多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及植物保护领域，具体涉及多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

随着杂草抗性增加和环境保护法规的加强，应用除草剂作为作物保护手段面临巨大挑战。基于新靶标的除草剂创制研究是当前国家农药发展的迫切需要，是解决当前杂草抗性发展问题和满足环境生态高要求的有效途径之一。近年来的研究发现，2c-甲基赤藓糖-4-磷酸途径(mep途径)广泛存在于细菌和植物体中，且该途径所涉及的七种关键酶，都可以作为新型除草剂和杀菌剂的潜在作用靶标。由于mep途径不存在于哺乳动物中，依据这些关键酶发展的抑制剂，将具有对哺乳动物低毒的特点。

ispd酶是mep途径的第三个关键酶，其抑制剂有可能成为新型的除草剂或杀菌剂。对ispd酶有抑制活性的化合物包括酰化的氨基苯并噻唑、三唑并嘧啶、含多氯和多溴pseudilin等。最近有文献报道了一个新型高效的ispd蛋白抑制剂苯基异噁唑类化合物(acschem.biol.2017,12,2132。)，说明苯基异噁唑可以作为ispd酶抑制剂的核心药效团。本发明通过合成各种苯基异噁唑，进一步引入各种卤素基团，得到一类多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物。这些化合物对双子叶和单子叶模式植物都呈现出显著的生长抑制活性。因此，本发明的多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物可发展为作用于ispd酶靶标的新型除草剂和杀菌剂。

技术实现要素：

本发明的目的是为了提供多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物及其制备方法和应用。

为了实现上述目的，本发明一方面提供了多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物，其中，该化合物具有式(i)所示的化学结构，

其中，r¹、r²和r³相同或不同，且r¹和r²各自为氢、卤素、c1-c5的烷基或c1-c5的烷氧基，r³为卤素，x为氢或氟。

本发明第二方面提供了式(i)所示的多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物的制备方法，其中，该方法包括以下步骤：

