本发明属于制药领域，具体涉及一种奥拉西坦中间体4-氯乙酰乙酸乙酯的合成方法。
背景技术：
奥拉西坦(oxiracetam)为吡咯烷酮类衍生物，化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能；可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中atp/adp的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，临床上主要用于治疗健忘症。
奥拉西坦1974年由意大利isf公司首先合成。多年来，虽然研究人员发展多种方法，但目前仍然主要是以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料进行合成。因此，4-氯乙酰乙酸乙酯是合成奥拉西坦的重要中间体。
以双乙烯酮为起始原料，经过氯化和酯化两步，是目前合成4-氯乙酰乙酸乙酯的主流方法：
该方法产品收率偏低，原因就是反应过程中会生成一定量的2-氯乙酰乙酸乙酯副产物，该副产物与4-氯乙酰乙酸乙酯物理性质(如沸点)非常接近，造成分离提纯困难，往往需要反复精馏，造成目标产物的分解损失。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种奥拉西坦中间体4-氯乙酰乙酸乙酯的合成方法，减少副产物2-氯乙酰乙酸乙酯的生成，提高产率。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
r＝ch3或或et
奥拉西坦中间体4-氯乙酰乙酸乙酯的合成方法，其特征在于，将氯乙酸酯和乙酸乙酯在催化剂的作用下反应得到4-氯乙酰乙酸乙酯。
所述反应过程为：
1)将乙酸乙酯、催化剂和溶剂a混匀，通入保护气，控制压力为3～5个大气压，控制温度至110～135℃，滴加氯乙酸酯和溶剂b的溶液，并控制加入时间为15～25min；加毕，升高反应温度至145～160℃，升高压力至8～10个大气压，然后继续反应15～25h反应结束；
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到3～5倍体积的水中，然后用溶剂c提取，提取液用干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。
所述氯乙酸酯为氯乙酸甲酯或者氯乙酸乙酯。
所述催化剂为固体碱，其制备方法为：将4a或者5a型的分子筛，在15～25％的碳酸钾或碳酸钠水溶液中浸泡2～3d后晾干，然后在350～470℃活化得到。
步骤1)中，所述溶剂a为dmf或者dmso；所述溶剂b为乙醇或者甲醇；所述保护气为氮气或者氩气。
所述乙酸乙酯和催化剂的用量比为1g:(0.25～0.33)g，所述乙酸乙酯与溶剂a的用量比为1g:(5.6～7.5)ml，所述乙酸乙酯与氯乙酸酯的用量比为1mol:(0.95～1)mol，所述氯乙酸酯和溶剂b的用量比为1g:(3.6～5.2)ml。
步骤2)中，所述溶剂c为二氯甲烷或者氯仿；所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。
本发明以氯乙酸酯和乙酸乙酯为原料，在催化剂的作用下合成4-氯乙酰乙酸乙酯，其反应过程推测为：
r＝ch3或或et
采用碱金属碳酸盐负载到分子筛上作为催化剂，一方面是作为碱催化剂的存在，使得乙酸乙酯α-位形成碳负离子，另一方面提供反应界面，即使得氯乙酸酯和乙酸乙酯碳负离子在其表面下反应。区别于现有技术中的类似反应，本发明使用固体碱催化剂同时结合其他反应条件(加料顺序、加料时间、反应温度和压力)，可以对反应产生两个有益效果，一是在催化剂表面产生乙酸乙酯α-碳负离子，相当于将乙酸乙酯α-碳负离子停留在催化剂表面，然后立即与加入的氯乙酸酯反应，与其亲电性较强的羰基发生亲核反应，然后在本发明反应条件下，脱去氯乙酸酯原有的乙氧基或者甲氧基，生成产物；二是可以有效减少副反应，如避免2-氯乙酰乙酸乙酯的生成，避免乙酸乙酯碳负离子与氯乙酸酯的氯原子发生取代反应，避免乙酸乙酯的自缩合等。本发明采用较高温度和加压的条件，可以增加反应物在催化剂表面的“碰撞”几率，提高产率。
相对于现有技术，本发明的优点有：
1、反应步骤少，原料易得；
2、副反应少，反应产率较高，产物纯度较高，工艺成本较低；
3、后处理操作简单，无污染无排放。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1
