱；pe：石油醚；etoac：乙酸乙酯；meoh：甲醇；1m：1mol/l；cdi：n,n’-羰基二咪唑；dabco：1,4‐二氮杂二环[2.2.2]辛烷；nh4oac：醋酸胺；dmf：n,n-二甲基甲酰胺；n-buoh：正丁醇；koh：氢氧化钾；hatu：2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯；dipea：n,n-二异丙基乙胺；mscl：甲磺酰氯；pd(oac)2：醋酸铅；dmso：二甲基亚砜；thf：四氢呋喃；pre-hplc：高效制备液相；sfc：超临界流体色谱；lc-ms：液质联用。本申请的中间体和化合物还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。例示性的烯醇互变异构体如下所示，但不限于此。本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、31p、32p、35s、18f、123i、125i和36cl等。某些同位素标记的本申请化合物(例如用3h及14c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3h)和碳-14(即14c)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15o、13n、11c和18f可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。此外，用较重同位素(诸如氘(即2h))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。例示性的氘代化合物如下所示，但不限于此。本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。立体异构体的非限制性实例包括但不限于：本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis(4thed).hoboken,newjersey:johnwiley&sons,inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。在本申请的一些实施方案中，式(ii)化合物由如下所示的合成路线制备得到：x、r3、cy1、的定义如式(ii)化合物的定义。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见地。实施例1步骤a：化合物1-2的合成向化合物1-1(25g)和n-甲氧基甲基胺盐酸盐(14.9g)的500ml二氯甲烷溶液中加入tea(51.6g,71.0ml)，edci(36.7g)和hobt(25.8g)。反应液在10～20℃下反应16个小时。tlc(pe:etoac＝1:1)显示反应完成。反应液分散在500ml二氯甲烷和500ml水中。分液，有机相用500ml饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品。粗品经过快速柱(220克硅胶快速柱,洗脱液：乙酸乙酯、石油醚，洗脱液梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯(v/v)0～100％；流速：100ml/min)纯化后得到化合物1-2。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ3.71(s,3h),3.19(s,3h),2.62-2.74(m,1h),1.99-2.07(m,3h),1.92(brd,j＝13.6hz,2h),1.48-1.61(m,2h),1.32-1.44(m,2h)；19fnmr(400mhz,chloroform-d)δ＝-73.8。化合物1-3的合成在-65℃下，向氢化铝锂(1.5g)的50ml四氢呋喃悬浊液中滴加化合物1-2(8.0g)的100ml四氢呋喃的溶液。滴加完成后，反应液在-70～-65℃下反应5个小时。tlc(pe:etoac＝5:1)显示化合物1-2反应完全。在-65℃用meoh(5.14g)淬灭反应。升温至-10℃时,滴加1m柠檬酸水溶液，调节ph约等于4,这此过程中控制温度在-10～-5℃。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(300mlx3)。合并有机相，然后用300ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到化合物1-3粗品，没有进一步纯化，直接用于下一步。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.65(s,1h),2.09-2.16(m,1h),2.03-2.05(m,4h),1.92-1.99(m1h),1.23-1.32(m,4h)。化合物1-5的合成将化合物1-4(50.0g)溶于n-甲基吡咯烷酮(500ml)中，向反应液中加入碳酸钾(49.1g)和乙基硫醇钠(31.0g)，然后混合物在20℃下搅拌12小时。