(1)将式(1)所示的邻羟基苯乙酮系化合物与式(2)所示的酸酐化合物进行环化反应，得到式(3)所示的化合物；

(2)将式(3)所示的化合物进行环转化反应，得到式(4)所示的化合物；

(3)对式(4)所示的化合物进行卤代反应，

其中，r¹、r²、r³和x的定义与前文描述的相同。

本发明第三方面提供了上述多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物作为除草剂的应用。

按照本发明所述的多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物具有较高的除草活性。

本发明的其他优点和特征将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

附图说明

图1为实施例1制备的化合物i-1对油菜生长抑制的测试效果照片；

图2为实施例2制备的化合物i-2对油菜生长抑制的测试效果照片；

图3为实施例3制备的化合物i-3对油菜生长抑制的测试效果照片；

图4为实施例4制备的化合物i-4对油菜生长抑制的测试效果照片；

图5为实施例5制备的化合物i-5对油菜生长抑制的测试效果照片；

图6为实施例6制备的化合物i-6对油菜生长抑制的测试效果照片；

图7为实施例7制备的化合物i-7对油菜生长抑制的测试效果照片；

图8为实施例8制备的化合物i-8对油菜生长抑制的测试效果照片；

图9为实施例9制备的化合物i-9对油菜生长抑制的测试效果照片；

图10为实施例10制备的化合物i-10对油菜生长抑制的测试效果照片；

图11为实施例11制备的化合物i-11对油菜生长抑制的测试效果照片；

图12为实施例12制备的化合物i-12对油菜生长抑制的测试效果照片；

图13为实施例13制备的化合物i-13对油菜生长抑制的测试效果照片；

图14为实施例14制备的化合物i-14对油菜生长抑制的测试效果照片；

图15为实施例15制备的化合物i-15对油菜生长抑制的测试效果照片；

图16为实施例16制备的化合物i-16对油菜生长抑制的测试效果照片；

图17为实施例17制备的化合物i-17对油菜生长抑制的测试效果照片；

图18为实施例18制备的化合物i-18对油菜生长抑制的测试效果照片；

图19为实施例19制备的化合物i-19对油菜生长抑制的测试效果照片；

图20为实施例20制备的化合物i-20对油菜生长抑制的测试效果照片；

图21为实施例21制备的化合物i-21对油菜生长抑制的测试效果照片；

图22为实施例22制备的化合物i-22对油菜生长抑制的测试效果照片；

图23为实施例23制备的化合物i-23对油菜生长抑制的测试效果照片；

图24为实施例24制备的化合物i-24对油菜生长抑制的测试效果照片；

图25为实施例25制备的化合物i-25对油菜生长抑制的测试效果照片；

图26为对照化合物对油菜生长抑制的测试效果照片。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

本发明所述的多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物具有式(i)所示的化学结构，

其中，r¹、r²和r³相同或不同，且r¹和r²各自为氢、卤素、c1-c5的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基)或c1-c5的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基)，r³为卤素(如氟、氯或溴)，x为氢或氟。

在优选情况下，在式(i)中，r¹为氢、卤素或c1-c5的烷氧基，r²为卤素或c1-c5的烷基。

进一步优选地，在式(i)中，r¹为氢、氟、氯、溴或甲氧基，r²为氟、氯、溴或甲基，r³为溴或氯，x为氢或氟。

在具体的实施方式中，本发明所述的多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物为以下化合物中的至少一种：

化合物i-1：x为f，r¹为f，r²和r³均为br；

化合物i-2：x为f，r¹为cl，r²和r³均为br；

化合物i-3：x为f，r¹为-och3，r²和r³均为br；

化合物i-4：x为f，r¹为h，r²为f，r³为br；

化合物i-5：x为f，r¹为h，r²为cl，r³为br；

化合物i-6：x为f，r¹为h，r²为-ch3，r³为br；

化合物i-7：x为f，r¹为h，r²和r³均为cl；

化合物i-8：x为f，r¹为f，r²和r³均为cl；

化合物i-9：x为f，r¹为br，r²和r³均为cl；

化合物i-10：x为f，r¹为-och3，r²和r³均为cl；

化合物i-11：x为f，r¹为h，r²为f，r³为cl；

化合物i-12：x为f，r¹为h，r²为br，r³为cl；

化合物i-13：x为f，r¹为h，r²为-ch3，r³为cl；

化合物i-14：x为h，r¹为h，r²和r³均为br；

化合物i-15：x为h，r¹为f，r²和r³均为br；

化合物i-16：x为h，r¹为cl，r²和r³均为br；

化合物i-17：x为h，r¹为h，r²为f，r³为br；

化合物i-18：x为h，r¹为h，r²为cl，r³为br；

化合物i-19：x为h，r¹为h，r²为-ch3，r³为br；

化合物i-20：x为h，r¹为h，r²和r³均为cl；

化合物i-21：x为h，r¹为f，r²和r³均为cl；

化合物i-22：x为h，r¹为br，r²和r³均为cl；

化合物i-23：x为h，r¹为h，r²为f，r³为cl；

化合物i-24：x为h，r¹为h，r²为br，r³为cl；

化合物i-25：x为h，r¹为h，r²为-ch3，r³为cl。

上述具体化合物i-1至化合物i-25是指在式(i)中取代基团r¹、r²、r³和x各自分别为上述基团的化合物。

本发明还提供了制备上述式(i)所示的多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物的方法，该方法包括以下步骤：

(1)将式(1)所示的邻羟基苯乙酮系化合物与式(2)所示的酸酐化合物进行环化反应，得到式(3)所示的化合物；

(2)将式(3)所示的化合物进行环转化反应，得到式(4)所示的化合物；

(3)对式(4)所示的化合物进行卤代反应，

其中，r¹、r²、r³和x的定义与前文描述的相同。

在步骤(1)中，优选地，所述环化反应在碱存在下进行。

作为上述环化反应中所使用的碱可以为本领域常规使用的各种碱，例如可以使用吡啶、三乙胺和碳酸钾中的至少一种，优选为三乙胺。

作为上述碱的用量，相对于1摩尔当量的式(1)所示的邻羟基苯乙酮系化合物的用量，所述碱的用量可以为3.1-5摩尔当量，优选为4摩尔当量。

上述环化反应中所使用的溶剂可以为吡啶和/或二氯甲烷。

步骤(1)所述的环化反应的条件可以包括：温度为25-120℃，时间为1.5-3h。

作为环化反应中所使用的所述邻羟基苯乙酮系化合物和所述酸酐化合物均为本领域所公知，均可通过商购获得。

此外，所述邻羟基苯乙酮系化合物与所述酸酐化合物反应得到式(3)所示化合物的方法也可以按照tetrahedronletters,52.13(2011):1436-1440.中报道的方法进行。