4-氯乙酰乙酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：
1)将乙酸乙酯、催化剂和dmso混匀，通入氩气，控制压力为4.8个大气压，控制温度至128℃，滴加氯乙酸乙酯和乙醇的溶液，并控制加入时间为21min；加毕，升高反应温度至152℃，升高压力至9个大气压，然后继续反应22h反应结束；
所用催化剂制备方法为：将5a型的分子筛，在20％的碳酸钾水溶液中浸泡50h后晾干，然后在450℃活化得到。
乙酸乙酯和催化剂的用量比为1g:0.31g，乙酸乙酯与dmso的用量比为1g:6.8ml，乙酸乙酯与氯乙酸乙酯的用量比为1mol:0.97mol，氯乙酸乙酯和溶剂b的用量比为1g:4.5ml。
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到4倍体积的水中，然后用溶剂氯仿提取，提取液用无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物，摩尔产率98.7％，gc纯度99.1％。
实施例2
4-氯乙酰乙酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：
1)将乙酸乙酯、催化剂和dmf混匀，通入氮气，控制压力为3个大气压，控制温度至110℃，滴加氯乙酸甲酯和甲醇的溶液，并控制加入时间为15min；加毕，升高反应温度至145℃，升高压力至8个大气压，然后继续反应15h反应结束；
所用催化剂制备方法为：将4a型的分子筛，在15％的碳酸钾或碳酸钠水溶液中浸泡2d后晾干，然后在350℃活化得到。
乙酸乙酯和催化剂的用量比为1g:0.25g，所述乙酸乙酯与dmf的用量比为1g:5.6ml，所述乙酸乙酯与氯乙酸甲酯的用量比为1mol:0.95mol，所述氯乙酸甲酯和甲醇的用量比为1g:3.6ml。
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到4倍体积的水中，然后用二氯甲烷提取，提取液用无水硫酸镁干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。摩尔产率97.3％，gc纯度98.1％。
实施例3
4-氯乙酰乙酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：
1)将乙酸乙酯、催化剂和dmso混匀，通入氩气，控制压力为5个大气压，控制温度至135℃，滴加氯乙酸乙酯和乙醇的溶液，并控制加入时间为25min；加毕，升高反应温度至160℃，升高压力至10个大气压，然后继续反应25h反应结束；
所用催化剂制备方法为：将5a型的分子筛，在25％的碳酸钾或碳酸钠水溶液中浸泡3d后晾干，然后在470℃活化得到。
乙酸乙酯和催化剂的用量比为1g:0.33g，所述乙酸乙酯与dmso的用量比为1g:7.5ml，所述乙酸乙酯与氯乙酸乙酯的用量比为1mol:1mol，所述氯乙酸乙酯和乙醇的用量比为1g:5.2ml。
2)将体系冷却后过滤除去固体，滤液加入到5倍体积的水中，然后用氯仿提取，提取液用无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物，摩尔产率98.2％，gc纯度98.5％。
实施例4
将加入氯乙酸乙酯前的反应压力设为8个大气压，反应温度设为150℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率72.3％，gc纯度71.2％。
实施例5
将加入氯乙酸乙酯前的反应压力设为1.5个大气压，反应温度设为95℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率77.5％，gc纯度65.3％。
实施例6
将加入氯乙酸乙酯后的反应压力设为15个大气压，反应温度设为175℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率80.6％，gc纯度85.2％。
实施例7
将加入氯乙酸乙酯后的反应压力设为6个大气压，反应温度设为110℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率62.1％，gc纯度72.6％。
实施例8产物核磁氢谱分析
1h-nmr(dmso)：δ4.52(2h)，δ3.39(2h)，δ4.08(2h)，δ1.27(3h)。各种氢在产物结构上的归属如下式：
核磁分析，产物结构符合目标物，即4-氯乙酰乙酸乙酯。