当tlc(pe：etoac＝5:1)显示原料反应完全，将反应液倒入1500ml水中，有固体析出，过滤，滤饼真空干燥，得到化合物1-5。ms:m/z165.1[m+h]+。化合物1-6的合成将化合物1-5(58.0g)溶于甲醇(600ml)中，在0℃向反应液中滴加过硫酸氢钾复合盐(434.2g)的900ml水中的悬浊液，然后反应液在0～20℃下搅拌16小时。当tlc(pe/etoac＝3:1)显示原料反应完全。将反应液过滤，用硫代硫酸钠淬灭反应液中过量的过硫酸氢钾复合盐。减压去除甲醇后，用乙酸乙酯(500mlx2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物1-6粗品。粗品通过柱层析纯化(二氧化硅，100～200目硅胶，洗脱液：石油醚、乙酸乙酯；洗脱梯度：石油醚：乙酸乙酯10:1～2:1)，得到化合物1-6.ms:m/z197.0[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3-d)δ9.13(d,j＝1.6hz,1h),8.38(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.94(d,j＝8.4hz,1h),3.21(q,j＝7.2hz,2h),1.35(d,j＝7.6hz,3h)。化合物1-7的合成将化合物1-6(10g)溶于无水甲醇(100.00ml)中，氮气保护下加入干钯碳(10％,0.58g)，混合物氮气置换3次，然后氢气置换3次。反应液在h2(50psi)的氛围中25℃下搅拌3小时。当lc-ms显示反应完全时，将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到化合物1-17。ms:m/z201.0[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.04(d,j＝2.0hz,1h),8.15(dd,j＝2.4,8.4hz,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),4.12(s,2h),3.16(q,j＝7.6hz,2h),1.32(t,j＝7.6hz,3h).化合物1-9的合成将化合物1-8(400.0g)溶于无水thf(1.5l)中，然后在15℃加入cdi(400.0g)，反应液在15℃下反应1小时。然后加入无水氯化镁(180.0g)和丙二酸单乙酯的钾盐(400.0g)。混合物在50℃下搅拌15小时，lc-ms显示化合物1-8反应完全。向反应液中加入1.5l水，用乙酸乙酯(1000mlx2)萃取,合并有机相，用1l饱和食盐水洗涤一遍。加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残留物。向残留物中加入1l二氯甲烷，搅拌得到悬浊液，过滤，滤饼用二氯甲烷(250mlx3)洗涤。滤液合并浓缩，得到化合物1-9粗品,粗品没有进一步纯化，直接用于下一步。ms:m/z188.0[mde-boc+h]+；1hnmr(400mhz,dmso)δ5.11(m,1h),4.34(dd,j＝8.8,4.0hz,1h),4.23-4.19(m,2h),3.53(s,1h),2.5(m,1h),1.44(s,9h),1.27(m,4h),1.02(d,j＝6.8,3h),0.83(m,3h)。化合物1-10的合成将化合物1-9(600.0g)溶于四氢呋喃(2500ml)中，在0℃下加入叔丁醇钾(225.0g)，反应液在15℃下反应60分钟。然后依次加入dabco(210.0g)和化合物a(870.0g)。反应液在15℃下搅拌1小时，再向反应液中加入nh4oac((300.0g)。然后将反应液在15℃下搅拌13小时。lc-ms显示原料反应完全。向反应液中加入4.0l水，用乙酸乙酯(1000mlx3)萃取,合并有机相，用1l饱和食盐水洗涤一遍。加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到残留物。残留物通过柱层析(二氧化硅，洗脱液梯度洗脱：石油醚：乙酸乙酯＝100:0～5:1)纯化得到化合物1-10。ms:m/z357.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.61(d,j＝5.6hz,1h),8.19(d,j＝5.6hz,1h),5.73(d,j＝9.6hz,1h),5.61(dd,j＝9.6,5.2hz,1h),4.47-4.38(m,2h),2.08-2.00(dt,j＝17.2,6.8hz,1h),1.40-1.44(m,12hz),0.94(d,j＝6.8hz,3h),0.84(d,j＝9.2hz,3h)。化合物1-11的合成将化合物1-10(60.0g)溶于无水乙醇(500.0ml)中，在0℃下，分批加入nabh4(12.7g)和cacl2(18.7g)，维持反应液温度在0～5℃之间。滴加完毕之后，反应液在0℃下搅拌90分钟。lc-ms显示原料反应完全。在0℃下,加入1000ml饱和氯化铵溶液淬灭反应。然后加入乙酸乙酯萃取(500mlx3)，合并有机相并用1l饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物1-11。