在步骤(2)中，优选地，所述环转化反应在羟胺水溶液的存在下进行。

环转化反应所用的羟胺水溶液可以为本领域常用的，可通过商购获得。所述羟胺水溶液的浓度可以为30-60重量％，优选为50重量％。

作为环转化反应所使用的溶剂，例如可以为乙醇。

作为环转化反应的试剂羟胺水溶液的用量，相对于1摩尔当量的式(3)所示化合物的用量，羟胺水溶液的用量可以为1.2-2摩尔当量，优选为1.5摩尔当量。

所述环转化反应的条件可以包括：温度为回流(即回流温度)，时间为1-2h。

在步骤(3)中，所述卤代反应可以为溴代反应或氯代反应。

溴代反应

溴代反应所用的溴代试剂可以为n-溴代丁二酰亚胺和/或三溴化吡啶盐，优选为三溴化吡啶盐。

溴代反应所用的溴代试剂可以为本领域常规使用的，可通过商购获得。

作为溴代反应所使用的溶剂，例如可以为乙醇。

作为溴代反应所用溴代试剂的用量，相对于1摩尔当量式(4)所示化合物的用量，所述溴代试剂的用量可以为1.1-2.1摩尔当量。

从式(4)所示化合物得到溴代的式(i)所示化合物的方法也可以按照europeanjournaloforganicchemistry2014.21(2014):4487-4505.中报道的方法进行。

氯代反应

氯代反应所用的氯代试剂可以为n-氯代丁二酰亚胺和浓盐酸。

氯代反应所用的氯代试剂可以为本领域常规使用的，可通过商购获得。

作为氯代反应所使用的溶剂，例如可以为乙醇。

作为氯代反应所用氯代试剂n-氯代丁二酰亚胺和浓盐酸的用量，相对于1摩尔当量式(4)所示化合物的用量，所述氯代试剂的用量可以为1.1-2.1摩尔当量，所述浓盐酸的用量可以为2-4ml。

从式(4)所示化合物得到氯代的式(i)所示化合物的方法也可以按照res.j.chem.sci.2015.5(12),54-73.中报道的方法进行。

步骤(3)所述的卤代反应的条件可以包括：温度为25-40℃，时间为1-4h。

本发明还提供了上述多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物作为除草剂的应用。

下面通过实施例详细地说明本发明，但本发明并不仅限于下述实施例。

以下实施例中所使用的化合物，如无特别说明，均通过商购获得。

以下实施例中，核磁数据的测定通过采用varianmercury400/600m型核磁共振仪进行，高分辨质谱(hrms)由agilenttechnologies6530accurate-massq-tof型质谱仪测定，熔点由electrothermal型数字熔点仪测得且未经校正。

以下实施例的合成路线如下所示：

在上述合成路线中，各个实施例中使用的各通式化合物中的取代基团如下表1所示。

表1

实施例1-6和14-19

本实施例用于说明本发明所述的溴代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物的制备方法

(1)式(3)所示化合物的合成

在干燥的25ml双颈烧瓶中，加入邻羟基苯乙酮(1.0mmol)和10ml二氯甲烷，电磁搅拌，由注射器缓慢加入三乙胺(即net3，0.7ml，5.0mmol)。然后在室温下，向上述混合液中由恒压滴液漏斗缓慢滴加酸酐(0.3ml，1.5mmol)(约30min)。继续室温下电磁搅拌反应1.5h，tlc跟踪反应进程直至反应完全。向反应液中加入2ml的1.0m的盐酸溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3×50ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(3×50ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶，得粗产品。使用石油醚/乙酸乙酯(80:1，v/v)柱层析得到式(3)所示化合物。

