本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种新的不对称合成(r)-西那卡塞的方法。
背景技术：
(r)-西那卡塞(cinacalcet，式1)是一种第二代拟钙剂，其盐酸盐临床主要用于治疗持续性甲状旁腺功能亢进与肾移植后甲状旁腺功能亢进，维持病人正常的血清钙水平与血液中甲状旁腺激素水平(carrasco,f.r.；perez-flores,i.；calvo,n.；ridao,n.；sanchez,a.；barrientostransplant.proc.2009,41,2385-2387.)。由于(r)-西那卡塞具有重要的生理活性，目前已有许多学者对其合成方法进行了研究。合成(r)-西那卡塞的关键是构建手性叔碳中心。目前，获得(r)-西那卡塞主要有外消旋体拆分法、酶催化法与不对称催化法。
(1)外消旋体拆分法主要包括利用(-)-二对甲基苯甲酰酒石酸对外消旋西那卡塞进行动力学拆分(rao,d.r.；kankan,r.n.；birari,d.；patwo2010010359,2010,1,28.)，以及利用(-)-酒石酸或(-)-扁桃酸对外消旋萘乙胺(合成西那卡塞的重要中间体)进行动力学拆分(dwivedi,s.p.d.；prasad,a.；desai,j.a.；naik,a.v.；patwo2014178068,2014,11,6.kankan,r.n.；rao,d.r.；birari,d.r.；curtis,p.a.；patwo2010100429,2010,9,10.)
(2)酶催化法主要是利用转氨酶催化的1-乙酰基萘的不对称氨化反应以及酮还原酶催化的1-乙酰基萘的生物还原反应，构建(r)-西那卡塞的手性叔碳中心(marx,l.；rios-lombardia,n.；farnberger,j.f.；kroutil,w.；benitez-mateos,a.i.；lopez-gallego,f.；moris,f.；gonzalez-sabin,j.；berglund,p.adv.synth.catal.2018,360,2157-2165.)。
(3)不对称催化法主要包括利用铑催化的脂肪亚胺的不对称芳基化反应(kato,n.；shirai,t.；yamamoto,y.chem.-eur.j.2016,22,7739-7742.)，与酮的不对称还原氨化反应(pan,z.；shen,l.；song,d.；xie,z.；ling,f.；zhong,w.j.org.chem.2018,83,11502-11509.)，构建(r)-西那卡塞的手性叔碳中心。
虽然关于(r)-西那卡塞的不对称合成研究已有一些成功的事例，但依然存在需要酶试剂、反应条件苛刻等一些问题。因此，研究高效的、对环境友好的、反应条件温和的不对称合成(r)-西那卡塞的方法具有重要的理论意义与巨大的应用价值。
技术实现要素：
本发明旨在提供一新的不对称合成(r)-西那卡塞的方法。该方法以外消旋的2-溴丙酸(4-甲氧基苄基)酯(1)为起始原料，在coi2和手性配体l1的催化下与2-萘基溴化锌(2)发生不对称negishi交叉偶联反应，生成(r)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基苄基)酯(3)，然后经lioh还原，与草酰氯生成(r)-2-(1-萘基)丙酰氯，再与氨水反应生成(r)-2-(1-萘基)丙酰胺(4)，接着经过霍夫曼降解得到(r)-1-萘乙胺(5)，然后与3-(三氟甲基)苯丙酸(6)反应生成(r)-n-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰胺(7)，最后经lialh4还原得到(r)-西那卡塞。本发明首次利用钴催化的不对称negishi交叉偶联反应构建(r)-西那卡塞的手性中心，反应条件温和，对环境友好，产物光学纯度高(>99％ee)。本发明不对称合成(r)-西那卡塞的合成路线参见式2。
本发明不对称合成(r)-西那卡塞的方法包括如下步骤。
(1)(r)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基苄基)酯(3)的合成
氩气保护下，在镁屑中加入无水thf与少量1-溴萘。小心加热引发反应，缓慢滴加1-溴萘的thf溶液，回流反应，制得1-萘基溴化镁。
氩气保护下，在znbr2中加入无水thf与自制的1-萘基溴化镁，室温反应，制得1-萘基溴化锌(2)。
氩气保护下，在coi2中加入无水thf与手性配体l1的thf溶液，室温反应。加入2溴丙酸(4-甲氧基苄基)酯(1)，将混合物温度降至-25℃，滴入自制的1-萘基溴化锌(2)，在-25℃下反应。淬灭反应，分液，萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，得到(r)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基苄基)酯(3)。