ms:m/z315.0[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.47(d,j＝2.4hz,1h),7.68(d,j＝2.4hz,1h),5.39-5.46(m,1h),5.00(d,j＝12.0hz,1h),4.55(t,j＝9.2hz,1h),4.35-4.47(m,2h),2.10-2.20(m,1h),1.37(s,9h),1.10(d,j＝6.8hz,3h),0.70(d,j＝6.8hz,3h)。化合物1-12、1-13的合成将化合物1-11(53g)和tea(25.6g,35.0ml)溶于500ml二氯甲烷中。在0℃下，向该溶液中滴加mscl(24.9g,16.8ml)。滴加完后，反应液在15～25℃下搅拌16小时。lc-ms显示原料反应完全。加入500ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(500mlx2)萃取。合并有机相，用500ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物1-12、化合物1-13的混合物(摩尔比约1:1)的粗产品。粗产品没有进一步纯化，直接用于下一步。化合物1-12,ms:m/z276.9[mde-56+h]+；化合物1-13，ms:m/z337.0[mde-56+h]+。化合物1-14的合成化合物1-12、化合物1-13的混合物(62g，摩尔比约1:1)溶于500ml无水thf中。在0℃下，向该溶液中分批加入nah(24.4g,纯度60％,)，并维持温度在0～5℃。加料完毕后，反应液在15～25℃下搅拌16个小时。lc-ms显示原料保持，向混合物加入nai(15g)。加料完毕后，反应液在15～25℃下继续搅拌16个小时。lc-ms显示原料消失，产物生成。反应液在25℃下，用500ml的饱和氯化铵溶液淬灭后，水相乙酸乙酯(500mlx2)萃取。合并的有机相，用500ml饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱(120克硅胶快速柱,洗脱液梯度洗脱：乙酸乙酯/石油醚(v/v)0～28％；流速：85ml/min，纯化后得到化合物1-14。ms:m/z297.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ8.43(s,1h),7.48-7.59(m,1h),4.69-4.98(m,2h),4.45-4.55(m,1h),2.33-2.59(m,1h),1.51(s,9h),0.98-1.10(m,3h),0.69-0.81(m,3h)。化合物1-15的合成在25℃下，向化合物1-14(50.0g)的250ml无水dmf和250mln-buoh(250ml)溶液中，加入pd(oac)2(1.89g)，化合物b(10.3g)和k2co3(34.9g)。反应液抽真空，一氧化碳气置换3次。然后在100℃下，一氧化碳气氛围下继续搅拌16个小时。lc-ms显示原料消失。在真空条件下移除溶剂，向残留物中加入250mlkoh(1m)水溶液和250ml乙醇，搅拌2小时。lc-ms显示化合物1-15生成。把混合溶液浓缩到250ml体积。用1m盐酸调ph到3～5，加入乙酸乙酯(500mlx2)萃取。合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗产品没有进一步纯化，直接用于下一步。ms:m/z307.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.21(s,1h),9.05(s,1h),8.19-8.29(m,1h),4.76-5.13(m,2h),4.57(d,j＝15.6hz,1h),2.38-2.63(m,1h),1.53(s,9h),0.96-1.09(m,3h),0.74-0.85(m,3h)。化合物1-16的合成将化合物1-15(8.0g,)溶于无水dmf(100ml)中，向其中依次加入hatu(14.9g,),化合物1-7(5.8g)和dipea(10.1g,13.6ml)，反应液在20℃下搅拌2小时。当lc-ms显示反应完全时，将反应液减压浓缩除去dmf，加120ml水稀释并用二氯甲烷(200mlx3)萃取。合并的有机相用150ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。粗产品经快速柱层析(40克硅胶快速柱,洗脱液梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯(v/v)0～100％；流速：35ml/min)纯化得到化合物1-16。ms:m/z489.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.98(d,j＝2.0hz,1h),8.91(s,1h),8.12(dd,j＝8.0,2.4hz,1h),7.96-8.03(m,1h),7.55(brs,1h),7.50(d,j＝8.0hz,1h),4.88(brd,j＝11.2hz,1h),4.85-4.85(m,1h),4.83(d,j＝5.2hz,1h),4.50(brt,j＝14.4hz,1h),3.10(q,j＝7.2hz,2h),2.66-2.94(m,1h),2.23-2.59(m,1h),1.45(s,9h),1.26(t,j＝7.2hz,3h),0.89-1.05(m,3h),0.62-0.76(m,3h)。