(2)式(4)所示化合物的合成

在装有回流冷凝管的50ml的三颈烧瓶中，加入步骤(1)制备的式(3)所示化合物(1.0mmol)，10ml乙醇，电磁搅拌溶解。用注射器加入50重量％的羟胺水溶液(0.1ml，1.5mmol)，加热回流1h，tlc跟踪反应进程直至反应完全。将反应液冷却，旋转蒸发脱溶，干燥，加入乙酸电磁搅拌溶解，加热至110℃反应2h，tlc跟踪反应进程直至反应完全。将反应液倒入烧杯中加水析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到式(4)所示化合物。

(3)目标化合物的合成

在50ml的圆底烧瓶中加入5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物(即式(4)所示化合物，1.0mmol)，15ml乙醇，电磁搅拌溶解。加入1.1-2.1摩尔当量的溴代试剂三溴化吡啶盐，室温下继续搅拌4h，tlc跟踪反应进程直至反应完全。转移至分液漏斗，加入20ml水和50ml乙酸乙酯，分出有机层。水相以乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(3×50ml)。有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶，得到粗产品，用石油醚/乙酸乙酯(20:1，v/v)柱层析得表1中所示的目标化合物i-1至i-6以及i-14至i-19。

化合物i-1至i-6以及i-14至i-19的分子结构数据如下：

化合物i-1：白色固体，熔点145.2℃-146.8℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.09(d,j＝7.6hz,1h),7.36(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ158.7,156.22,155.52,153.67,130.50,120.11,113.83,102.15,101.55,99.45.

hrms(esi)cal.for[m+k⁺]:cal.441.8098,found.411.8091

化合物i-2：淡黄色固体，熔点152.2℃-153.9℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.09(s,1h),7.38(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.4,155.53,152.69,137.31,130.26,124.10,120.06,115.80,112.90,102.11.

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化合物i-3：白色固体，熔点130.7℃-131.8℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),8.04(s,1h),7.35(s,1h),3.87(s,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ168.0,156.89,155.51,153.20,130.27,120.14,113.77,110.26,108.00,101.32,60.87.

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化合物i-4：黄色固体，熔点129.7℃-130.8℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.41(s,1h),7.76(dd,j＝7.6,2.4hz,1h),7.69(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),7.41(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ168.4,156.86,155.71,154.46,148.82,123.15,120.18,116.74,113.99,113.70,102.10.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.325.9434,found.325.9430.

化合物i-5：粉红色固体，熔点135.1℃-136.3℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.75(s,1h),7.88(d,j＝2.0hz,1h),7.84(d,j＝2.0hz,1h),7.41(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ168.1,155.64,151.16,135.12,126.88,125.16,120.17,117.36,114.22,102.19.

hrms(esi)cal.for[m+k⁺]:cal.379.8698,found.379.8686.

化合物i-6：白色固体，熔点137.1℃-138.8℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.07(s,1h),7.59(s,1h),7.52(s,1h),7.27(s,1h),2.26(s,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.4,155.58,149.63,136.47,131.70,127.50,120.31,116.14(s),113.09,101.25,20.06.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.321.9685,found.321.9677.

化合物i-14：白色固体，熔点137.8℃-138.9℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.65(s,1h),7.97(d,j＝2.4hz,1h),7.95(d,j＝2.0hz,1h),7.36(t,j＝53.2hz,1h),7.20(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ171.3,164.39,156.02,141.99,134.30,123.22,119.30,117.11,114.69,106.75.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.367.8728,found.367.8725.

化合物i-15：白色固体，熔点158.1℃-159.1℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),8.09(d,j＝6.4hz,1h),7.36(t,j＝53.2hz,1h),7.17(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.1,159.59,158.38,155.93,153.37,130.32,114.46,112.25,109.91,107.57,101.32,99.49.

hrms(esi)cal.for[m+k⁺]:cal.423.8192,found.423.8185.

化合物i-16：白色固体，熔点158.1℃-159.1℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.05(s,1h),8.15(s,2h),7.37(t,j＝53.2hz,2h),7.22(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.1,159.64,152.56,136.84,130.37,116.74,115.84,113.04,109.90,102.07.