(2)(r)-2-(1-萘基)丙酰胺(4)的合成
0℃下，在(r)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基苄基)酯(3)的甲醇与thf溶液中，加入lioh的h2o溶液，室温反应。结束反应后，在0℃下酸化，经萃取，合并有机相，洗涤，干燥，减压浓缩得到(r)-2-(1-萘基)丙酸粗品。
在(r)-2-(1-萘基)丙酸粗品中加入ch2cl2与dmf，搅拌溶解，在0℃下滴入草酰氯。室温反应，制得(r)-2-(1-萘基)丙酰氯粗品溶液。
将(r)-2-(1-萘基)丙酰氯粗品溶液温度降至0℃，滴加氨水，搅拌反应。反应结束后，经萃取，合并有机相，洗涤，干燥，减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化得到(r)-2-(1-萘基)丙酰胺(4)。
(3)(r)-1-萘乙胺(5)的合成
在(r)-2-(1-萘基)丙酰胺(4)的乙腈与水溶液中，加入双(三氟乙酰氧基)碘苯，室温反应。反应结束后，经萃灭，洗涤，分液，碱化，萃取，合并有机相，干燥，减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，得到(r)-1-萘乙胺(5)。
(4)(r)-n-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰胺(7)的合成
0℃下，在3-(三氟甲基)苯丙酸(6)的二氯甲烷与dmf溶液中，加入草酰氯，室温反应。减压浓缩，得到(r)-n-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯粗品。
0℃下，在(r)-n-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯粗品的二氯甲烷溶液中，加入吡啶和(r)-1-萘乙胺(5)，搅拌反应。反应结束后，经萃取，合并有机相，洗涤，干燥，减压浓缩，硅胶柱色谱纯化，得到(r)-n-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰胺(7)，最后用重结晶法提高光学纯度。
(5)(r)-西那卡塞的合成
氩气保护下，在lialh4中加入thf，搅拌均匀，在0℃下滴加(r)-n-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰胺的thf溶液，室温反应。反应结束后，萃灭反应，分液，萃取，合并有机相，洗涤，干燥，减压浓缩，最后经硅胶柱色谱纯化，得到(r)-西那卡塞。
具体实施方式
实施例1
(r)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基苄基)酯(3)的合成
称取镁屑(0.73g,30mmol)于100ml史莱克瓶中，80℃下抽真空干燥30min。氩气保护下，冷却至室温，加入无水thf(30ml)。通过恒压滴液漏斗滴入1-溴萘(1.04g,5mmol)的thf溶液(5ml)，小心加热引发反应，缓慢滴加1-溴萘(4.15g,20mmol)的thf溶液(20ml)。继续加热回流反应2h，制得1-萘基溴化镁。
称取znbr2(1.92g,13.2mmol)于另一个100ml史莱克瓶中，100℃下抽真空干燥1.5h。氩气保护下，冷却至室温，加入无水thf(24ml)，搅拌10min。缓慢滴入自制的1-萘基溴化镁(12mmol,0.5mthf溶液,24ml)，反应混合物在室温下继续搅拌反应2h，制得1-萘基溴化锌(2)。
氩气保护下，称取coi2(156.4mg,0.5mmol)于200ml史莱克瓶中，80℃下抽真空干燥2h。氩气保护下，冷却至室温，加入无水thf(10ml)与手性配体l1(218.0mg,0.6mmol)的thf溶液(5ml)，室温下搅拌反应2h。通过注射器加入2溴丙酸(4-甲氧基苄基)酯(1)(1.36g,5mmol)，将混合物温度降至-25℃，缓慢滴入自制的1-萘基溴化锌(2)(10mmol,20ml)thf溶液，在-25℃下继续搅拌反应24h。加入饱和氯化铵水溶液(10ml)淬灭反应，分液，水相用乙醚(50ml×3)萃取，合并有机相。有机相用无水na2so4干燥，减压浓缩得粗产物，最后经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯40:1)纯化，得到无色油状物(r)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基苄基)酯(3)(1.28g,80％yield,87％ee)。