化合物1-17的合成将二甲苯(50.00ml)预热至80℃，然后将化合物1-16(3.1g)缓慢加入二甲苯中使其充分溶解，在80℃下向反应液中加入劳森试剂(1.00g)。氮气保护下，反应液在80℃下搅拌1小时。当lc-ms显示反应完全时，将反应液减压浓缩除去二甲苯，加80ml水稀释并用二氯甲烷(200mlx2)萃取，合并的有机相，用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经柱层析(80克硅胶快速柱,洗脱液：石油醚，乙酸乙酯；洗脱梯度0～80％；流速：35ml/min)纯化得到化合物1-17。ms:m/z505.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.49(brs,1h),8.99(brs,2h),8.16(brd,j＝8.0hz,2h),7.56(brd,j＝7.6hz,1h),5.16(brs,2h),4.39-4.59(m,1h),3.66-3.85(m,2h),3.10(q,j＝7.6hz,2h),2.25-2.58(m,1h),1.45(s,9h),1.25(t,j＝7.6hz,3h),0.84-1.07(m,3h),0.63-0.84(m,3h)。化合物1-18的合成将化合物1-17(3.1g)溶于盐酸-二氧六环(30.00ml)中，在20℃下搅拌1小时。当lc-ms显示反应完全时，将反应液减压浓缩除去二氧六环后，残余物溶于二氯甲烷(30.00ml)和水(20.00ml)，加入饱和碳酸氢钠溶液调节ph至8，然后用二氯甲烷(25mlx2)萃取。合并的有机相,用30.00ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物1-18粗产品。粗产品没有进一步纯化，直接用于下一步。ms:m/z405.1[m+h]+。实施例1化合物的合成将化合物1-18(2.5g)和化合物1-3(2.2g)溶于甲醇(30ml)中，并加入乙酸(371.1mg)调节ph至5，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(1.6g)，反应液在70℃下搅1小时。当lc-ms显示反应完全时，将反应液用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，减压浓缩除去甲醇，加水(15ml)稀释，然后用二氯甲烷(30mlx3)萃取。合并的有机相，用饱和食盐水(20ml)洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物1粗产品。粗产品经pre-hplc(甲酸体系)和sfc(柱子:chiralpakad-350*4.6mmi.d.,3um流动相:a:co2，b:异丙醇(0.05％dea)；梯度:保持b组分5％0.2分钟,然后1.4分钟b组分含量从5％匀速升到40％，并保持b组分含量40％1.05分钟,然后b组分降到5％保持0.35分钟；流速:4ml/min柱温:40℃)分离得到实施例1化合物的游离态。将该游离态化合物用乙腈和水溶解，在0℃下，向该溶液中加入1m的盐酸2.29ml,冷冻干燥，得到实施例1化合物。ms:m/z569.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.20-9.45(m,1h),9.08(s,1h),8.90(brs,1h),8.20-8.31(m,1h),8.10(brs,1h),7.60(d,j＝8.28hz,1h),5.22(d,j＝4.27hz,2h),4.89(brs,1h),4.38(brs,1h),3.20(q,j＝7.36hz,2h),2.62(brs,1h),2.13-2.34(m,1h),2.02(brd,j＝8.53hz,3h),1.24-1.45(m,8h),1.22(brd,j＝6.02hz,1h),0.70-1.17(m,8h)。实施例2参照实施例1化合物的游离态的制备方法，以3-氟-4-三氟甲氧基苯甲醛替换式1-3化合物，制备得到实施例2化合物。ms:m/z597.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.82-8.96(m,1h),8.76(s,1h),8.15(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.94(s,1h),7.56(d,j＝8.4hz,1h),7.21-7.36(m,3h),5.09-5.16(m,2h),4.05-4.20(m,2h),3.94-4.04(m,1h),3.72(d,j＝14.8hz,1h),3.56-3.67(m,1h),3.15-3.19(m,2h),2.20(td,j＝7.2,2.8hz,1h),1.15(brt,j＝7.6hz,3h),0.95(brd,j＝7.2hz,3h),0.87-0.93(m,3h)。