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化合物i-17：土黄色固体，熔点132.2℃-133.2℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.30(s,1h),7.76(dd,j＝8.0,2.8hz,1h),7.70(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.37(t,j＝53.2hz,1h),7.22(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.8,159.68,156.87,154.47,148.51,122.58,117.33,113.95,113.53,109.91,101.88.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.307.9529,found.307.9525.

化合物i-18：白色固体，熔点140.5℃-141,7℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.60(s,1h),7.82(s,1h),7.37(t,j＝53.2hz,1h),7.21(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.5(s),159.61(t,j＝28.3hz),150.81,134.47,126.51,125.08,117.82,114.05,109.89,101.90.

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化合物i-19：白色固体，熔点142.4℃-143.2℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.96(s,1h),7.62(s,1h),7.52(s,1h),7.33(t,j＝53.2hz,1h),7.11(s,1h),2.27(s,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.8,159.54,149.32,135.92,131.67,127.39,116.70,113.11,110.01,101.04,20.02.

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实施例7-13和20-25

本实施例用于说明本发明所述的氯代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物的制备方法

按照实施例1中的方法进行，不同的是在步骤3)中，具体实施过程如下：

在50ml的二颈烧瓶中加入5-(2-羟基苯基)异噁唑化合物(即式(4)所示化合物，1.0mmol)，15ml乙醇，电磁搅拌溶解。加入1.1-2.1摩尔当量的氯代试剂n-氯代丁二酰亚胺，同时用恒压滴液漏斗缓慢滴加浓盐酸溶液(2-4ml)(约30min)，室温下继续搅拌4h，tlc跟踪反应进程直至反应完全。转移至分液漏斗，加入20ml水和50ml乙酸乙酯，分出有机层。水相以乙酸乙酯萃取(2×50ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(3×50ml)。有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发脱溶，得到粗产品，用石油醚/乙酸乙酯(15:1，v/v)柱层析得表1中所示的目标化合物i-7至i-13以及i-20至i-25。

化合物i-7至i-13以及i-20至i-25的分子结构数据如下：

化合物i-7：淡黄色固体，熔点136.7℃-137.9℃，¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ11.08(s,1h),7.82(s,1h),7.78(s,1h),7.42(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.9,155.61,150.13,132.08,126.09,124.47,123.80,120.09,116.98,102.08.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.297.9644,found.297.9653.

化合物i-8：白色固体，熔点146.9℃-148.7℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.63(s,1h),7.93(s,1h),7.34(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.4,156.85,155.59,154.35,152.00,126.74,120.07,112.73,112.10,101.52.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.315.9550,found.315.9547.

化合物i-9：淡黄色固体，熔点149.7℃-151.3℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.94(s,1h),7.38(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.0,155.23,150.19,126.23,125.80,125.53,125.04,119.64,115.20,101.79.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.375.8749,found.375.8756.

化合物i-10：黄色固体，熔点128.2℃-129.6℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(s,1h),7.37(s,1h),3.89(s,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.5,155.17,154.44,151.20,126.10,121.06,119.07,118.40,112.18,100.88,60.75.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.327.9750,found.327.9768.

化合物i-11：黄色固体，熔点130.9℃-132.2℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.69(s,1h),7.67–7.66(m,1h),7.65(s,1h),7.41(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ168.3,156.46,155.75,154.08(s),147.92,123.67,120.23,116.37,113.07,102.11.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.281.9939,found.281.9941.

化合物i-12：黄色固体，熔点134.9℃-136.1℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),7.94(d,j＝2.0hz,1h),7.88(d,j＝2.0hz,1h),7.42(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.8,155.61,150.54,134.78,129.02,124.11,118.76,117.55,111.58,102.14.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.341.9139,found.341.9131.

化合物i-13：白色固体，熔点142.1℃-143.7℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.41(s,1h),7.65(s,1h),7.46(s,1h),7.34(s,1h),2.32(s,3h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ168.8,155.13,148.23,132.90,130.54,126.34,121.99,119.79,115.33,100.78,19.67.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.278.0190,found.278.0197.