[α]d18.5＝–49.3(c1.1,chcl3).1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.05–8.02(m,1h),7.87–7.83(m,1h),7.78–7.73(m,1h),7.50–7.39(m,4h),7.14–7.10(m,2h),6.81–6.77(m,2h),5.08(d,j＝12.1hz,1h),5.01(d,j＝12.1hz,1h),4.52(q,j＝7.1hz,1h),3.77(s,3h),1.65(d,j＝7.1hz,3h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ174.8,159.4,136.7,133.9,131.3,129.8,128.9,128.0,127.7,126.2,125.5,125.4,124.4,123.1,113.7,66.3,55.2,41.4,18.1.hrms(esi):calcdforc20h19o3[m+h]+307.1329,found307.1314.
实施例2
(r)-2-(1-萘基)丙酰胺(4)的合成
称取(r)-2-(1-萘基)丙酸(4-甲氧基苄基)酯(3)(918mg,3.0mmol)于50ml三口瓶中，加入甲醇(3ml)与thf(6ml)，搅拌均匀，将混合物温度降至0℃，加入lioh(288mg,12mmol)的h2o溶液(3ml)。将反应液升温至室温，继续搅拌反应10h。然后将反应液温度降至0℃，用盐酸(1.0m)将反应液酸化至ph为4。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到(r)-2-(1-萘基)丙酸粗品。
将(r)-2-(1-萘基)丙酸粗品置于100ml三口瓶中，加入ch2cl2(10ml)与dmf(5滴)，搅拌溶解，将混合液温度降至0℃，在此温度下缓慢滴入草酰氯(0.54ml,6mmol)。将反应液温度升至室温，继续搅拌反应2h，制得(r)-2-(1-萘基)丙酰氯粗品溶液。
将(r)-2-(1-萘基)丙酰氯粗品溶液温度降至0℃，滴加氨水(3ml,25％,19.4mmol)，继续在0℃下搅拌反应1h。反应液用ch2cl2(3×20ml)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，最后经硅胶柱色谱(二氯甲烷:乙酸乙酯/1:1)纯化，得到白色固体(r)-2-(1-萘基)丙酰胺(4)(484mg,81％yield)。[α]d18.5＝–19.3(c0.56,chcl3).m.p.123–125℃.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.08–8.00(m,1h),7.89–7.84(m,1h),7.81–7.78(m,1h),7.56–7.43(m,4h),5.68(brs,1h),5.27(brs,1h),4.32(q,j＝7.2hz,1h),1.69(d,j＝7.2hz,3h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ177.1,137.0,134.0,131.4,129.0,128.1,126.6,125.9,125.6,124.0,123.0,43.2,17.8.hrms(esi):calcdforc13h14on[m+h]+200.1070,found200.1065.
实施例3
(r)-1-萘乙胺(5)的合成
称取(r)-2-(1-萘基)丙酰胺(4)(450mg,2.26mmol)于100ml三口瓶中，加入乙腈(10ml)与水(10ml)，搅拌溶解。加入双(三氟乙酰氧基)碘苯(1.08g,2.5mmol)，室温下搅拌反应24h。在反应液中加入水(12ml)，继续搅拌30min，用乙醚(3×30ml)洗涤，分液。将温度降至0℃，用naoh水溶液(3m)将水相碱化至ph为12，用ch2cl2(3×50ml)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，最后经硅胶柱(二氯甲烷:乙酸乙酯/1:2)纯化，得到黄色油状液体(r)-1-萘乙胺(5)(313.2mg,81％yield,87％ee)。[α]d18.5＝+32.7(c0.84,chcl3).1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝8.3hz,1h),7.88–7.85(m,1h),7.74(d,j＝8.2hz,1h),7.65(d,j＝7.1hz,1h),7.55–7.44(m,3h),4.95(q,j＝6.6hz,1h),1.66(brs,2h),1.54(d,j＝6.6hz,3h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ143.3,133.8,130.7,128.9,127.1,125.9,125.6,125.3,122.9,121.3,46.4,24.8.hrms(esi):calcdforc12h14n,[m+h]+172.1121,found.172.1115.
