本发明属于药物合成领域，具体涉及一种阿昔莫司的制备方法。
背景技术：
阿昔莫司(acipimox)是一种烟酸类衍生物，结构如下所示。它能通过抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸的释出，减少三酰甘油的合成，而降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白含量，提高高密度脂蛋白含量，作用持久稳定。主要用于治疗高甘油三酯血症(iv型)、高胆固醇血症iia型及iib型、iii型及v型高脂蛋白血症。尤其对伴有痛风、糖尿病的高脂血症病人疗效较好。
关于阿昔莫司的合成方法，国内外均有文献报道，早期均以合成关键中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸为共同点，比如j.org.chem，1961，26(1)∶126-131，该文献以2，5-二甲基吡嗪为原料，经过氧化、酯化、水解得到中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸，然后在双氧水条件下氧化得到阿昔莫司，该路线总收率为10％左右，不适合工业化生产，而且产品质量不高。
org.prep.proced.int.1991，23(2)同样以2，5-二甲基吡嗪为原料，经过乙酰化、水解、高锰酸钾氧化、酸化得到5-甲基吡嗪-2-羧酸，然后氧化得到阿昔莫司，该路线操作复杂，而且需要用到较多催化剂，不符合工业化生产要求。
专利cn1651417a公开了一种制备阿昔莫司的方法，也是以2，5-二甲基吡嗪为原料，虽然合成5-甲基吡嗪-2-羧酸的过程有所优化，但是其中依然涉及操作复杂的问题。
专利cn101899012b为克服以上问题，公开了另外一种阿昔莫司的制备方法，它以丙酮醛和邻苯二胺为起始原料进行环合后，对氧化、酸化、脱羧、氧化步骤进行“一锅法”操作直接制备阿昔莫司。该方法虽然简化了一些步骤，但是在环合反应中涉及到精馏操作，在车间生产中，增加了相关设备的投入维护，该路线不可取。
专利cn103664805b公开了一种阿昔莫司的制备方法，该方法是以5-甲基吡嗪-2，3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料，通过合成反应制备阿昔莫司。该方法简化了相关操作步骤，但是反应中用到了较大量的酸，废水排放不符合绿色化学的要求，没有精制除杂过程导致过氧化杂质含量高，产品质量差。
技术实现要素：
针对以上问题，本发明提供一种新的阿昔莫司的合成工艺方法。随着5-甲基吡嗪-2-羧酸的制备商业化趋近成熟，我们以此为起始原料，能够大大缩短相关工艺路线，而且通过优化氧化的实验条件，发明人意外地发现，碱性条件下氧化不但能够促进反应的进行，更能使反应进行的彻底，相比于酸性条件，过氧化杂质含量变得更小，同时把阿昔莫司的合成、纯化两步合为一步，“一锅法”的使用既提高了收率，又提高了产品质量，从而克服了以前工艺操作复杂、收率低、产品质量差的问题。
具体地，一种制备阿昔莫司的合成改进方法步骤如下：
将5-甲基吡嗪-2-羧酸加入纯化水中，以钨酸钠为催化剂，在碱性条件下，用双氧水氧化，然后用酸调节至酸性，析晶、过滤得阿昔莫司。
该方法的具体步骤为：
(1)将5-甲基吡嗪-2-羧酸加入到纯化水中，加入钨酸钠，搅拌升温，然后用固体碱调节ph至碱性，加入双氧水，保温搅拌反应；
(2)反应结束后向体系中滴加酸调节ph至酸性，升温搅拌至固体全部溶解，然后降温后保温析晶；将反应液抽滤，所得固体干燥后即得阿昔莫司。
优选地，步骤(1)中所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸与纯化水的质量体积比为1∶1～3，优选1∶2，其中质量以g计，体积以ml计。
优选地，步骤(1)中所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸与钨酸钠、双氧水的摩尔比为1∶0.01～0.1∶1～3，优选1∶0.048∶1.5。
本发明不限制双氧水的浓度，可以是市售的30％的双氧水，本发明双氧水的加入量以双氧水的摩尔数计。
优选地，步骤(1)中所述固体碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾的一种或几种。
优选地，步骤(1)中所述调节ph至碱性，所述ph为8～10，优选ph为9。
优选地，步骤(1)中所述搅拌升温的温度为40～50℃，保温搅拌时间为9～15h。
优选地，步骤(2)中所述酸选自浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸、高氯酸的一种。
优选地，步骤(2)中所述调节ph至酸性，所述ph为1～3，优选ph为2。
优选地，步骤(2)中所述降温至0～10℃，保温时间为2～6h。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
本发明提供了一条更简便高效的制备阿昔莫司的合成方法，整个合成路线短，操作步骤简单，通过氧化条件的改变，使得反应更彻底，同时又降低了过氧化杂质含量，并且通过“一锅法”提高了收率高达94.5％，产品纯度高达99.94％，过氧化杂质低至0.006％。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应正确的理解的是：本发明的这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的保护范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见地改变和修饰也包含在本发明保护范围之内。以下实施例中所用的试剂与原料如无特殊说明均可通过商业途径获得。