化合物i-20：黄色固体，熔点152.6℃-153.7℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.93(s,1h),7.82(s,1h),7.77(s,1h),7.36(t,j＝53.2hz,1h),7.21(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ171.2,164.60,154.70,136.46,130.80,129.30,128.59,122.39,114.68,106.77.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.279.9738,found.279.9747.

化合物i-21：白色固体，熔点146.8℃-148.2℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.36(t,j＝53.2hz,1h),7.16(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ165.9,159.64,156.56,154.07,151.76,126.57,113.31,112.23,112.04,109.76,101.38.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.297.9644,found.297.9653.

化合物i-22：淡黄色固体，熔点122.1℃-123.3℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.28(s,1h),7.96(s,1h),7.37(t,j＝53.2hz,1h),7.21(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.0,159.69,150.41,126.15,126.03,125.95,125.41,116.26,109.87,102.13.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.for357.8843,found.357.8855.

化合物i-23：亮黄色固体，熔点132.2℃-133.8℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.55(s,1h),7.62(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.58(dd,j＝8.0,2.8hz,1h),7.36(t,j＝53.2hz,1h),7.21(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.6,159.69,156.42,154.04,147.56,123.49,119.51,116.86,112.72,109.89,101.83.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.264.0034,found.264.0045.

化合物i-24：白色固体，熔点156.4℃-158.1℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.95(s,1h),7.92(s,1h),7.86(s,1h),7.36(t,j＝53.2hz,1h),7.20(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ166.3,159.66,150.31,134.28,128.79,124.06,118.10,111.59,109.91,101.97.

hrms(esi)cal.for[m+k⁺]:cal.for361.8792,found.361.8792.

化合物i-25：淡黄色固体，熔点151.3℃-153.0℃，¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.27(s,1h),7.63(s,1h),7.41(s,1h),7.36(t,j＝53.2hz,1h),7.15(s,1h),2.31(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ167.7,159.58,148.42,132.78,130.90,126.62,122.38,116.31,110.01,101.03,20.11.

hrms(esi)cal.for[m+h⁺]:cal.260.0284,found.260.0276.

测试例1

本测试例用于说明本发明所述的多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物的除草活性

苗前除草活性测试

参考文献j.agric.foodchem.2016,64,9702.9707中的方法进行除草活性测试。称取一定质量的待测目标化合物，用尽量少的dmf溶解，加入一滴tween-80乳化剂、用蒸馏水稀释，配制成浓度为1000mg/l的浓溶液。取一定量的浓溶液，用蒸馏水继续稀释成浓度梯度为100、50、25、10和1mg/l的五个溶液备用。以文献报道(acschem.biol.2017,12,2132)的具有除草活性的化合物苯基异噁唑作为对照化合物(分子结构如下所示)，将其配置为相同浓度梯度的溶液，作为为活性参照溶液，用tween-80、dmf和水配成溶液为空白参照溶液。

对照化合物分子结构

用培养皿法测试除草活性，模式植物为单子叶植物(稗草)和双子叶植物(油菜)。将两张直径为9cm的滤纸铺入直径为9cm的培养皿中，用移液枪分别移取9ml五种浓度的待测化合物溶液加入至不同的培养皿中，然后将15-20粒两种模式植物种子均匀地放至培养皿中的滤纸上，转入恒温培养箱中培养，培养条件为温度25℃，湿度75。首先在黑暗中恒温培养3d，然后每天光照12h(光照度10klux)，黑暗12h，继续培养5d。随机从每个培养皿中选出两种模式植物各5株，分别测量其根、茎长度，得到试验组和对照组植物根、茎的平均长度，按照公式e＝(c-t)/c×100％，计算得到测试化合物对模式植物生长的抑制率，其中，e为抑制率，c为空白对照组植物的根或茎长度的平均值，t为实验组植物的根或茎长度的平均值。根据不同抑制剂浓度对模式植物根和茎生长抑制率，采用originv8.0非线性拟合，得到抑制剂对模式植物根和茎生长抑制率为50％和90％的有效抑制浓度ec50和ec90值。