实施例4
(4)(r)-n-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰胺(7)的合成
称取3-(三氟甲基)苯丙酸(6)(327.3mg,1.5mmol)于50ml反应瓶中，加入二氯甲烷(10ml)与dmf(3滴)，搅拌溶解。将混合液温度降至0℃，加入草酰氯(0.27ml,3.0mmol)，将反应液温度升至室温，搅拌反应2h。减压除去溶剂及过量的草酰氯，得到(r)-n-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯粗品。
将(r)-n-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰氯粗品溶于二氯甲烷(10ml)，然后将溶液温度降至0℃，缓慢加入吡啶(120μl)和(r)-1-萘乙胺(5)(342.0mg,2.0mmol)，0℃下继续搅拌反应2h。反应结束后，反应液用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并有机相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，最后经硅胶柱色谱(二氯甲烷:乙酸乙酯/2:1)纯化，得到白色固体(r)-n-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰胺(7)(690.0mg,93％yield,87％ee)。将酰胺7用正己烷:乙酸乙酯/10:1重结晶，其光学纯度提高到>99％，回收率为53％。[α]d18.5＝+24.1(c1.0,chcl3).m.p.89–91℃.1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.01–7.98(m,1h),7.85–7.81(m,1h),7.78–7.75(m,1h),7.51–7.27(m,8h),5.91–5.75(m,2h),3.07–2.91(m,2h),2.41(t,j＝7.6hz,2h),1.56(d,j＝6.6hz,3h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ170.3,141.7,138.1,133.9,131.9,131.0,130.7(q,j＝31.9hz),128.8,128.7,128.3,126.5,125.8,125.1,124.9(q,j＝3.7hz),124.7(q,j＝266.7hz),123.2,122.4,44.6,37.8,31.2,20.5.hrms(esi):calcdforc22h21onf3[m+h]+372.1570,found.372.1560.
实施例5
(r)-西那卡塞的合成
称取lialh4(114.0mg,3.0mg)于25ml史莱克管中，氩气保护下，加入thf(3ml)，搅拌均匀。将混合物温度降至0℃，缓慢滴加(r)-n-(1-萘乙基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙酰胺(7)(210.0mg,0.6mmol)的thf(2ml)溶液。将反应混合物温度升至室温，搅拌反应10h。反应结束后，在反应液中加入饱和酒石酸钠钾溶液(10ml)，继续搅拌6h。分液，水相用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，最后经硅胶柱色谱(二氯甲烷:乙酸乙酯/1:2)纯化，得到无色油状液体(r)-西那卡塞(185.5mg,92％yield,>99％ee)。[α]d18.5＝+8.9(c0.62,chcl3).1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.19–8.17(m,1h),7.89–7.83(m,1h),7.70(d,j＝8.2hz,1h),7.64(d,j＝6.9hz,1h),7.53–7.41(m,5h),7.36–7.28(m,2h),4.61(q,j＝6.5hz,1h),2.77–2.53(m,4h),1.87–1.77(m,2h),1.48(d,j＝6.6hz,3h),1.47(brs,1h).13cnmr(75mhz,cdcl3)δ143.1,141.2,133.9,131.7,131.3,130.5(q,j＝31.7hz),128.9,128.6,127.1,125.7,125.6,125.3,125.0(q,j＝3.7hz),124.3(q,j＝264.8hz),122.9,122.6(q,j＝5.0hz),53.7,47.3,33.4,31.9,23.6.hrms(esi):calcdforc22h23nf3[m+h]+358.1777,found358.1767。