实施例3参照实施例1化合物的游离态的制备方法，以2,2-二氟-5-甲酰苯并二噁茂替换式1-3化合物，制备得到实施例3化合物。ms:m/z575.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,methanol-d4)δ8.89(brs,1h),8.76(s,1h),8.13-8.20(m,1h),7.94(s,1h),7.56(brd,j＝8.0hz,1h),7.22(s,1h),7.14(brd,j＝8.0hz,1h),7.05-7.10(m,1h),5.11(s,2h),4.07-4.17(m,2h),3.99(brs,1h),3.61-3.74(m,2h),3.15-3.19(m,2h),2.15-2.26(m,1h),1.15(brt,j＝7.2hz,3h),0.93(brdd,j＝12.8,6.80hz,6h)。实施例4参照实施例1的游离态的制备方法，以3,5-二氟-4-三氟甲氧基苯甲醛替换式1-3化合物，制备得到实施例4化合物。ms:m/z615.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ9.28(brs,1h),9.07(d,j＝2.0hz,1h),8.89(s,1h),8.24(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),8.04(s,1h),7.59(d,j＝8.4hz,1h),7.46-7.53(m,1h),7.05(td,j＝8.8,1.6hz,1h),5.21(d,j＝4.4hz,2h),4.26(brd,j＝13.6hz,1h),4.04-4.14(m,2h),3.93(d,j＝14.4hz,1h),3.73(brd,j＝14.4hz,1h),3.19(q,j＝7.2hz,2h),2.32(qd,j＝6.8,4.0hz,1h),1.34(t,j＝7.2hz,3h),1.08(d,j＝6.8hz,3h),1.02(d,j＝6.8hz,3h)。生物学活性实验1：体外rorγ的抑制活性测试测试方法：报告细胞：本实验使用表达嵌和rorγ受体的报告细胞。嵌和rorγ受体即天然rorγ蛋白的n端dna结合结构域被替换为酵母gal4蛋白的dna结合结构域。报告基因荧光素酶位于gal4激活序列(uas)的下游。如下表所示：步骤1：报告细胞用indigo公司的细胞复苏培养基(crm,包含5％活性炭处理的胎牛血清)制备成细胞悬液。按照100微升/孔的条件将细胞悬液分配到一个白色96孔培养板中。步骤2：每个待测化合物设置8个浓度梯度，每个浓度测试2次。实验进行之前，测试化合物主储存液用dmso连续稀释，配制成相对于每一个最终测试浓度的“1000x-浓度”溶液。随后，用细胞复苏培养基(crm,包含5％活性炭处理的胎牛血清)将化合物进一步稀释，配制成“2x-浓度”的测试工作液。按照100微升/孔的体积，将测试工作液分别加入到已预先加有报告细胞的测试孔中，从而得到所需要的最终测试浓度。所有测试孔中dmso残余浓度为0.1％。测试板在细胞培养箱中孵育24小时，培养箱设定条件：温度37摄氏度，5％co2，湿度～85％。步骤3：孵育24小时之后，培养板中的液体被丢弃，每个测试孔中加入100微升荧光素酶检测剂，而后读取每孔中的荧光强度(relativeluminescenceunits,rlus)。测试的检验：本测试以参考化合物乌索酸作为阳性化合物内标，以确证待测化合物在特定批次的报告细胞中对rorγ的抑制作用。参考化合物和测试化合物的测试是同时进行的，因此暴露在相同的测试试剂和环境中。含溶剂0.1％dmso的参考化合物组作为阳性化合物内标，以确定溶剂dmso对测试结果的影响以及用于计算rorγ活性降低百分比。数据处理：测试数据由微软公司excel进行管理和存档，并计算rlu的平均值+/-标准偏差(sd)，降低倍数，抑制率，变异系数(％cv)和z因子，其中：变异系数(％cv)：100*(sd/ave.rlu)；在反相激动剂中的降低倍数：[ave.rlu溶媒/ave.rlu测试化合物]；在反相激动剂中的降低百分比：100*(1-[ave.rlu测试化合物/ave.rlu溶媒])；理论上的最小降低值(0％降低)为不加化合物的溶剂对照组；z因子：1-[(3*[sd溶媒+sd测试化合物])/(rlu溶媒_rlu测试化合物)]。图形数据处理方法：参考化合物和待测化合物rorγ测试的剂量响应曲线(drc)通过graphpadprism软件对rorγ活性抑制率和化合物浓度的对数值进行非线性拟合而得。测试结果：实施例化合物体外筛选试验结果详见表1表1本发明化合物体外筛选试验结果生物活性定义：a：ec50≤100nm；b:100nm＜ec50≤500nm；c:500nm＜ec50≤1000nm；d:1000nm＜ec50≤5000nm；实验结论：在体外rorγ活性测试当中，实施例化合物对rorγ均表现出了很强的抑制活性。