实施例1
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100.0g(0.724mol)，加入到200.0ml纯化水中，加入钨酸钠11.5g(0.035mol)，升温至45.0℃，用氢氧化钠调节ph至9.0，加入123.0g(1.086mol)30％h2o2，搅拌反应12h，用浓盐酸调节ph至2.0，然后升温搅拌至全溶，降温至5.0℃，保温搅拌3h，抽滤，得到阿昔莫司105.5g，收率94.5％，纯度99.94％，过氧化杂质0.006％。
实施例2
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100.0g(0.724mol)，加入到100.0ml纯化水中，加入钨酸钠11.5g(0.035mol)，升温至50℃，用碳酸钠调节ph至9.0，加入100.0g(0.882mol)30％h2o2，搅拌反应9.5h，用浓硫酸调节ph至2.0，然后升温搅拌至全溶，降温至5.0℃，保温搅拌6h，抽滤，得到阿昔莫司104.7g，收率93.8％，纯度99.90％，过氧化杂质0.008％。
实施例3
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100.0g(0.724mol)，加入到300.0ml纯化水中加入钨酸钠16.7g(0.051mol)，升温至40.0℃，用氢氧化钾调节ph至10.0，加入123.0g(1.086mol)30％h2o2，搅拌反应9h，用浓盐酸调节ph至2.0，然后升温搅拌至全溶，降温至5.0℃，保温搅拌2h，抽滤，得到阿昔莫司102.7g，收率92.0％，纯度99.89％，过氧化杂质0.009％。
实施例4
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100.0g(0.724mol)，加入到200.0ml纯化水中，加入钨酸钠7.2g(0.022mol)，升温至45.0℃，用碳酸钾调节ph至9.0，加入200.0g(1.764mol)30％h2o2，搅拌反应15h，用硝酸调节ph至1.0，然后升温搅拌至全溶，降温至5.0℃，保温搅拌4h，抽滤，得到阿昔莫司103.0g，收率92.3％，纯度99.92％，过氧化杂质0.009％。
实施例5
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100.0g(0.724mol)，加入到100.0ml纯化水中，加入钨酸钠2.4g(0.007mol)，升温至40.0℃，用氢氧化钠调节ph至8.0，加入82.1g(0.724mo1)30％h2o2，搅拌反应9h，用浓盐酸调节ph至3.0，然后升温搅拌至全溶，降温至10.0℃，保温搅拌2h，抽滤，得到阿昔莫司101.8g，收率91.2％，纯度99.87％，过氧化杂质0.012％。
实施例6
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100.0g(0.724mol)，加入到300.0ml纯化水中，加入钨酸钠23.9g(0.072mol)，升温至50.0℃，用氢氧化钠调节ph至10.0，加入246.3g(2.172mol)30％h2o2，搅拌反应15h，用浓盐酸调节ph至1.0，然后升温搅拌至全溶，降温至0℃，保温搅拌6h，抽滤，得到阿昔莫司102.3g，收率91.7％，纯度99.85％，过氧化杂质0.015％。
实施例7
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100.0g(0.724mol)，加入到200.0ml纯化水中，加入钨酸钠11.5g(0.035mol)，升温至25.0℃，用氢氧化钠调节ph至9.0，加入123.0g(1.086mol)30％h2o2，搅拌反应12h，用浓盐酸调节ph至2.0，然后升温搅拌至全溶，降温至5.0℃，保温搅拌4h，抽滤，得到阿昔莫司97.1g，收率87.1％，纯度99.63％，过氧化杂质0.043％。
实施例8
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100.0g(0.724mol)，加入到200.0ml纯化水中，加入钨酸钠11.5g(0.035mol)，升温至70.0℃，用氢氧化钾调节ph至8.0，加入123.0g(1.086mol)30％h2o2，搅拌反应10h，用浓盐酸调节ph至2.0，然后升温搅拌至全溶，降温至5.0℃，保温搅拌3h，抽滤，得到阿昔莫司99.6g，收率89.3％，纯度99.57％，过氧化杂质0.055％。
实施例9
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100.0g(0.724mol)，加入到400.0ml纯化水中，加入钨酸钠11.5g(0.035mol)，升温至45.0℃，用碳酸钠调节ph至9.0，加入123.0g(1.086mol)30％h2o2，搅拌反应12h，用浓盐酸调节ph至2.0，然后升温搅拌至全溶，降温至5.0℃，保温搅拌3h，抽滤，得到阿昔莫司99.2g，收率88.9％，纯度99.69％，过氧化杂质0.013％。