测试结果如下表2至表5所示。图1至26示出了化合物i-1至化合物i-25以及对照化合物对油菜生长抑制的测试效果照片，具体地，图1为实施例1制备的化合物i-1对油菜生长抑制的测试效果照片；图2为实施例2制备的化合物i-2对油菜生长抑制的测试效果照片；图3为实施例3制备的化合物i-3对油菜生长抑制的测试效果照片；图4为实施例4制备的化合物i-4对油菜生长抑制的测试效果照片；图5为实施例5制备的化合物i-5对油菜生长抑制的测试效果照片；图6为实施例6制备的化合物i-6对油菜生长抑制的测试效果照片；图7为实施例7制备的化合物i-7对油菜生长抑制的测试效果照片；图8为实施例8制备的化合物i-8对油菜生长抑制的测试效果照片；图9为实施例9制备的化合物i-9对油菜生长抑制的测试效果照片；图10为实施例10制备的化合物i-10对油菜生长抑制的测试效果照片；图11为实施例11制备的化合物i-11对油菜生长抑制的测试效果照片；图12为实施例12制备的化合物i-12对油菜生长抑制的测试效果照片；图13为实施例13制备的化合物i-13对油菜生长抑制的测试效果照片；图14为实施例14制备的化合物i-14对油菜生长抑制的测试效果照片；图15为实施例15制备的化合物i-15对油菜生长抑制的测试效果照片；图16为实施例16制备的化合物i-16对油菜生长抑制的测试效果照片；图17为实施例17制备的化合物i-17对油菜生长抑制的测试效果照片；图18为实施例18制备的化合物i-18对油菜生长抑制的测试效果照片；图19为实施例19制备的化合物i-19对油菜生长抑制的测试效果照片；图20为实施例20制备的化合物i-20对油菜生长抑制的测试效果照片；图21为实施例21制备的化合物i-21对油菜生长抑制的测试效果照片；图22为实施例22制备的化合物i-22对油菜生长抑制的测试效果照片；图23为实施例23制备的化合物i-23对油菜生长抑制的测试效果照片；图24为实施例24制备的化合物i-24对油菜生长抑制的测试效果照片；图25为实施例25制备的化合物i-25对油菜生长抑制的测试效果照片；图26为对照化合物对油菜生长抑制的测试效果照片。

表2：化合物施药后对双子叶模式植物(油菜)生长抑制(100％为完全抑制，0％为完全不抑制)

从表2可以看出，本发明的所有化合物对双子叶植物的根和茎的都具有一定的抑制活性，且对根的抑制活性基本上高于对茎的抑制活性。几乎所有的化合物对双子叶植物茎的抑制都高于对照，其中化合物i-1，i-2，i-7，i-8，i-9，i-10对双子叶植物抑制效果明显高于对照。

表3：化合物施药后对单子叶模式植物(稗草)生长抑制(100％为完全抑制，0％为完全不抑制)

从表3可以看出，本发明的所有化合物对单子叶植物的根和茎的都具有一定的抑制活性。其中化合物i-1，i-2，i-7，i-8，i-9，i-12，i-15，i-18，i-21对单子叶植物抑制效果明显高于对照。

表4：化合物施药后抑制双子叶模式植物(油菜)的ec50和ec90值

从表4的结果可以看出，部分化合物施药后抑制双子叶模式植物(油菜)根和茎的ec50和ec90值均低于对照，表现出良好的除草活性，其中化合物i-1，i-2，i-7，i-8表现出优异的除草活性。

表5：化合物施药后抑制单子叶模式植物(稗草)的ec50和ec90值

从表5的结果可以看出，部分化合物施药后抑制单子叶模式植物(稗草)根和茎的ec50和ec90值均低于对照，表现出良好的除草活性，其中化合物i-1，i-2，i-7，i-8，i-9，i-21表现出优异的除草活性。

整体分析以上数据数据可以看出，本发明所述的多卤代5-(2-羟基苯基)异噁唑类化合物无论是对双子叶模式植物(如油菜)还是对单子叶模式植物(如稗草)均具有较高的除草活性，适合用作除草剂。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。