生物学活性实验2：药代动力学评价采用balb/c小鼠(雌性,15-30g,7～9周龄，上海灵畅)测试化合物的体内药代动力学，实验方法如下：以标准方案测试化合物静脉注射及口服给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液给予小鼠单次静脉注射及单次口服给药。静注(iv)溶媒为5％dmso和95％10％cremophorel的混合溶剂，口服(po)溶媒为1％tween80、9％peg400和90％water的混合溶剂。收集48小时内的全血样品，在4度下3000g离心15分钟，分离上清得血浆样品，加入20倍体积含内标的乙腈溶液沉淀蛋白，离心取上清液加入等倍体积的水再离心取上清进样，以lc-ms/ms分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如达峰浓度，达峰时间，清除率，半衰期，药时曲线下面积，生物利用度等。测试结果见表2。其中，“10％cremophorel”是指体积浓度为10％的cremophorel的去离子水溶液，例如，以配制100ml为例，取10mlcremophorel，加去离子水搅拌均匀，再加去离子水至总体积为100ml。“5％dmso和95％10％cremophorel的混合溶剂”，是指dmso和10％cremophorel构成的混合溶剂，其中dmso10％cremophorel，10％cremophorel占混合溶剂体积的95％。“内标”包括但不限于100ng/mllabetalol、100ng/mldexamethasone、100ng/mltolbutamide、100ng/mlverapamil、100ng/mlglyburide或100ng/mlcelecoxibinacn。表2实施例化合物血浆中的pk参数生物学活性实验3：herg钾离子通道的抑制试验1.实验目的：用全自动膜片钳的方法检测待测实施例1对herg钾离子通道的影响。2.实验方法2.1.细胞培养实验所用的稳定表达herg钾离子通道的细胞来自于avivabiosciences的cho-here，cho-herg培养于5％co2，37℃的环境下。choherg培养液见表3。表3choherg培养液reagentsuppliercatalognumbervolume(ml)f12hamsinvitrogen31765-092500fbsinvitrogen10099-14150g418/geneticininvitrogen10131-0271hygromycinbinvitrogen10687-01012.2.细胞的前期准备准备用于实验的cho-herg细胞至少培养两天以上，且细胞密度达到75％以上。实验开始之前，用tryple消化细胞，然后用细胞外液重悬收集细胞。2.3.细胞内外液的配制细胞外液需每个月配制一次。细胞内液须分装冻存在-20℃。细胞内外液成分见表4。表4细胞内外液成分组成成分细胞外液(mm)细胞内液(mm)nacl145‐kcl4120koh‐31.25cacl225.374mgcl211.75glucose10‐na2atp‐4hepes1010egta‐10ph7.4withnaoh7.2withkoh渗透压295mosm285mosm2.4.化合物的配制将待测化合物和阳性对照amitriptyline用dmso溶解成一定浓度的储备液，然后按照不同的梯度稀释，最后按一定的比例加入细胞外液中，稀释成待测浓度。在实验开始前用肉眼检查看有无沉淀。最后，待测溶液和阳性对照amitriptyline中，dmso的浓度最高不能超过0.3％。2.5.电压刺激方案保持钳制电位在-80mv，首先是给予-50mv的电压刺激，持续80ms以记录细胞漏电流值，随后去极化至+20mv，维持4800ms，打开herg的通道，然后复极化至-50mv维持5000ms，引出herg尾电流并记录，最后，电压恢复至钳制电位-80mv，维持3100ms。以上电压刺激，每15000ms重复一次。2.6.qpatchhtx全细胞膜片钳记录hergqpatchhtx实验是在室温下进行的。在qpatchassaysoftware5.2(sophionbioscience)的软件上建立全细胞方案，电压刺激方案和化合物检测方案。首先进行30次重复设定电压刺激，该区段为后续分析的基线区域，随后加入5μl细胞外液，重复三次。依次加入各个化合物的作用浓度，仍旧以5μl加入体积重复三次。每一测试浓度孵育细胞至少不低于5mins。整个记录过程中，各项指标需达到数据分析接收标准，若未达到该标准，则该细胞不计入分析范围，化合物将重新进行测试，以上记录过程由均由qpatch分析软件自动化操作。每一化合物测试浓度依次为0.24μm、1.20μm、6.00μm、30.00μm，每一浓度至少重复两个细胞。2.7.数据分析在每一个完整电流记录中，基于峰值电流在阴性对照中所占的百分比，可以计算出每一化合物作用浓度的抑制百分比。利用标准希式方程拟合得到量效关系曲线，具体方程如下：i(c)＝ib+(ifr-ib)*cn/(ic50n+cn)c为化合物测试浓度，n为斜率曲线拟合和抑制率计算均由qpatch分析软件分析完成，若最低浓度下抑制率超过半数抑制或最高浓度下抑制率未达到半数抑制，则该化合物相应的ic50低于最低浓度或ic50值大于最高浓度。2.8.测试结果实施例化合物hergic50值结果见表5。表5实施例化合物hergic50值结果当前第1页12