实施例10
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100.0g(0.724mol)，加入到200.0ml纯化水中，加入钨酸钠11.5g(0.035mol)，升温至45.0℃，用氢氧化钠调节ph至12.0，加入123.0g(1.086mol)30％h2o2，搅拌反应12h，用浓盐酸调节ph至2.0，然后升温搅拌至全溶，降温至5.0℃，保温搅拌4h，抽滤，得到阿昔莫司100.5g，收率90.1％，纯度99.81％，过氧化杂质0.034％。
实施例11
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100.0g(0.724mol)，加入到200.0ml纯化水中，加入钨酸钠26.3g(0.080mol)，升温至45.0℃，用碳酸钾调节ph至9.0，加入123.0g(1.086mol)30％h2o2，搅拌反应12h，用浓盐酸调节ph至2.0，然后升温搅拌至全溶，降温至5.0℃，保温搅拌4h，抽滤，得到阿昔莫司101.1g，收率90.6％，纯度99.75％，过氧化杂质0.051％。
实施例12
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100.0g(0.724mol)，加入到200.0ml纯化水中，加入钨酸钠11.5g(0.035mol)，升温至45.0℃，用氢氧化钠调节ph至9.0，加入328.4g(2.896mol)30％h2o2，搅拌反应12h，用浓盐酸调节ph至2.0，然后升温搅拌至全溶，降温至5.0℃，保温搅拌4h，抽滤，得到阿昔莫司100.1g，收率89.7％，纯度99.77％，过氧化杂质0.064％。
对比实施例1
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100.0g(0.724mol)，加入到200.0ml纯化水中，加入钨酸钠11.5g(0.035mol)，升温至45.0℃，加入123.0g(1.086mol)30％h2o2，搅拌反应20h，然后升温搅拌至全溶，降温至5.0℃，保温搅拌4h，抽滤，得到阿昔莫司96.2g，收率86.2％，纯度98.92％，过氧化杂质0.436％。
对比实施例2
在钨酸钠水溶液(钨酸钠1.0g，水50.0ml)中加入30％双氧水12.0ml，用稀硫酸调ph至1.5后，加入20.0g5-甲基吡嗪-2-羧酸，70.0℃条件下反应3h，降温析晶，过滤，干燥后得阿昔莫司19.2g，收率86.1％。，纯度97.23％，过氧化杂质0.201％。
对比实施例3
将6.5kg焦亚硫酸钠和13.0kg水投入100.0l反应釜中，升温至70.0-80.0℃搅拌溶解，加入7.0kg丙酮醛，搅拌下滴加8.5kg邻苯二胺溶解于17.0kg80.0℃的水溶液中，保温搅拌反应35min，降温至40.0℃，滴加氢氧化钠溶液调ph至7.0-7.5后，静置分去水层，有机层用50l饱和食盐水、纯水洗2次，在真空度0.092mpa下加热精馏，收集95.0-130.0℃馏分8.0kg，即为3-甲基苯并吡嗪，收率70.3％。
将6.0kg3-甲基苯并吡嗪投入200.0l反应釜，搅拌下加入3.0kg纯水升温至80.0℃，滴加38.0kg高锰酸钾和110.0l水配制的溶液，100.0℃-105.0℃保温反应45min，反应完毕滤除并回收mno2，将滤液减压蒸馏除去水分，然后滴加10.0kg浓硫酸用夹套冷却水控制温度在80.0℃，随后继续在反应釜内快速滴加21.0kg浓硫酸，温度控制在105.0-110.0℃，加毕保温反应1h后冷却至45.0℃，加入钨酸钾水溶液(钨酸钾280.0g，水15.0l)和35％双氧水3.6l，在70.0℃下反应3h，反应液冷却，抽滤，干燥后得阿昔莫司5.7kg，收率89.6％。总收率63.0％，纯度97.91％，过氧化杂质0.254％。
对比实施例4
100.0ml水中加入1.0g钨酸钠，11.0ml30％h2o2，用稀盐酸调ph至1.0，加入20.0g5-甲基吡嗪-2-羧酸，80℃反应3h，自然降温，抽滤干燥，得到阿昔莫司17.9g，收率80.3％。纯度97.61％，过氧化杂质0.296％。
对比实施例5
在10l玻璃反应釜中加入2730.0ml质量浓度为98％的浓硫酸，搅拌下加入910.0g5-甲基吡嗪-2，3-二羧酸，加热至60.0℃，加热反应1h，然后缓慢加入5.5kg纯化水、164.9g钨酸钠，623.0g质量浓度为30％的双氧水，继续加热搅拌8h，冰浴条件下冷却析晶4h，抽滤固体，100.0℃下干燥12h，制备出产品阿昔莫司651.8g，收率84.7％，纯度98.26％，过氧化杂质0.163％。
对比实施例6
在1l反应瓶中加入二水合钨酸钠6.2g，加入400.0ml纯化水，搅拌溶解，搅拌下加入1.9g浓硫酸，继续加入204.0g过氧化氢(30％)，搅拌均匀，加入5-甲基吡嗪-2-羧酸207.2g，水浴加热到60.0℃，保温搅拌8h，加入亚硫酸氢钠31.2g，继续搅拌1h，加入活性炭12.0g，继续搅拌1h，趁热过滤，滤液冷却到4.0℃，保持3h，过滤，滤饼在100.0℃烘干3h，得到类白色结晶性粉末185.2g，收率80.1％，纯度98.75％，过氧化杂质0.323％。